潘佳秋，蔣宛純，張　超

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154003)

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Graves病患者血清中趨化素與白介素6水平變化及相關(guān)性①

潘佳秋，蔣宛純，張超

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154003)

摘要：目的：研究Graves病患者血清中趨化素(Chemerin)與白介素6(IL-6)水平變化及相關(guān)性，探討Graves病患者血清中Chemerin和IL-6與甲狀腺激素的相關(guān)關(guān)系及其在Graves病患者中的臨床意義。方法：選取2013-10~2014-05佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌門診新確診未經(jīng)任何治療的 Graves 病患者40例(GD組)。同時(shí)選取該院同期進(jìn)行甲功正常健康體檢者36例作為正常對(duì)照組(NC組)。收集兩組一般資料(年齡和性別)。取空腹血檢測(cè)TSH、T3、T4、FT3、FT4、ATPO、ATG、HTG。采用ELSIA法分別測(cè)定兩組患者的血漿Chemerin、IL-6水平,分析其與TSH、T3、T4、FT3、FT4、ATPO、ATG、HTG的關(guān)系。結(jié)果：(1)新診斷的GD組與NC組的性別構(gòu)成及年齡比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GD組患者血清中Chemerin和IL-6水平顯著高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。(2)單因素相關(guān)分析顯示:Chemerin和IL-6均與T3、T4、FT3、FT4、ATG、ATPO呈正相關(guān)(P<0.05)，均與TSH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，均與HTG無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。且Chemerin與IL-6呈正相關(guān)(P<0.01)。(3)多元逐步回歸分析顯示：T4、ATG、IL-6為影響Chemerin最顯著因素(β分別為0.080、3.299、0.241,P<0.05)；T4、ATG、Chemerin為影響IL-6最顯著因素(β分別為0.139、5.892、0.874,P<0.05)。結(jié)論:新診斷Graves病患者血清中Chemerin、IL-6水平均升高,且二者成正相關(guān)。推測(cè)血清Chemerin、IL-6 異常升高可能參與了Graves病免疫學(xué)發(fā)病。

關(guān)鍵詞：Graves?。悔吇?；白介素6

Graves病又稱彌漫性毒性甲狀腺腫(GD)，是一種最常見(jiàn)的自身免疫甲狀腺疾病,其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,可能與免疫調(diào)節(jié)及遺傳環(huán)境因素相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn), 某些細(xì)胞因子的分泌異常與Graves病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。鑒于目前有關(guān)這兩種因子之間的相互關(guān)系及其在GD發(fā)生中的作用研究不多,本研究對(duì)此進(jìn)行初步探討。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2013-10~2014-05佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌門診新確診未經(jīng)任何治療的 Graves 病患者40例，其中女31例，男9例，平均年齡(42.43±11.78)歲，平均病程2個(gè)月。入選標(biāo)準(zhǔn)[1]: (1)臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀和體征；(2)甲狀腺?gòu)浡阅[大(觸診和彩超證實(shí))；(3)血清 TSH 濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；(4)眼球突出和其他浸潤(rùn)性眼征；(5)脛前黏液性水腫；(6)甲狀腺 TSH 受體抗體(TRAb 或 TSAb)陽(yáng)性。其中，(1)(2)(3)項(xiàng)為診斷必備條件，(4)(5)(6)為診斷輔助條件。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)其他原因引起的甲狀腺功能異常者。(2)合并其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化癥(MS)、重癥肌無(wú)力(MG)、哮喘等。(3)嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者。 同時(shí)選取該院同期進(jìn)行甲功正常健康體檢者36例作為正常對(duì)照組,其中女31例，男5例，平均年齡(45.69±10.44)歲。

1.2方法

兩組受試者均禁食10h后于次日清晨空腹抽取肘靜脈血10mL，促甲狀腺素(TSH), 三碘甲狀腺原氨酸(T3)，甲狀腺素(T4)，游離三碘甲狀腺原氨(FT3), 游離甲狀腺素(FT4)，抗甲狀腺球蛋白抗體(ATG),抗甲狀腺微粒體抗體(ATPO),血清甲狀腺結(jié)合球蛋白(HTG)應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法于我院核醫(yī)學(xué)室檢測(cè)。另取一份血離心后存入-4℃冰箱，用于測(cè)定空腹血清Chemerin和IL-6的水平(試劑盒購(gòu)于上海滬上生物科技有限公司提供)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組各項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較

新診斷GD組TSH低于對(duì)照組，T3、T4、FT3、FT4、ATG、ATPO、IL-6、Chemerin等指標(biāo)平均水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；HTG等指標(biāo)平均水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　GD組與NC組觀察指標(biāo)比較

組別FT4(ng/dL)ATG(IU/mL)ATPO(IU/mL)HTG(ng/mL)Chemerin(ng/mL)IL-6(ng/mL)NC組1.35±0.193.82±1.181.85±0.882.89±1.7946.91±11.8182.31±21.74GD組5.05±2.425.68±1.463.93±1.732.50±2.5373.66±9.94122.54±20.35t/χ2-9.62-6.08-6.710.77-10.72-8.33P<0.01<0.01<0.010.444<0.01<0.01

注：TSH=促甲狀腺素, T3=三碘甲狀腺原氨酸，T4=甲狀腺素，F(xiàn)T3=游離三碘甲狀腺原氨, FT4=游離甲狀腺素，ATG=抗甲狀腺球蛋白抗體, ATPO=抗甲狀腺微粒體抗體, HTG=血清甲狀腺結(jié)合球蛋白。

2.2血清Chemerin、IL-6與觀察指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

Chemerin、IL-6均與T3、T4、FT3、FT4、ATG、ATPO呈正相關(guān)(P<0.05)，均與TSH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。且Chemerin與IL-6呈正相關(guān)(P<0.01)。均與HTG無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。且Chemerin與IL-6呈正相關(guān)(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2　 Chemerin、IL-6與其他指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

FT4r值PATGr值PATPOr值PHTGr值PIL60.434<0.010.433<0.010.37<0.010.077>0.05Chemerin0.495<0.0010.481<0.010.459<0.01-0.073>0.05

2.3血清Chemerin、IL-6與其他指標(biāo)的多元回歸分析

以Chemerin為應(yīng)變量，TSH、T3、T4、FT3、FT4、ATG、ATPO、IL-6為自變量，進(jìn)行多元回歸分析，最后有T4、ATG、IL-6進(jìn)行回歸方程(β分別為0.080、3.299、0.241,P<0.05)，常數(shù)項(xiàng)為0。

以IL-6為應(yīng)變量，TSH、T3、T4、FT3、FT4、ATG、ATPO、Chemerin為自變量，進(jìn)行多元回歸分析，最后有T4、ATG、Chemerin進(jìn)行回歸方程(β分別為0.139、5.892、0.874,P<0.05)，常數(shù)項(xiàng)為0。

3討論

GD病其病因主要與甲狀腺上皮細(xì)胞細(xì)胞免疫和體液免疫的紊亂有關(guān), 從而導(dǎo)致其自身抗體產(chǎn)生和甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn), 一些細(xì)胞因子在內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫功能發(fā)揮重要的作用,這些作用的實(shí)現(xiàn)依靠的是一些炎性介質(zhì)。關(guān)于細(xì)胞因子與甲狀腺的關(guān)系也受到了重視，細(xì)胞因子對(duì)調(diào)節(jié)甲狀腺功能及免疫有一定的影響，在甲狀腺疾病發(fā)病中扮演著重要的角色，細(xì)胞因子是打開(kāi)Graves病發(fā)病機(jī)制的一把鑰匙。Chemerin是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝等方面都發(fā)揮作用。它具有趨化作用，可趨化組織中的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀淋巴細(xì)胞向炎癥部位聚集，可擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[2]。在炎癥初期, 多形核白細(xì)胞在炎癥組織中的浸潤(rùn)先于APC。研究證實(shí)，多形核白細(xì)胞釋放的蛋白酶可以活化Chemerin前體，提示Chemerin這個(gè)細(xì)胞因子可在炎癥早期產(chǎn)生[3]。本研究結(jié)果顯示，新診斷GD患者血清Chemerin水平顯著升高，考慮它的炎癥作用在GD早期已經(jīng)開(kāi)始，此結(jié)果可以驗(yàn)證這一學(xué)說(shuō)。血漿Chemerin的水平與炎癥程度呈正相關(guān)，血清Chemerin水平與一些促炎癥因子如IL-6、腫瘤壞死因子等有著密切聯(lián)系， Chemerin在刺激樹(shù)突狀細(xì)胞后能使促炎癥因子IL-6、腫瘤壞死因子等釋放[3，4]。且有研究表明， IL-6、腫瘤壞死因子等有可能在Chemerin 從脂肪細(xì)胞中釋放的過(guò)程發(fā)揮了一定的作用[5]，說(shuō)明Chemerin和IL-6在促進(jìn)炎癥的發(fā)生可互相影響。

白介素是機(jī)體內(nèi)一種很重要的細(xì)胞因子，主要參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)，活化免疫細(xì)胞等過(guò)程[6]。IL-6是白介素的重要成員之一, 主要由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和纖維母細(xì)胞合成。許多研究發(fā)現(xiàn)IL-6在一些自身免疫性疾病中的起到了關(guān)鍵作用,這其中包括GD這一自身免疫性甲狀腺性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，Graves病初發(fā)的患者外周血或甲狀腺內(nèi)白細(xì)胞介素 6(IL -6)、干擾素和腫瘤壞死因子濃度升高[7]。IL-6是一種免疫調(diào)節(jié)因子, 對(duì)甲狀腺功能具有重要意義。IL-6可產(chǎn)生于甲狀腺細(xì)胞，甲狀腺產(chǎn)生的IL-6以自分泌或旁分泌等方式趨化免疫活性細(xì)胞,并激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞。目前認(rèn)為GD的發(fā)生與Th1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)有關(guān)[8]，Th2細(xì)胞因子IL-6在GD病發(fā)病過(guò)程中起到了重要作用。本研究表明GD患者中Chemerin、IL-6濃度均有不同程度的升高, 說(shuō)明這兩種細(xì)胞因子與GD之間可能存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。GD患者體內(nèi)的Chemerin、IL-6水平均與T3、T4、FT3、FT4指標(biāo)水平成正相關(guān)性,與TSH成負(fù)相關(guān)性。Chemerin與IL-6二者呈正相關(guān)性，說(shuō)明Chemerin和IL-6可能參與了GD發(fā)病的病理生理的過(guò)程,兩者可相互協(xié)同、相互影響,共同促進(jìn)了炎癥的發(fā)生,并且有可能Chemerin和IL-6成為早期GD的預(yù)報(bào)因子，如能通過(guò)調(diào)控此二種因子水平，為臨床防治GD提供新的治療途徑。同時(shí)GD也可能會(huì)影響Chemerin和IL-6的分泌。

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The study on the changes of Serum Chemerin and IL-6 level and to correlation in Newly-diagnosed GD patients and their correlationship

PANJia-qiu,JIANGWan-chun,ZHANGChao

(The Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003, China)

Abstract:Objective:To the changes of Serum Chemerin and IL-6 level and to correlation in Newly-diagnosed GD patients and their correlationship; and to explore the correlation between serum Chemerin, IL-6 and thyroid hormone and their clinical significance in Newly-diagnosed GD patients. Methods: Form October 2013 to May 2014, 40 newly diagnosed Graves disease patients from the First Affiliated Hospital of Jiamusi University were enrolled as GD group(GD), and 36 healthy subjects as normal control group(NC). The general data (age,sex) were collected,the levels of fasting blood TSH, T3, T4, FT3, FT4, ATG, ATPO, HTG; fasting plasma Chemerin and IL-6 levels were assayed by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA). Results: (1)There was no significant difference in age, sex between groups GD and NC(P>0.05).The levels of serum Chemerin and IL-6 in GD group were significantly higher than those in NC group (P<0.01). (2)By univariate correlation analysis,Chemerin and IL-6 were positively related with T3,T4,FT3,FT4,ATPO,ATG(all P<0.05).Chemerin and IL-6 were negatively correlated with TSH(all P<0.05).(3)Multi-factor regression analysis showed that T4,ATPO and IL-6 were the most affective factor for Chemerin (β=0.080、3.299、0.241,P<0.05). T4 , ATPO and Chemerin were the most affective factors for IL-6(β=0.139、5.892、0.874,P<0.05). Conclusion: Serum Chemerin and IL-6 levels,which are positively correlated with each other, have a significantly increase in newly-diagnosed GD patients. The increase of Chemerin and IL-6 levels could be involved in the immunopathogenesis of GD.

Key words:Chemerin;IL-6;Graves

(收稿日期：2015-04-13)

中圖分類號(hào)：R581

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1008-0104(2016)01-0059-03

作者簡(jiǎn)介：潘佳秋(1960~)女，黑龍江佳木斯人，碩士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。通訊作者：蔣宛純(1985~)女，黑龍江寶清人，在讀碩士研究生。E-mail：570115977@qq.com。