王輝，陳楠，李坤成，段祥攻

度中心度方法對基底節(jié)區(qū)腦梗死患者人腦功能連接組的研究

王輝，陳楠，李坤成*，段祥攻

目的 采用圖論分析方法度中心度(degree centrality，DC)，構建并分析基底節(jié)區(qū)腦梗死患者的人腦功能連接組。材料與方法 采集10例腦梗死患者亞急性期和慢性期靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)，對照組為10例年齡、性別與患者匹配的健康正常志愿者，分別構建每個被試的人腦功能連接組并計算其DC值，提取3個被試組的高DC值節(jié)點分布圖，并比較各被試組間DC值的差異。結果 正常對照組高DC值節(jié)點圖呈對稱分布，位于腦中線后部的楔前葉及后扣帶回處、雙側基底節(jié)和丘腦；患者分布混亂。與對照組相比，患者亞急性期DC升高的節(jié)點位于健側腦默認網(wǎng)絡(default mode network，DMN)后部，降低的節(jié)點位于患側DMN前部，慢性期DC升高的節(jié)點位于小腦蚓、健側楔前葉/扣帶回后部；患者兩時期比較，亞急性期DC升高的節(jié)點位于患側中央前回、顳上回和緣上回，慢性期DC升高的節(jié)點位于小腦蚓、健側小腦半球和患側楔前葉。結論 基于體素水平分析的度中心度方法，能發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)腦梗死患者人腦功能連接組的異常，并提供有價值的信息。

度中心度；卒中；人腦連接組；磁共振成像，功能

Key words Degree centrality; Stroke; Human connectome; Magnetic resonance imaging, functional

人腦是一個處于動態(tài)平衡的復雜網(wǎng)絡系統(tǒng)，基于圖論方法進行人腦復雜網(wǎng)絡分析早已成為神經(jīng)科學研究的熱點[1]，為區(qū)別于其他復雜網(wǎng)絡，神經(jīng)科學家將人腦復雜網(wǎng)絡定義為人腦連接組(human connectome)[2]?；坠?jié)缺血性腦卒中患者腦結構損傷位置和范圍局限，但腦網(wǎng)絡功能改變復雜，導致其臨床表現(xiàn)多樣且預后不確定，人腦復雜網(wǎng)絡分析為梗死后腦功能損傷和重組的研究提供了新的思路，可以為臨床及預后提供有意義的信息[3]。對人腦復雜網(wǎng)絡的圖論分析方法分兩類，一類描述節(jié)點屬性，一類描述復雜網(wǎng)絡的總體屬性，節(jié)點描述主要通過節(jié)點中心度(node centrality)指標來實現(xiàn)，在眾多節(jié)點中心度描述方法中，相比子網(wǎng)數(shù)中心度(subgrapb centrality)、特征向量中心度(eigenvector centrality)、網(wǎng)頁排名中心度(page-rank centrality)等方法，度中心度(degree centrality，DC)是最簡單直接描述節(jié)點在網(wǎng)絡中地位的方法[4]。因此本研究認為其非常適合應用于臨床，可以對腦梗死導致的人腦連接組中節(jié)點屬性的改變提供有價值的信息。

1 材料與方法

1.1 研究對象

采集首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院2012年6月至2015年12月間左側基底節(jié)區(qū)域的腦梗死患者10例，男8例，女2例，年齡49～65歲，中位年齡57.5歲。病灶容積15.1～124.3 mm3，中位容積45.4 mm3。入組標準：患者出現(xiàn)輕偏癱、眩暈、認知障礙等癥狀就診，為首次發(fā)病且病程3天以內，右利手，MRI掃描發(fā)現(xiàn)左側基底節(jié)區(qū)單發(fā)小病灶，無其他顱內病變，無精神疾病史，志愿參加本研究。排除標準：MRI掃描顯示腦內有陳舊腦梗死或多發(fā)腦梗死，掃描完成圖像因頭動等原因導致質量不符合數(shù)據(jù)處理要求，在MRI隨訪過程中發(fā)生繼發(fā)腦出血(包括微出血)或再次發(fā)生腦梗死。

選取10例年齡、性別和患者相匹配的健康志愿者作為對照組，健康志愿者均無神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病史，男8例，女2例，年齡48～63歲，中位年齡56歲。所有患者和健康志愿者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集

采用3.0 T磁共振掃描儀Siemens，Trio+Tim、12通道頭部表面線圈，囑被試者安靜平臥，使用軟墊固定被試頭部。T1加權圖像使用三維磁化準備快速梯度回波序列(magnetization preparedgradient echo，3D-MPRAGE)采集：TR/TE=1600 ms/ 2.15 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣256×256，體素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，層厚1.0 mm，無間距，掃描范圍包含顱底到顱頂?shù)娜磕X組織。靜息態(tài)功能圖像采用梯度回波-平面回波脈沖序列(gradient echo sequences-echo planar imaging，GRE-EPI)采集，TR/TE=3000 ms/30 ms，層厚3 mm，層間距0.5 mm，視野192×192，矩陣64×64，翻轉角90°，采集124個時間點，掃描時間6 min 12 s。患者在腦梗死亞急性期(3天內)和慢性期(卒中后6個月)分別進行2次掃描。在這期間患者均在我院神經(jīng)內科進行了住院治療，臨床癥狀緩解并出院，患者肢體功能恢復良好，病灶慢性期復查時都已顯示為軟化灶，腦內無其他繼發(fā)出血或再發(fā)腦梗病灶。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理及分析

使用北京師范大學開發(fā)的數(shù)據(jù)處理助手DPARSF2.3軟件包(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI)聯(lián)合SPM8(Statistical Parametric Mapping)基于Matlab 7.8平臺對數(shù)據(jù)進行分析，步驟如下：(1)空間預處理：去除功能像前10個時相、層間時間矯正、基于體素的頭動校正、3 mm×3 mm×3 mm配準至MNI標準空間、8 mm全寬半高高斯平滑、0.01～0.08 Hz濾波、去線性漂移并回歸去除諧變量(頭動參數(shù)、全腦信號、白質信號、腦脊液信號)。對頭動平移大于2 mm或者旋轉移動大于2°的圖像予以剔除，20例受試者均符合標準。(2)人腦功能連接組的構建：在基于圖論的網(wǎng)絡構建中，復雜網(wǎng)絡由節(jié)點(node)和邊(edge)構成[5]。本研究將每個體素視為一個節(jié)點，體素之間神經(jīng)活動信號的線性相關性(皮爾森相關)視為邊。對每個被試，在DPARSF腦默認模板內計算其任意體素對之間的相關性，得到70831×70831的相關系數(shù)矩陣，然后對每組相關性設置域值(r＞0.25)[6]，如果兩節(jié)點間的皮爾森相關大于0.25，就認為兩節(jié)點相連，反之則不相連，由此得到了一個無向鄰接矩陣，即人腦功能連接組。(3)DC值的計算：每個被試，對其人腦功能連接組內的每個節(jié)點(體素)計算與其有顯著功能連接(r＞0.25)的其他節(jié)點的數(shù)量，得到每個節(jié)點的顯著相關性權重總和DC，再與全腦DC均值相除得到標準化DC值，最后進行菲舍爾z值(FisherZ-score)轉換，得到每個被試人腦功能連接組的z值化DC分布圖。(4)統(tǒng)計學分析：采用z值化的DC值圖在SPM8全腦灰質模板內進行統(tǒng)計分析，首先對3組被試分別進行單樣本t檢驗(FDR校正P＜0.001，連續(xù)體素＞10)，結果疊加在MNI的標準T1WI圖像上，得到3組人腦連接組內高DC值節(jié)點的區(qū)域分布圖；然后分別進行組間比較，亞急性期和慢性期數(shù)據(jù)分別與正常對照組進行兩樣本t檢驗(FDR校正P＜0.005，連續(xù)體素＞10)，亞急性期與慢性期數(shù)據(jù)進行配對t檢驗(FDR校正P＜0.005，連續(xù)體素＞10)，得到患者兩時期相對正常對照DC值改變的腦區(qū)，以及患者兩個時期之間DC值改變的腦區(qū)。

2 結果

正常對照組DC值較高的節(jié)點呈對稱分布，位于腦中線后部的楔前葉和后扣帶回區(qū)，以及雙側基底節(jié)區(qū)和丘腦(圖1A)；而患者兩時期DC值較高腦區(qū)的分布明顯混亂，并出現(xiàn)于小腦(圖1B、C)，慢性期可見腦區(qū)分布向健側(右側)大腦半球偏移(圖1C)。

與正常對照相比，患者亞急性期DC值升高的腦區(qū)為右楔前葉、右頂上小葉、右顳上回，DC值減低的腦區(qū)為左額中回和額上回；患者慢性期DC值升高的腦區(qū)為右扣帶回后部、右楔前葉、小腦蚓；患者兩個時期之間比較，亞急性期DC值升高的腦區(qū)為左中央前回、左顳上回、左緣上回；患者慢性期DC值升高的腦區(qū)為左楔前葉、右小腦后葉、小腦蚓。具體結果見表1。

3 討論

人腦由數(shù)億萬神經(jīng)元及其軸索互相連接成龐雜的結構網(wǎng)絡，神經(jīng)科學家基于人腦的復雜結構網(wǎng)絡提出了人腦連接組的概念[2]，在結構基礎上，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元在靜息狀態(tài)下具有自發(fā)活動，在外界刺激下產(chǎn)生興奮或抑制活動，這些活動通過突觸傳遞到其他相關神經(jīng)元，這種神經(jīng)活動的同步性使得大腦在網(wǎng)絡動力學層面上形成復雜的動態(tài)功能網(wǎng)絡，人腦連接組的研究也從結構網(wǎng)絡擴展到了功能網(wǎng)絡[1]。人腦連接組可以從微尺度(神經(jīng)元)到大尺度(腦區(qū))水平上揭示人腦復雜網(wǎng)絡的拓撲原理。fMRI技術的發(fā)展為其提供了重要工具，靜息態(tài)fMRI已廣泛應用于腦功能研究，空間上分離的神經(jīng)單元其神經(jīng)活動在時間上的關聯(lián)性被稱為功能連接[7]?；趂MRI分辨率的限制，目前的研究主要從大尺度水平上分析人腦功能連接組[8]。使用圖論分析方法，一個復雜網(wǎng)絡可表述為一個圖，由節(jié)點和邊構成，節(jié)點之間通過邊連接構成網(wǎng)絡矩陣[5]。因此構建人腦功能連接組首先要定義節(jié)點和邊，大多數(shù)圖論分析將特定腦區(qū)作為節(jié)點，邊的定義有賴于不同的成像技術[9]。本研究構建的人腦功能連接組，將每個體素定義為一個節(jié)點，功能連接定義為邊。與以往將腦區(qū)定義為節(jié)點的圖論分析相比，不需按照先驗的腦圖譜模板來劃分或選擇腦區(qū)，由于不同腦模板建立的人腦連接組可能存在先天差異，降低了結果的可重復性和一致性，本研究能更客觀地分析節(jié)點的特性，更適合應用于臨床。

圖1 高DC值節(jié)點分布圖。A：正常對照組的高DC值圖；B：腦梗死患者亞急性期的高DC值圖；C：腦梗死患者慢性期的高DC值圖。采用單樣本t檢驗(P＜0.001)，彩色條代表t值Fig. 1 Brain mapping of high DC value nodes. A: Brain areas showing high DC value in the control group; B: Brain areas showing high DC value in the stroke patients under subacute stage; C: Brain areas showing high DC value in the stroke patients under chronic phase. Using one sample t test, P＜0.001, the color bar represents t-values.

表1 腦梗死患者亞急性期組(SA)、慢性期組(C)、正常對照組(N)DC值的組間比較Tab. 1 Comparison of DC values between stoke patients under subacute stage (SA), chronic phase (C) and normal control

本研究采用DC方法來分析人腦功能連接組的節(jié)點屬性。大樣本正常人群不同類型節(jié)點中心度的分析都發(fā)現(xiàn)：中心度最高的腦區(qū)分布于大腦中線后部的楔前葉及后扣帶回，其他高節(jié)點度腦區(qū)分布與腦默認網(wǎng)絡(default mode network，DMN)基本一致，它們是靜息狀態(tài)下人腦連接組的核心節(jié)點[10-11]?；咨窠?jīng)節(jié)和丘腦作為皮層下灰質核團，是腦結構網(wǎng)絡的核心節(jié)點，在腦功能網(wǎng)絡中也有很高的節(jié)點介數(shù)中心度(betweenness centrality)[12]。與以上研究一致。本研究發(fā)現(xiàn)正常對照人腦功能連接組內高DC值節(jié)點分布對稱，位于腦中線位置的楔前葉及扣帶回后部、雙側基底節(jié)和丘腦，這證實了DC方法對人腦功能連接組節(jié)點屬性描述的可靠性。對不同時期皮層下腦梗死患者人腦復雜網(wǎng)絡總體屬性分析發(fā)現(xiàn)：患者腦網(wǎng)絡拓撲結構與正常對照的優(yōu)化模式不同，呈現(xiàn)隨機混亂模式[3]。本研究從人腦復雜網(wǎng)絡節(jié)點屬性的角度定性觀察，也發(fā)現(xiàn)患者兩個時期高DC值腦區(qū)分布混亂，而在亞急性期明顯往健側偏移，這可能反映了梗死后的腦功能的重組和代償。在組間定量分析中本研究發(fā)現(xiàn)相比正常對照亞急性期患者人腦功能連接組內DC值異常的節(jié)點都分布于DMN區(qū)域，健側DMN后部(右楔前葉、右頂上小葉、右顳上回)DC值升高；患側DMN前部(左額中上回) DC值降低。研究發(fā)現(xiàn)亞急性期皮層下腦梗死患者DMN內部功能連接的改變呈現(xiàn)前后分離，后部楔前葉/后扣帶回功能連接減弱，前部額前皮質內側功能連接增強[13]。本研究中DC的改變很可能是功能連接強弱程度改變的代償，連接強度減弱的節(jié)點依靠連接密度的提高來維持功能，反之亦然。楔前葉作為DMN的核心腦區(qū)具有高代謝性和易損性[14]，因此本研究中所有組間比較都發(fā)現(xiàn)了楔前葉區(qū)域DC值的異常?；颊咦陨韮蓚€時期間的比較還發(fā)現(xiàn)亞急性期患側初級運動皮質(左中央前葉)DC升高，慢性期小腦蚓和健側小腦半球DC升高。這可能體現(xiàn)出了患側半球運動通路(皮質-腦橋-小腦通路)的異常。由于基底節(jié)區(qū)腦梗死位于運動通路，易造成皮質脊髓束損傷，皮質脊髓束由中央前回和中央旁小葉等一些皮質區(qū)域錐體細胞軸突集合，下行過程參與多條神經(jīng)環(huán)路，有部分纖維發(fā)生交叉經(jīng)小腦蚓到達對側小腦半球?；颊咦陨韮蓚€時期間的比較發(fā)現(xiàn)亞急性期患側初級運動皮質(左中央前葉)DC升高，慢性期小腦蚓和健側小腦半球DC升高。這很好地體現(xiàn)出了患側半球運動通路(皮質-腦橋-小腦通路)的異常改變，可能是基底節(jié)區(qū)腦梗死患者運動功能損傷的基礎，研究還顯示這一神經(jīng)傳導通路的抑制可導致交叉性小腦機能聯(lián)系不暢，常繼發(fā)于基底節(jié)區(qū)腦梗死后[15]，本研究很好地體現(xiàn)出了這一現(xiàn)象的內在機制，說明DC可以在一定程度上反映人腦連接組信息流的特征。

本研究在構建人腦功能連接組的基礎上，采用基于體素的圖論分析方法度中心度，從定性觀察到定量比較，對基底節(jié)區(qū)腦梗死患者不同時期的人腦功能連接組內節(jié)點性質進行描述，并探討了其異常改變對腦功能的影響，為梗死患者的腦網(wǎng)絡功能研究提供了新的視角。

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Degree centrality in the human functional connectome of basal ganlia stroke patients

Department of Radiology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing Key Laboratory of Magnetic Resonance Imaging and Brain Informatics, Beijing 100053, China

Objective: Using degree centrality (DC), a gragh theory analysis method to construct and analyze the human functional connectome of basal ganglia stroke patients. Materials and Methods: The resting-state fMRI data of 10 left basal ganglia stroke patients under subacute stage, chronic phase and 10 normal controls were taken, for each scan of every subject, construct the human functional connectome and calculate the DC value, the distribution maps of high DC value nodes were extracted for each group, the intergroup differences were analyzed. Results: The high DC map of the normal control distributed symmetrically, in precuneus/posterior cingulate of the posterior cerebral midline, bilateral basal ganglia and thalamus, the patients' maps distributed in disorder. Compared with normal controls, under subacute stage, DC increased in ipsilateral contralateral default-mode network (DMN), decreased in anterior posterior DMN, under chronic phase, DC increased in vermis, contralateral precuneus/ posterior cingulate. Compared between two period of patients, increased DC were found in ipsilateral precentral gyrus, superior temporal gyrus and supramarginal under subacute stage, in vermis, contralateral cerebellum hemisphere and ipsilateral precuneus under chronic phase. Conclusion: At the voxel level, DC can provide valuable information of the abnormal brain functional connectome in basal ganglia stroke patients．

“十二五”國家科技支撐計劃課題(編號：2012BAI10B04)；國家自然科學基金(編號：81271556)；北京市醫(yī)院管理局重點醫(yī)學專業(yè)發(fā)展計劃(編號：ZYLX201609)

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院醫(yī)學影像學部放射科，磁共振成像腦信息學北京重點實驗室，北京 100053

李坤成，E-mail：likuncheng1955@ yahoo.com.cn

2016-07-28

接受日期：2016-09-25

R445.2；R743.3

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.10.002

王輝, 陳楠, 李坤成, 等. 度中心度方法對基底節(jié)區(qū)腦梗死患者人腦功能連接組的研究. 磁共振成像, 2016, 7(10): 727-731.

*Correspondence to: Li KC, E-mail: likuncheng1955@yahoo.com.cn

Received 28 Jul 2016, Accepted 25 Sep 2016

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of National Key Technology R&D Program of China during the Twelfth Five-Year Plan Period (No. 2012BAI10B04); National Natural Science Foundation of China (No. 81271556); Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support (No. ZYLX201609).

WANG Hui, CHEN Nan, LI Kun-cheng*, DUAN Xiang-gong