鞏法桃，于立萍，李姍姍，焉傳祝（.山東省濱州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濱州5660；.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟南500）

?

超早期強化降壓對腦出血血腫擴大、血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9及神經(jīng)功能的影響

鞏法桃1，于立萍1，李姍姍1，焉傳祝2
（1.山東省濱州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濱州256610；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟南250012）

摘要：目的探討超早期強化降壓治療對基底節(jié)區(qū)腦出血血腫擴大、血漿基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9、腦水腫和神經(jīng)功能的影響。方法前瞻性納入發(fā)病4 h內(nèi)的腦出血患者134例，隨機分為兩組，強化降壓組（67例）完成3次顱腦CT檢查的患者為60例，普通降壓組（67例）完成3次顱腦CT檢查的患者為62例。分別在開始治療后的1 h內(nèi)采用靜脈點滴降壓藥物使收縮壓控制在130～140 mmHg、160～180 mmHg，并維持24 h。于治療前、后進行美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分、改良Rankin量表（mRS）評分、血漿MMP-9水平測定、顱腦CT檢查，計算血腫量、血腫擴大例數(shù)和水腫量，進行組間比較。結(jié)果治療后14 d強化降壓組NIHSS評分明顯低于普通降壓組（P<0.05），治療后90 d強化降壓組評分為中重度殘疾或死亡患者的比例明顯低于普通降壓組（P<0.05）。強化降壓組治療后24 h血腫量、血腫擴大患者比例明顯小于普通降壓組（均P<0.05）。強化降壓組治療后5 d水腫量、血漿MMP-9水平明顯低于普通降壓組（均P<0.05）。結(jié)論基底節(jié)區(qū)腦出血患者超早期強化降壓治療能夠減少血腫擴大、降低血漿MMP-9水平、減輕腦水腫，進而改善患者的神經(jīng)功能。

關(guān)鍵詞：腦出血；強化降壓；血腫擴大；MMP-9；神經(jīng)功能

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是神經(jīng)內(nèi)科的常見急癥，其病死率及致殘率居所有腦梗死類型的首位。本研究通過觀察超早期強化降壓治療24 h后血腫擴大、血漿基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平、腦水腫及神經(jīng)功能等指標的變化，探討超早期強化降壓治療對基底節(jié)區(qū)腦出血患者的影響及臨床預(yù)后。

1　資料與方法

1.1研究對象

本研究為前瞻性研究，由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。選取2012年1 月-2014年2月在山東省濱州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦出血患者134例。按隨機數(shù)字表法隨機分為兩組：①強化降壓組67例，完成3次顱腦CT檢查和治療的患者共60例；②普通降壓組67例，完成3次顱腦CT檢查和治療的患者共62例。122例患者入院時年齡、性別、血壓、既往病史等基線資料見表1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

納入標準：年齡>18歲；所有患者均符合中國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的標準，且經(jīng)頭顱CT證實為急性自發(fā)性基底節(jié)、丘腦出血；入院后間隔至少5 min測收縮壓，2次收縮壓≥160 mmHg且≤220 mmHg；發(fā)病至開始強化降壓治療時間<4 h；出血量<30 ml或出血量>30 ml不同意手術(shù)者且<60 ml。排除標準：有明確證據(jù)提示腦出血繼發(fā)于腦內(nèi)異常結(jié)構(gòu)如腫瘤、腦動靜脈血管畸形或繼發(fā)于外傷、梗死后出血、溶栓后出血；嚴重的顱內(nèi)動脈狹窄；此前30 d內(nèi)有缺血性梗死；繼發(fā)腦室出血，一側(cè)側(cè)腦室全部積血或兩側(cè)側(cè)腦室積血1/2以上者；凝血功能障礙者；計劃行外科手術(shù)者；病情較重，入院后24 h很可能死亡，或者深昏迷；患者或家屬不同意入組者。

表1　兩組患者的基線資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法患者入院后要求在60 min內(nèi)完成血常規(guī)、血凝分析及首次顱腦CT檢查，完成患者隨機分組。兩組患者的基礎(chǔ)治療相同，包括臥床、降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡等。

強化降壓組采用可調(diào)式輸液器靜脈點滴硝酸甘油，開始劑量為5μg/min，每3～5 min增加5μg/min，在20μg/min時以10～20μg/min的速度遞增，至100μg/min時輸液20 min，如果收縮壓仍>140 mmHg，則同時加用烏拉地爾靜脈點滴（100～400μg/min），在1 h內(nèi)使收縮壓控制在130～140 mmHg水平。收縮壓<130 mmHg時，調(diào)整滴速或停止靜脈點滴降壓藥物，觀察血壓變化，如果血壓繼續(xù)下降至110 mmHg以下且病情加重時，則靜脈滴注多巴胺升高血壓，并及時復(fù)查顱腦CT。普通降壓組如果收縮壓<180 mmHg則不予降壓藥物，否則通過靜脈點滴硝酸甘油，在1 h內(nèi)使收縮壓<180 mmHg，收縮壓<160 mmHg時停止滴注硝酸甘油或調(diào)整滴速使收縮壓控制在160～180 mmHg水平。

患者入院后即刻行心電監(jiān)測，連續(xù)監(jiān)測血壓，血壓達標前每5 min監(jiān)測1次，血壓達標后每15 min監(jiān)測1次。治療24 h后，調(diào)整滴速維持靜脈點滴硝酸甘油，或改用口服或鼻飼管注入依那普利等藥物，血壓水平參照2011年中國急性腦出血治療指南標準，收縮壓維持在160/90 mmHg或略高于發(fā)病前水平。

1.2.2神經(jīng)功能評分分別在降壓治療前、治療后24 h、14 d行美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分，住院不滿14 d時，隨訪患者評分。治療后第90 d門診或上門隨訪，行改良Rankin量表（mRS）評分，mRS評分為0～2分為輕中度以下殘疾，mRS評分為3～5分為中重度殘疾，死亡評分為6分。

1.2.3頭顱CT檢查患者入院時、病情加重或入院后24 h、5 d行頭顱CT檢查，由兩名以上神經(jīng)內(nèi)科或影像科醫(yī)師完成閱片，計算腦出血血腫量和水腫量。兩組患者入院時、病情加重或入院24 h后均能完成2次顱腦CT檢查。兩組分別有1例患者在入院時間<24 h、病情加重行第2次顱腦CT檢查后（未見血腫擴大）予外科手術(shù)治療。入院后5 d兩組分別有6例、4例患者（病情穩(wěn)定）家屬拒絕行第3次顱腦CT檢查。強化降壓組完成3次顱腦CT檢查的患者為60例，普通降壓組為62例。血腫量、病灶量計算采用多田氏公式。病灶量為整個病灶體積，即血腫周圍水腫外緣波及到的范圍。水腫量代表血腫周圍組織的水腫體積，近似為病灶量減去血腫量。血腫擴大標準：參照Kazui標準[1]，先后兩次顱腦CT掃描計算的血腫量分別為V1和V2，如果V2/V1≥1.4 或V2-V1≥12.5 ml為血腫擴大。

1.2.4血漿MMP-9水平的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）。操作按ELISA試劑盒（美國R&D Systems公司）說明書進行?；颊哐簶吮驹谥委熐?、治療后第5天采集2次。抽取靜脈血2～3 ml，肝素抗凝，標本采集后于30 min內(nèi)，3 000 r/min離心15 min，提取上清液（血漿）置于-70℃冰箱保存，成批檢測。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料如果為正態(tài)分布，用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗，若為偏態(tài)分布，用中位數(shù)（M)及四分位數(shù)（P25，P75)表示，采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療后血壓變化及不良反應(yīng)

治療后1 h、24 h強化降壓組分別有46.7%、70.0%患者收縮壓維持在130～140 mmHg，普通降壓組分別有74.2%、69.4%患者收縮壓維持在160～180 mmHg。兩組患者治療1 h、24 h后平均收縮壓組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.000）。兩組患者無腦梗死及其他梗死發(fā)生，無嚴重低血壓反應(yīng)，強化降壓組和普通降壓組24 h內(nèi)分別有4例（4/60）和3例（3/62）患者發(fā)生頭痛、頭暈、心慌、胸悶等一過性不良反應(yīng)（χ2=0.188，P=0.664），停止或調(diào)整靜脈點滴速度后癥狀消失，心電圖無明顯改變。見表2。

表2　兩組患者入院后的治療情況

2.2兩組神經(jīng)功能評分的比較

治療前、治療后24 h兩組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后14 d強化降壓組NIHSS評分明顯低于普通降壓組（P=0.032）。治療后90 d兩組各有1例患者失訪，強化降壓組評分為中重度殘疾或死亡患者（mRS評分為3～6分）的比例明顯低于普通降壓組（P=0.040）。見表3、4。

2.3兩組血腫量、血腫擴大例數(shù)和水腫量的比較

治療后24 h強化降壓組血腫量、血腫擴大例數(shù)明顯小于普通降壓組（P=0.045，P=0.018）。治療后5 d強化降壓組水腫量明顯小于普通降壓組（P= 0.021）。見表5、6。

表3　兩組NIHSS評分的比較M（P25，P75）（分）

表4　兩組治療后90 d mRS評分比較　例（%）

表5　兩組血腫量及血腫擴大例數(shù)的比較

表6　兩組水腫量的比較（ml，±s）

表6　兩組水腫量的比較（ml，±s）

注：與普通降壓組比較，P<0.05

組別　　治療前　　治療后24 h　　治療后5 d強化降壓組（n=60）　0.96±0.53 2.45±1.40 5.01±4.18普通降壓組（n=62）　1.08±0.56 2.89±1.45 7.26±6.23 t值　-1.249　-1.687　-2.339 P值　0.214　0.094　0.021

2.4兩組血漿MMP-9水平的比較

治療后5 d強化降壓組血漿MMP-9水平明顯低于普通降壓組（P=0.031）。見表7。

表7　兩組血漿MMP-9水平的比較（ng/ml，±s）

表7　兩組血漿MMP-9水平的比較（ng/ml，±s）

注：與普通降壓組比較，P<0.05

組別　　治療前　　治療后5 d強化降壓組（n=60）　53.37±10.79 102.57±14.26普通降壓組（n=62）　54.29±10.35 110.33±23.58 t值　-0.481　-2.179 P值　0.632　0.031

3　討論

目前研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后血腫擴大與早期神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)，是導(dǎo)致患者臨床癥狀加重的重要因素[2-4]。一般認為，血腫擴大與首診CT距發(fā)病時間、血腫形態(tài)及部位、高血壓、凝血機制障礙、甘露醇等滲透性脫水劑使用不當、血管損傷等因素有關(guān)[5]。腦出血后血壓升高非常普遍，對早期急劇升高的血壓進行調(diào)控是臨床干預(yù)的重點。

2013年急性腦出血強化降低血壓（INTERACT-2）試驗[6]得出結(jié)論，腦出血患者發(fā)病6 h內(nèi)強化降壓治療（收縮壓<140 mmHg），90 d后主要臨床轉(zhuǎn)歸評價指標顯示無顯著差異。目前正在進行的急性腦出血抗高血壓治療（ATACH-II）試驗[7]，納入發(fā)病3 h內(nèi)的腦出血患者，隨機分配至目標收縮壓<140 mmHg組或<180 mmHg組，主要終點及次要終點與INTERACT-2試驗相似，結(jié)果預(yù)計于2016年公布，將進一步揭示降壓治療與神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸、血腫擴大的關(guān)系。

本研究以硝酸甘油作為主要降壓藥物，發(fā)現(xiàn)強化降壓組治療24 h后血腫擴大患者比例減少，與普通降壓組比較血腫量減少約2 ml，證實發(fā)病4 h內(nèi)基底節(jié)區(qū)腦出血患者強化降壓治療可減輕血腫擴大，可能是強化降壓治療臨床獲益的機制。本研究中，兩組治療后24 h的NIHSS評分中位數(shù)及四分位數(shù)雖有差異但無統(tǒng)計學(xué)意義，提示超早期強化降壓治療是安全的。最近，Gould等[8]研究發(fā)現(xiàn)，20例腦出血患者平均動脈壓由（168±21）mmHg降為（141± 19）mmHg時，腦血流量無明顯下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時，Butcher[9]等通過灌注CT研究亦發(fā)現(xiàn)，強化降壓治療不會造成腦出血后血腫周圍腦缺血發(fā)生，進一步支持強化降壓治療的安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)，早期強化降壓治療能夠減輕治療后第5天血腫周圍水腫，對患者的臨床結(jié)局可能產(chǎn)生有益影響。MMP-9作為基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloid proteinases，MMPs）家族的成員之一，與血管源性腦水腫和腦組織損害直接相關(guān)[10]，發(fā)病24 h內(nèi)血清MMP-9水平與腦出血早期及3個月后的神經(jīng)功能密切相關(guān)[11-12]。Alvarez-Sabin等[13]發(fā)現(xiàn)，發(fā)病24 h后深部腦出血患者的血清MMP-9水平達到高峰，血腫周圍腦水腫程度與入院時MMP-9水平呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后第5天強化降壓組患者血漿MMP-9水平明顯低于普通降壓組，與兩組患者腦水腫的變化趨勢一致，提示強化降壓治療減輕腦水腫的機制可能與此有關(guān)。對于MMP-9水平與腦出血后血腫擴大是否相關(guān)，目前研究不多。陽清偉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血漿MMP-9水平升高是患者腦出血后血腫擴大的獨立危險因素，可能與MMP-9分解破壞了基底膜成分纖維黏連蛋白（cellular fibronection，c-Fn）有關(guān)，在血凝塊形成過程中，血小板和纖維蛋白的連接需依賴c-Fn，c-Fn的降解造成凝血機制異常，從而可能導(dǎo)致血腫擴大[15-17]。早期強化降壓治療緩解高血壓腦出血血腫擴大的機制，除可能降低了血腫擴大的動力之外，是否與血漿MMP-9水平下降有關(guān)，有待進一步研究。

本研究結(jié)果中，強化降壓組治療后14 d的NIHSS評分中位數(shù)、四分位數(shù)明顯低于普通降壓組，說明強化降壓組患者早期的神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于普通降壓組，提示強化降壓治療可能是通過抑制早期發(fā)生的血腫擴大、降低血漿MMP-9水平、緩解血腫周圍腦水腫程度，進而促進患者早期的神經(jīng)功能恢復(fù)。另外，90 d后強化降壓組評分為中重度殘疾或死亡患者的比例低于普通降壓組，說明強化降壓組患者后期的神經(jīng)功能恢復(fù)、生活自理能力均優(yōu)于普通降壓組。

因此，筆者認為在基底節(jié)區(qū)腦出血患者超早期，強化降壓治療能夠減少血腫擴大的發(fā)生、降低血漿MMP-9水平、減輕腦水腫，進而改善患者早期的神經(jīng)功能，提高患者日后的生活自理能力，減輕患者家庭和社會的經(jīng)濟負擔。

參考文獻：

[1] Kazui S,Minematsu K,Yamamoto H,et al.Predisposing factors to enlargement of spontaneous intracerebral hematoma[J].Stroke,1997,28(12):2370-2375.

[2] Thrift AG.Editorial comment-minor risk factors for intracerebral hemorrhage:the jury is still out[J].Stroke,2003,34(8):2065-2066.

[3] Skidmore CT,Andrefsky J.Spontaneous intracerebral hemorrhage:epidemiology,pathophysiology,and medical management[J].Neurosurg Clin N Am,2002,13(3):281-288.

[4]雷進,賈帆,楊志秀.高血壓腦出血早期血腫擴大的臨床分析[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2003，20(5):468.

[5]陳娣,唐洲平,張?zhí)K明.自發(fā)性腦出血早期血腫增大[J].國際腦血管病雜志,2007,15(11):829-833.

[6] Anderson CS,Heeley E,Huang Y,et al.Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J].New England Journal of Medicine,2013,368(25):2355-2365.

[7] Qureshi AI,Palesch YY.Antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage(ATACH)II:design,methods,and rationale[J].Neurocrit Care,2011,15(3):559-576.

[8] Gould B,Mccourt R,Asdaghi N,et al.Autoregulation of cerebral blood flow is preserved in primary intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2013,44(6):1726-1728.

[9] Butcher KS,Jeerakathil T,Hill M,et al.The intracerebral hemorrhage acutely decreasing arterial pressure trial[J].Stroke,2013,44(3):620-626.

[10] Kawakita K,Kawai N,Kuroda Y,et al.Expression of matrix metalloproteinase-9 in thrombin-induced brain edema formation in rats[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2006,15(3):88-95.

[11] Abilleira S,Montaner J,Molina CA,et al.Matrix metalloproteinase-9 concentration after spontaneous intracerebral hemorrhage[J].J Neurosurg,2003:99(1):65-70.

[12] Li N,Liu YF,Ma L,et al.Association of molecular markers with perihematomal edema and clinical outcome in intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2013,44(3):658-663.

[13] Alvarez-Sabin J,Delgado P,Abilleira S,et al.Temporal profile of matrix metalloproteinases and their inhibitors after spontaneous intracerebral hemorrhage-Relationship to clinical and radiological outcome[J].Stroke,2004,35(6):1316-1322.

[14]陽清偉,莊曉榮,彭鋒,等.血漿基質(zhì)金屬蛋白酶9與急性高血壓性腦出血患者血腫擴大的相關(guān)性研究[J].中國腦血管病雜志,2013,10（6）：312-316.

[15] Aoki T,Sumii T,Mori T,et al.Blood-brain barrier disruption and matrix metalloproteinase-9 expression during reperfusion injury:mechanical versus embolic focal ischemia in spontaneously hypertensive rats[J].Stroke,2002,33(11):2711-2717.

[16] Horstmann S,Kalb P,Koziol J,et al.Profiles of matrix metalloproteinases,their inhibitors,and laminin in stroke patients:influence of different therapies[J].Stroke,2003,34(9):2165-2170.

[17] Makogonenko E,Tsurupa G,Ingham K,et al.Interaction of fibrin (ogen) with fibronectin:further characterization and localization of the fibronectin-binding site[J].Biochemistry,2002,41 (25):7907-7913.

（張蕾編輯）

Effects of super-early intensive antihypertensive therapy on intracerebral hematoma expansion,plasma MMP-9 and neurological function

Fa-tao Gong1,Li-ping Yu1,Shan-shan Li1,Chuan-zhu Yan2
(1.Department of Neurology,Binzhou People's Hospital,Binzhou,Shandong 256610,China; 2.Department of Neurology,Qilu Hospital,Shandong University,Jinan,Shandong 250012,China)

Abstract:Objective To investigate the effects of super-early intensive antihypertensive treatment on the enlargement of hematoma,plasma matrix metalloproteinase 9 (MMP-9),brain edema and neurological function in patients with acute basal ganglia hemorrhage.Methods Totally 134 patients who had spontaneous super-early basal ganglia hemorrhage within the previous 4 hours were prospectively studied and randomly divided into strengthening antihypertensive group (67 cases) and normal antihypertensive group (67 cases).In the strengthening antihypertensive group 60 patients had completed three brain CT scans,while in the normal antihypertensive group 62 patients had completed three brain CT scans.The antihypertensive agents were used intravenously to reduce systolic blood pressure (SBP) to the level of 130-140 mmHg or 160-180 mmHg within 1 h after treatment,then SBP was maintained for 24 h.Before and after treatment,the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score and modified Rankin Scale (mRS) score were assessed,plasma MMP -9 was detected and cranial CT was performed.The hematoma volume,number of cases of hematoma enlargement and edema volume were measured and compared between both groups.Results The NIHSS score in the strengthening antihypertensive group was significantly lower than that in the normal antihypertensive group on the 14th day after treatment (P < 0.05).On the 90th day after treatment,book=33,ebook=38the proportion of moderately and severely disabled patients or death cases in the strengthening antihypertensive group was significantly lower than that in the normal antihypertensive group (P < 0.05).The hematoma volume and number of cases of hematoma enlargement in the strengthening antihypertensive group were significantly smaller than those in the normal group at 24 h after treatment (P < 0.05).The edema volume was significantly smaller in both groups and plasma MMP-9 level was significantly lower in the strengthening antihypertensive group than in the normal group on the 5th d after treatment (all P < 0.05).Conclusions Super-early strengthening antihypertensive treatment could prevent expansion of intracerebral hematoma,relieve perihematomal edema,reduce plasma MMP-9 level,and improve neurologic function of patients with basal ganglia hemorrhage.

Keywords:intracerebral hemorrhage; strengthening antihypertensive therapy; hematoma expansion; matrix metalloproteinase 9; neurological function

收稿日期：2015-11-09

文章編號：1005-8982（2016）06-0032-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.008

中圖分類號：R742

文獻標識碼：A