康姚潔，劉 偉，王 煊，張婷婷，齊 晶，晁 華，劉 娜，劉立暢

(解放軍第302醫(yī)院：內分泌科1，綜合內科2, 北京 100039)

干擾素(interferon, IFN)-α聯合利巴韋林(ribavirin,RBV)是目前我國慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)的經典治療方案，但甲狀腺疾病在相當程度上限制了IFN-α的臨床應用?，F普遍認為，在IFN-α治療前或治療過程中出現的甲狀腺功能亢進(甲亢)、尤其是毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves disease，GD)，為IFN治療的禁忌證。本文報道1例GD合并CHC的采用抗甲狀腺藥物(ATD)與IFN聯合治療的病例。

1 臨床資料

患者老年女性，65歲，于2014年5月因心慌、乏力、消瘦就診于當地醫(yī)院，門診甲狀腺功能(甲功)提示甲狀腺激素水平(thyroid hormone,TH)升高，診斷“Graves甲亢”并住院治療，期間發(fā)現肝功轉氨酶輕度升高(具體不詳)，丙肝抗體陽性，乙肝五項、甲肝IgM抗體、丁肝抗體、戊肝抗體IgM、庚肝抗體陰性，丙肝病毒核酸定量HCV RNA 4.24×104IU/ml，腹部超聲提示肝臟形態(tài)欠規(guī)則，予甲巰咪唑(MMI，賽治)10 mg口服，3次/d，水飛薊賓膠囊保肝、降酶治療。出院后定期復查甲功和肝功，MMI逐漸減量，至2014年9月15日改為5 mg，2次/d，2014年9月27日于解放軍第302醫(yī)院肝病科住院，預行IFN-α抗病毒治療。

既往病史。否認“高血壓、冠心病、糖尿病”病史。1989年因“宮外孕”于當地醫(yī)院行“右側輸卵管切除術”。1990年因“腸梗阻”于當地醫(yī)院行“腸切除術”。2004年因“膽囊結石”于當地醫(yī)院行“膽囊切除術”?！扒嗝顾亍边^敏史。體格檢查：體溫36.3℃，脈搏90次/min，呼吸16次/min，血壓130/77 mmHg，身高164 cm，體質量65 kg，體質量指數24.16 kg/m2，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，步入病房，神清語利，皮膚無多汗，肝掌可疑陽性，未見蜘蛛痣。鞏膜無黃染，面部無浮腫，眉毛無脫落，雙眼突眼(-)，甲狀腺相關眼征(-)。聽力正常，雙側甲狀腺Ⅰ度腫大，質韌，無觸痛，可聞及血管雜音，心率90次/min，律齊，心肺無異常，右上腹、中腹、下腹各有一手術瘢痕，未見腹壁淺靜脈曲張，雙手細顫(+)，脛前無黏液性水腫，余無特殊。實驗室檢查：HCV RNA1.61×107IU/ml，丙肝病毒分型1b，甲狀腺相關抗體見表1(2014-10-03)， 甲功回報見表2(2014-09-28)。腹部超聲：(1)肝實質彌漫性損害；(2)膽囊切除術后。心電圖、胸片未見異常。甲狀腺超聲：甲狀腺實質彌漫性病變。肝臟穿刺病理檢查：慢性病毒性肝炎，丙型，G1S3。初步診斷“慢性丙型病毒性肝炎、甲狀腺功能亢進癥”?；颊呒凹覍僖驣FN-α治療。告知病情：如IFN-α治療可能出現(1)甲亢加重而終止治療；(2)外周血細胞減少?；颊呒凹覍倬炗咺FN-α使用知情同意書。2014年10月3日開始Peg-IFN-α-2a注射液(上海羅氏公司)135 μg/周+RBV 300 mg(3次/d)治療。10月6日本科會診，考慮Graves甲亢診斷明確，建議131I治療后再行IFN-α治療，患者及家屬拒絕，繼續(xù)維持現治療方案。10月11日出院。隨后每1～3個月于本院肝病科住院復查甲功、肝功、血常規(guī)等，內分泌科門診隨診。4支IFN-α后(2014-10-30)HCV RNA 7.92×102IU/ml，TH水平較前升高(表2)，MMI改為10 mg，2次/d，12月29日12支IFN-α后HCV RNA<15 IU/ml，MMI 10 mg，1次/d。于2015-04-10復查血常規(guī)：白細胞(1.37×109/L)，中性粒細胞(0.59×109/L)，紅細胞(2.36×109/L)及血紅蛋白(82 g/L)，血小板(70×109/L)，呈不同程度降低。間斷發(fā)熱，體溫最高達38.6℃，可自行下降。給予口服益血升片、利可君片、銀耳孢糖腸溶膠囊，間斷皮下注射重組人粒細胞刺激因子、促紅細胞生成素，提升白細胞、糾正貧血等治療，肌注白介素-11，胸腺五肽注射液調節(jié)免疫治療，1次/月復查血常規(guī)，繼續(xù)上述治療，2015年6月25日RBV調整為300 mg/d，MMI 5 mg，1次/d。至2016年3月15日完成IFN-α治療療程，共68周。

表1 甲狀腺相關抗體

Tg-Ab: thyroglobulin antibody; TPO-Ab:thyroid peroxidase antibody; TR-Ab:thyrotropin receptor antibody

表2 甲狀腺功能相關指標

TSH: thyropin; FT3: free triiodothyronine; FT4: free thyroxine; TT3: triiodothyronine; TT4: thyroid hormone

2 討 論

我國最新版《丙型肝炎防治指南》指出，在直接抗病毒藥物(DAAs)上市前, Peg-IFN-α+RBV仍是CHC主要的抗病毒治療方案[1]。Peg-IFN-α有較多的相對禁忌證和絕對禁忌證。未控制的甲狀腺疾病為相對禁忌證，常見的有甲狀腺功能減退(甲減)和甲亢。甲減不是IFN治療的禁忌證[2]，而對于治療前發(fā)現的TH水平升高(又稱甲狀腺毒癥)則為IFN治療的最大障礙[2]。

GD治療方法包括131I、ATD和手術治療，各有利弊。近幾年，因131I應用日漸廣泛，已很少采用手術治療方法。我國對131I治療甲亢的態(tài)度相對保守，ATD在許多時候仍在治療中占主導地位。ATD治療持續(xù)時間長(1.5～2.0年)，不良反應多，療程結束后復發(fā)率高，尤其是年輕且TRAb高滴度的患者[3,4]，因此對亟待IFN-α治療的患者應盡早采取131I治療，待甲亢緩解后啟動IFN治療。不主張ATD治療的同時行IFN-α治療，主要原因：(1)IFN-α可直接作用于甲狀腺細胞或通過誘導生成甲狀腺自身抗體，使Graves病情加重[5]；(2)Graves甲亢可導致肝功能異常，機制可能與甲狀腺毒癥、自身免疫反應等因素相關；(3)常用的ATD有丙基硫氧嘧啶(PTU)和MMI，均可導致肝損害，MMI肝損害以黃疸為主要表現，PTU引起的肝損害以肝細胞損害為主，發(fā)生率及嚴重程度高于MMI[6]；(4)ATD和IFN-α的不良反應多有交叉與重疊，如均可對皮膚系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等產生不良反應[1,3,6]。因此，現尚無GD患者ATD治療的同時IFN-α治療并且完成整個療程治療的病例報道。

資料表明ATD和IFN-α的不良反應女性顯著高于男性，并和年齡的增長直接相關，老年女性CHC患者IFN-α治療后發(fā)生甲狀腺功能紊亂比例明顯高于其他人群[7]。本例患者Graves甲亢合并CHC診斷明確，老年女性，但其耐受性好，ATD治療4個月無不良反應發(fā)生，起始IFN-α治療時TH水平已接近正常，既往無糖尿病、高血壓及心臟疾病，尤其是患者及其家屬的樂觀、堅持以及對醫(yī)護人員的絕對信任，這些都是最終治療成功的基本保證，雖然患者在治療中外周血白細胞一度降至低限，在給予積極有效的治療后，并沒有終止治療?；蛟S隨著DAAs的上市，IFN-α在CHC中的應用會逐漸減少，但在藥物獲取困難、經濟狀況一般、兒童、慢性乙型肝炎的患者中仍會繼續(xù)應用。因此本例患者的治療仍具有特殊意義，為類似患者的臨床治療開拓了一個新的治療模式。

【參考文獻】

[1] Chinese Society Hepatology Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis C: 2015 update[J]. Chin J Hepatol, 2015, 23(12): 889-905.[中華醫(yī)學會肝病學分會. 丙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2015, 23(12): 889-905.]

[2] Li J, Li CL, Shao YH,etal. Influence of interferon α therapy on thyroid function in patients with hepatitis C[J]. Infect Dis Information, 2010, 23(4): 239-241.[李 劍, 李春霖, 邵迎紅, 等. 干擾素α治療丙型肝炎對甲狀腺功能的影響[J]. 傳染病信息, 2010, 23(4): 239-241.]

[3] Writing Group of Guidelines of Diagnosis and Management of Thyroid Disease in China，Chinese Society of Endocrinology Diseases, Chinese Medical Association. Guidelines of Diagnosis and Management of Thyroid Disease in China—hyperthyroidism[J]. Chin J Intern Med, 2007, 46(8): 876-882.[中華醫(yī)學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組. 中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥[J]. 中華內科雜志, 2007, 46(8): 876-882.]

[4] Sundaresh V, Brito JP, Wang Z,etal. Comparative effectiveness of therapies for Graves’hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(9): 3671-3677.

[5] Kong YC, Wei WZ, Tomer Y. Opportunistic autoimmune disorders: from immunotherapy to immune dysregulation[J]. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1183(2): 222-236.

[6] Lian XL. Safety issues of thiourea antithyroid drugs[J].Adverse Drug React J, 2011, 13(4): 232-235.[連小蘭.硫脲類抗甲狀腺藥物的安全性問題[J].藥物不良反應雜志, 2011, 13(4): 232-235.]

[7] Mandac JC, Chaudhry S, Sherman KE,etal. The clinical and physiological spectrum of interferon-alpha induced thyroiditis: toward a new classification[J]. Hepatology, 2006, 43(4): 661-672.