史紅霞,王　靜

(江蘇正大清江制藥有限公司研究所，江蘇 淮安 223001)

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一種提高塞來昔布溶解度的制備方法①

史紅霞,王靜

(江蘇正大清江制藥有限公司研究所，江蘇 淮安 223001)

摘要：采用包合技術(shù)對塞來昔布進行包合制備研究，通過對包合材料的篩選，優(yōu)選出β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或兩種，有效的提高了塞來昔布的溶解度和生物利用度。此種方法不但解決了塞來昔布水中溶解性差及原料藥難粉碎的問題，而且利用簡單易行的工藝即可制得性質(zhì)穩(wěn)定及生物利用度高的固體制劑。

關(guān)鍵詞：塞來昔布包合物；包合材料；制備

塞來昔布是昔布類非甾體抗炎藥，是具有獨特作用機制的新一代化合物，即特異性抑制環(huán)氧化酶-2，臨床上主要用于骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎的治療及家族性腺瘤息肉的輔助治療。其外觀為白色至類白色結(jié)晶性粉末，在甲醇、乙醇、丙酮和二甲亞砜中易溶，在水中幾乎不溶，所以口服吸收差且易吸附難粉碎，為了提高其生物利用度，需進行超微粉化，但是塞來昔布原料具有堆密度低，原料粉碎過程易粘結(jié)成塊，因此微粉化及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)都比較困難，為此筆者考慮采用一種包合技術(shù)來增加塞來昔布的溶解度，從而達到提高各種制劑生物利用度的目的，同時也能夠解決塞來昔布微粉化的問題。

1實驗儀器和材料

Flexar高效液相色譜儀；RCZ-8A藥物溶出儀；AB135-S電子天平；塞來昔布(自制)；α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、乳糖、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂；實驗用水為去離子水。

2試驗方法

利用具有空間圓筒結(jié)構(gòu)的環(huán)糊精系列材料進行不同比例的包合制備，以包合物的溶解度及對應(yīng)制劑的溶出度為考察指標進行試驗，具體實驗分述如下。

2.1塞來昔布包合物的制備

實驗1：稱取配方量塞來昔布，加適量乙醇使其完全溶解，保持一定的溫度，加入配方量的包合載體的飽和水溶液，繼續(xù)攪拌1h，停止加熱，再繼續(xù)攪拌至室溫，得白色混懸物，過濾后真空干燥即得，也可將白色混懸物直接冷凍干燥。各實驗的配方組成見表1。

表1　原輔料配方組成

2.2含塞來昔布包合物的口服固體制劑的制備

實驗2：將包合物粉碎后過 100 目篩，與乳糖、聚維酮K30及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，用水做潤濕劑濕法制粒，濕顆粒干燥整粒后與硬脂酸鎂混合均勻后裝膠囊即得。見表2。

表2　含塞來昔布200mg膠囊的制備

實驗3：將包合物粉碎后過 100 目篩，與乳糖、聚維酮K30及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，用水做潤濕劑濕法制粒，濕顆粒干燥整粒后與硬脂酸鎂混合均勻后裝膠囊即得。見表3。

表3含塞來昔布100 mg膠囊的制備

原輔料名稱原輔料用量(g/1000粒)配方18配方19配方20配方2的包合物20000配方6的包合物02000配方14的包合物00200乳糖505050聚維酮K30555交聯(lián)羧甲基纖維素鈉444硬脂酸鎂222

2.3對比實驗

用本公司自制的原料不經(jīng)過粉碎處理直接制備塞來昔布膠囊，規(guī)格為200mg。實驗4：將塞來昔布原料藥與乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉混合均勻，用聚維酮K30的水溶液進行濕法制粒，濕顆粒干燥整粒后與硬脂酸鎂混合均勻后裝膠囊即得。見表4。

表4　處方原輔料組成

2.4不同包合比例的塞來昔布包合物在水中溶解度的測試

稱取一定量塞來昔布原料藥以及按上述各個配方制備的塞來昔布包合物于錐形瓶中分別加入100mL純化水，在常溫(25±2)℃的條件下振搖溶解30min，所得的飽和溶液經(jīng)過濾后，移取一定量稀釋定容到容量瓶，用HPLC測定其濃度，得溶解度。未經(jīng)包合塞來昔布原料的溶解度為0.885μg/mL，其它包合樣品的溶解檢測，見表5。

表5　溶解度檢測結(jié)果

從表5可以看出，采用β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精與塞來昔布制備的包合物其溶解度明顯大于采用其他的包合載體，另外經(jīng)過包合制備的塞來昔布包合物溶解度遠遠高于未經(jīng)包合的塞來昔布原料，達到了通過包合制備提高其溶解度的目的。

2.5不同實驗的體外溶出結(jié)果分析

將含塞來昔布包合物的膠囊配方16至配方20與配方樣品 (配方21) 以及上市品 (美國輝瑞公司的西樂葆，含塞來昔布200mg的膠囊，批號BK11CCEE120 ) 進行體外溶出試驗。

試驗方法：上述樣品分別照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法)，以含0.5%SDS水溶液1000mL為溶出介質(zhì)，50r/min,依法操作，分別與5、15、30、45、60min時取溶液8mL(同時補充等量溶出介質(zhì))，濾過，分別精密量取續(xù)濾液適量，用流動相溶解稀釋成每1mL中約含0.1mg的溶液，作為供試品溶液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)，在256nm波長處分別測定其峰面積。另取塞來昔布對照品適量，加流動相適量溶解稀釋制成每1mL含0.1mg的溶液，作為對照溶液，同法測定，計算每粒藥劑在不同時間的溶出量，見表6。

表6　體外溶出試驗結(jié)果

從表6的溶出結(jié)果可見，實驗實施例2、3的配方16~20的藥物包合物的固體制劑的溶出明顯優(yōu)于對比實施例的原料藥未粉碎的藥物組合物的溶出度，同時優(yōu)于上市樣品制劑。

3討論

通過對塞來昔布包合物的制備以及進一步的制劑研究，塞來昔布包合物的溶解度相對于塞來昔布本身有了明顯的提高，通過試驗優(yōu)選出倍他環(huán)糊精、羥丙基倍他環(huán)糊精作為包合材料，重量比為0.5～10∶1時的包合物溶解度提高更加明顯，同時利用其包合物制備的藥物制劑體外溶出也有明顯的提高，從而達到提高各種固體制劑生物利用度的目的。

參考文獻：

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(收稿日期：2015-09-09)

中圖分類號：R978.1

文獻標識碼：A

文章編號：1008-0104(2016)01-0127-02

作者簡介：史紅霞(1975~)女，江蘇泗陽人，中級工程師，研究方向：藥物制劑的研究和開發(fā)。