混亂的“腫瘤生物治療”！

說到腫瘤生物治療，可真是讓人愛恨糾結(jié)，一言難盡。作為腫瘤科醫(yī)生，我已經(jīng)不止一次接到這樣的咨詢，經(jīng)常有患者或家屬甚至是非腫瘤專科的醫(yī)護同行向我咨詢關(guān)于腫瘤生物治療的問題，可見這類宣傳很是深入人心。到某著名中文搜索引擎輸入關(guān)鍵詞“腫瘤生物治療”或“免疫治療”，你會發(fā)現(xiàn)，腫瘤生物治療被吹得神乎其神，簡直成了“靈丹妙藥”！

面對這類咨詢，考慮到非專業(yè)人士的醫(yī)學(xué)知識缺乏，為了避免糾纏不清或者誤導(dǎo)咨詢者，在時間有限的情況下，我有時會簡單化處理，直接回答“不要輕信！”我之所以敢這么簡單、干脆地回答，是因為我知道很多人所問的所謂腫瘤生物治療多半指的是諸如LAK、CIK等細胞治療，關(guān)于這類“細胞生物治療”的廣告可謂是鋪天蓋地，療效也被夸大。這種尚存在爭議、療效并不十分明確、本該在嚴格監(jiān)管下的第三類醫(yī)療技術(shù)在我國可以說已經(jīng)到了濫用的程度。病人和家屬往往有“病急亂投醫(yī)”“抓救命稻草”的心理，而正是因為有這種心理作祟，不規(guī)范的治療就有了市場。

其實對于腫瘤生物治療，簡單地用“有用或沒用”來回答并不科學(xué)，因為生物治療是一個包含很多內(nèi)容的、非常廣的概念，而不能簡單的一言蔽之。

那到底什么是腫瘤生物治療呢？其實它主要指的是通過把人體本身就已經(jīng)存在的疾病防御機制給重新調(diào)動起來，或者通過應(yīng)用某些生物活性物質(zhì)/制劑等來刺激人體自身產(chǎn)生抗腫瘤的生物學(xué)反應(yīng)，從而達到殺傷腫瘤細胞、抑制或消除腫瘤生長的目的。很顯然，這與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療等腫瘤治療手段截然不同，有學(xué)者將生物治療稱為腫瘤治療第四類模式。生物治療確實前景廣闊，但腫瘤生物治療絕不是僅僅指那些被廣為宣傳的“細胞治療”，它至少可分為三大類：腫瘤免疫治療、腫瘤基因治療、腫瘤分子靶向治療。當(dāng)然這只是人為的大致歸類，它們相互之間存在交叉，而很多人經(jīng)常問到的所謂生物治療指的只是細胞治療，而細胞治療其實只是免疫治療中的一種。在腫瘤各大治療手段中，所謂的免疫細胞治療是最混亂的，必須要加強監(jiān)管和規(guī)范。

腫瘤免疫治療是怎么一回事？

所謂的免疫治療，其實通俗一點說，就是通過調(diào)動人體內(nèi)的“警察系統(tǒng)”，監(jiān)控并消滅壞分子，也就是癌細胞。但同樣是“警察”，也歸屬不同的體系，可以有不同的布控，就像有武警、特警、刑警、交警，發(fā)揮不同的作用。

免疫治療大致可以分為三大類，一是主動性免疫治療，即腫瘤疫苗治療；二是被動免疫治療（過繼免疫治療），主要是指細胞治療；三是非特異性免疫調(diào)節(jié)劑。

什么是主動免疫治療（腫瘤疫苗）？

如果把人體比作一個城市，人體得了腫瘤就好比是城市的治安出問題了，或者城市出了亂子，有壞分子在搗亂破壞城市，怎么辦？當(dāng)然要出警！這出警也有講究，要根據(jù)不同的需求以及本城市自身的警力強弱進行相應(yīng)的布控，不能隨意亂來。有的可以通過調(diào)動自身的警力，主動出警，有針對性地布控“武器”（細胞毒性淋巴細胞或抗體），去殺傷和控制“壞分子（癌細胞）”，用專業(yè)的名詞就是“特異性主動免疫治療”，也就是“腫瘤疫苗治療”。說到疫苗，大家都非常熟悉，但與通常的那些預(yù)防性疫苗不同，這里說的腫瘤疫苗是治療性疫苗，用于治療已得了癌癥的患者，也就是通過腫瘤疫苗去激發(fā)癌癥病人機體對腫瘤產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答，從而對腫瘤進行有效的排斥殺傷和控制。它的優(yōu)勢在于一旦獲得成功，抗腫瘤的作用比較持久，同時，相比化療、放療等，它的不良反應(yīng)比較小，但它的抗腫瘤能力仍很有限，因此更適合那些腫瘤負荷較小的病人，而對于那些腫瘤負荷較大的病人，則最好通過化療等方法降低腫瘤負荷后再進行。目前真正被美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準臨床應(yīng)用的僅有Provenge（Sipuleucel-T，普羅文奇），是一種針對前列腺酸性磷酸酶的腫瘤疫苗，用于治療無癥狀或癥狀輕微的激素抗拒性前列腺癌，我國內(nèi)地還沒有腫瘤疫苗批準用于臨床治療。

什么是被動（過繼性）免疫治療？

除了可以主動出警，有時我們還可以通過把自身的那些被壞蛋分子破壞而失去戰(zhàn)斗力或戰(zhàn)斗力受到削弱的警察送去別的地方進行“培訓(xùn)”和“充電”，以便恢復(fù)戰(zhàn)斗力，或者直接向另一個城市借用警察，經(jīng)過恰當(dāng)?shù)摹芭嘤?xùn)”武裝后，最終獲得能用于本城市作戰(zhàn)的“警力”，去打擊壞分子（癌細胞），這種出警方式用醫(yī)學(xué)專業(yè)的名詞就是“被動（過繼性）免疫治療”。其中主要指的就是免疫細胞治療，也就是通過分離病人自身的或采集分離另一健康人的淋巴細胞，經(jīng)過在體外進行激活以產(chǎn)生足夠數(shù)量的能夠識別腫瘤抗原標(biāo)志的T細胞（可以殺傷癌細胞的警察），然后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，最終去消滅腫瘤。

細胞治療從理論上聽起來確實讓人眼前一亮，但現(xiàn)實是，有時我們所需要的“合格”警察并不能達到足夠的數(shù)量，或者根本就沒有培訓(xùn)出合格的警察可供使用，或者這些警察由于某種原因“眼瞎”，無法準確找到壞人，純粹是空架子擺設(shè)，這樣的“警察”再多也沒用，這正是細胞治療聽起來很美，但有時結(jié)果卻并不如人意的原因所在，也是其面臨的最大困境之一。比如很多人經(jīng)常聽到或咨詢的細胞治療之一的LAK細胞治療，也就是淋巴因子活化的殺傷細胞治療，有研究顯示其對治療某些腫瘤可能有效，但迄今沒能拿出讓人信服的證據(jù)，目前這一療法的臨床應(yīng)用其實基本被放棄。又比如CIK細胞（細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞），它是外周血單個核細胞經(jīng)過IL-2、γ干擾素等細胞因子在體外進行誘導(dǎo)分化而獲得的NK樣T細胞，它的細胞毒作用比LAK細胞更強，治療某些實體腫瘤手術(shù)后的病人以及淋巴瘤、白血病等自體干細胞移植或放化療后微小殘留病變患者顯現(xiàn)出一定的療效，但CIK細胞目前在臨床應(yīng)用上仍有很多問題有待解決。另外，還有諸如TIL細胞、DC細胞等。以上這些細胞治療均沒有得到任何一個權(quán)威治療指南和診療規(guī)范的明確推薦。

上面說到的這些大家熟知的過繼性細胞治療，其臨床療效遠沒有達到我們的期望，最根本的原因之一可能就是，盡管你培養(yǎng)出了一大堆的免疫殺傷細胞，（比如T細胞、NK細胞），但其識別腫瘤細胞的能力極其有限，也就是說，培養(yǎng)的警察再多，不能認出壞蛋是誰，也是白搭，或者只能認出少量壞蛋，這樣效率就非常低，培養(yǎng)出10 000名警察，只能抓到有限的幾個壞蛋，這顯然是不行的。因此，醫(yī)療界一直在這方面不斷研究和努力以求突破。近來迅速發(fā)展起來的也是最被專業(yè)人士看好的一種細胞治

療是CAR-T細胞（Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy），即“嵌合抗原受體基因修飾的T細胞”治療技術(shù)，它是通過提取病人或捐獻者的T細胞，在人體外進行培養(yǎng)并對其進行基因修飾，使它能夠識別癌細胞的某個表面抗原標(biāo)記，然后再把這種經(jīng)過修飾的T免疫細胞回輸?shù)讲∪说纳眢w內(nèi)，利用抗原抗體特異性結(jié)合的機制，也就是這個武器會專門找那個帶有特定表面抗原標(biāo)記的癌細胞，從而達到定向攻擊相應(yīng)的癌細胞的目的。已經(jīng)有研究報道，把它用在慢性淋巴細胞白血病的治療并且取得了成功，并開始在其他類型的白血病以及淋巴瘤和某些實體腫瘤中開展研究，并取得可喜的療效，這種CAR-T細胞免疫治療可以說是開啟了腫瘤免疫治療的新紀元。

盡管目前這種CAR-T細胞免疫治療在臨床研究中取得巨大的成功，但全世界都還沒有正式批準用于臨床廣泛應(yīng)用，也仍處在臨床研究階段，而且CAR-T細胞治療的風(fēng)險也不容忽視，比如它可能會導(dǎo)致細胞因子釋放綜合征，表現(xiàn)為高熱、低血壓甚至休克死亡等。

什么是非特異性免疫調(diào)節(jié)劑？

非特異性免疫調(diào)節(jié)劑包括白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）等，主要是通過刺激免疫效應(yīng)細胞來治療腫瘤，打個比方就是通過激勵警察的戰(zhàn)斗力對壞蛋分子進行打擊殺傷。α干擾素很多人可能聽過，它是第一個被證實具有抗腫瘤活性的細胞因子，已被批準用于慢性淋巴細胞白血病、低度惡性非霍奇金淋巴瘤、惡性黑色素瘤、腎癌等的治療；白介素-2被批準用于治療惡性黑色素瘤和腎癌。由于這種免疫治療是非特異性的，因而可能會帶來較嚴重的副作用，有時甚至是致命的。

還有一類近年受到熱烈追捧的所謂免疫檢查點阻斷劑，也可以歸為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，是通過把那些壓制警察戰(zhàn)斗力的負面力量給去除掉，從而恢復(fù)警察的戰(zhàn)斗力，專業(yè)術(shù)語就是通過解除機體的免疫負調(diào)控機制，使被抑制的抗腫瘤免疫重新發(fā)揮作用，有點“負負得正”的意思，比如CTLA4阻斷劑Ipilimumab（依匹單抗）是一種抗CTLA4的單克隆抗體，它能使原本被抑制的抗腫瘤免疫得到解除，從而真正調(diào)動起抗腫瘤免疫反應(yīng)?？筆D-1的單克隆抗體Nivolumab也是類似的機理，目前已被批準用于惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌，取得了非常顯著的療效，其他更多惡性腫瘤的臨床試驗也正在加緊進行中，初步結(jié)果也已顯示出激動人心的療效，非常有前景，將來有可能改變腫瘤治療的格局。

理性地對待腫瘤免疫治療技術(shù)

盡管對這些不規(guī)范的治療我充滿著憤慨，有時甚至?xí)暂^極端語氣去批判，但我針對的其實不是這些治療技術(shù)或藥物本身，而是某些使用者不合規(guī)、不按適應(yīng)證的濫用，或者將仍處在臨床研究階段的治療手段和藥物拿到臨床直接應(yīng)用。對待這些治療技術(shù)，要辯證、理性地去對待，既不要全盤否定，又不能濫用。當(dāng)然，如果有這類新藥或技術(shù)的正規(guī)臨床試驗，我鼓勵符合條件的病人盡量參加。記?。何艺f的是正規(guī)臨床試驗，而不是某些醫(yī)院科室自己搞的所謂臨床試驗（其實那只是病例觀察）。