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站在聽覺研究最前沿的楊仕明團隊

楊仕明課題組團隊多年來始終站在聽覺研究的最前沿不斷探查索與進取，取得了一系列的重大成果，2016年1月8日，由楊仕明主持的“聽覺損傷致聾機制及防治關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用”獲2015年國家科技進步二等獎。孜孜不懈歷經(jīng)20余年，在973、863等19項國家重大重點課題支持下，在國際上首次揭示聲損傷致聾的關(guān)鍵機理，為聽覺損傷的防治提供了理論依據(jù)并研發(fā)出治療耳聾的新藥，為聾人復(fù)聰帶來希望；在臨床研究中，課題組不斷創(chuàng)新，在人工耳蝸精準植入技術(shù)上取得了重大的成果。健康報（2016年2月23日，讓更多聾人重返有聲世界。）、科技日報（楊仕明：前沿人物，2016年1月25日，讓世界不再“靜悄悄”。）均進行了詳細報道。

2015年楊仕明主任獲國家科技進步二等獎(2016年1月8日人民大會堂領(lǐng)獎)

一、聾病外科治療和臨床研究碩果累累，促進了耳科學(xué)發(fā)展

2016年1月8日楊仕明課題組人員在人民大會堂參加國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會

1.人工聽覺植入技術(shù)領(lǐng)先：①高質(zhì)量完成人工耳蝸植入近千例，包括成功地完成了多例復(fù)雜和疑難病例，使重度耳聾患者重獲聽力，已撰文在【Acta Oto-Laryngologica 2010，Acta Oto-Laryngologica 2011】發(fā)表。20 10年建立人工聽覺植入中心，學(xué)科技術(shù)位已達國際水平；②成功完成國際上首例嚴重耳蝸畸形患者的內(nèi)耳開窗振動聲橋植入手術(shù)，術(shù)后效果滿意，在2011年亞太人工耳蝸大會和2012年世界人工耳蝸大會上報告引起廣泛關(guān)注和肯定，并且率先提出了振動聲橋植入新的手術(shù)方式；③提出人工耳蝸小切口和微創(chuàng)植入技術(shù)的微創(chuàng)化，在國內(nèi)率先開展老年人工耳蝸植入【老年及老年前期人工耳蝸植入的臨床初步研究，中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志2010】，負責(zé)國產(chǎn)人工耳蝸(沈陽ies和杭州諾爾康人工耳蝸)臨床研發(fā)，對推動人工耳蝸國產(chǎn)化做出積極重要貢獻；④率先開展人工聽覺植入-骨錨式助聽器（BAHA）新技術(shù)，首先提出BAHA臨床應(yīng)用標準規(guī)范，推動了聽覺植入新技術(shù)在中國的發(fā)展【植入式BAHA臨床應(yīng)用初步報告，中華耳科學(xué)雜志2012】。

2.耳內(nèi)鏡和耳外科微創(chuàng)化技術(shù)先進：①引入內(nèi)鏡技術(shù)為先導(dǎo)的耳外科微創(chuàng)化理念，率先開展耳內(nèi)鏡檢查和手術(shù)技術(shù)，明顯改善了術(shù)前診斷準確性并提高了耳顯微手術(shù)療效；②將內(nèi)鏡技術(shù)應(yīng)用于橋小腦角手術(shù)，成功切除腫瘤并且在面神經(jīng)功能良好的基礎(chǔ)上成功保存殘余聽力【Acta Oto-Laryngologica 2010】；③內(nèi)鏡下成功切除罕見的咽鼓管腫瘤，手術(shù)療效好【Acta Oto-Laryngologica 2011】；④內(nèi)鏡下成功取出國內(nèi)外罕見的顱底貫穿異物（筷子），無任何并發(fā)癥，術(shù)后完全康復(fù)；④致力于耳外科微創(chuàng)技術(shù)推廣，成功舉辦8屆全國耳顯微及耳神經(jīng)外科高級研修班（國家I類繼續(xù)教育項目），耳內(nèi)鏡手術(shù)專題講座和耳科手術(shù)現(xiàn)場演示取得同行贊譽，培養(yǎng)了軍內(nèi)外學(xué)員1000多人次，引領(lǐng)了全國耳外科微創(chuàng)技術(shù)的快速發(fā)展。

3．突發(fā)性聾臨床研究卓有成效：①受中華醫(yī)學(xué)會委托負責(zé)起草并制訂“中國突發(fā)性聾診斷和治療指南”（濟南標準）【中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志2006】；②作為主要發(fā)起人提出并順利完成耳鼻咽喉科學(xué)界第一個全國性多中心研究-“中國突聾臨床多中心研究”，引領(lǐng)全國34家耳鼻咽喉科醫(yī)療中心完成突聾臨床研究共1063例，提出了中國突發(fā)性聾分型及分型治療模式，明顯提高了突發(fā)性聾的治療效果（總有效率達78.9%）；③近5年來在國內(nèi)各省市進行中國突聾診治指南解讀和多中心研究巡回演講50多場，極大地推動和提高了中國突聾診斷和治療水平。

二毛細胞再生研究取得重要突破，為耳聾基因治療奠定基礎(chǔ)

噪聲、藥物和遺傳等原因造成內(nèi)耳損傷，毛細胞破壞死亡后不能自發(fā)再生，導(dǎo)致永久性聽力損失，目前感音神經(jīng)性聾治療成為世界級難題。作為項目首席科學(xué)家和課題負責(zé)人，在國家973、863計劃以及國家自然科學(xué)基金重點項目等基金支持下，通過與國內(nèi)外頂級研究機構(gòu)聯(lián)合攻關(guān)，帶領(lǐng)課題組在毛細胞再生研究方面取得令人鼓舞的成就，并培養(yǎng)了一批學(xué)術(shù)骨干，建立了一支年富力強、具有創(chuàng)新精神的研究隊伍和技術(shù)隊伍。

楊仕明課題組研究人員積極開展國內(nèi)外研究機構(gòu)合作

1．毛細胞再生研究的新發(fā)現(xiàn)：①與美國何志洲教授合作在國際上首次證明耳蝸毛細胞纖毛損傷后具有自我修復(fù)頂連接（Tip Link）的能力，對闡述耳聾機制具有重要意義，并且為耳聾基因治療提供了重要的理論依據(jù)，神經(jīng)科學(xué)和聽覺發(fā)育領(lǐng)域國際頂級學(xué)者高度評價本研究創(chuàng)新性，文章發(fā)表在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威雜志【Fate of Mammalian Cochlear Hair Cells and Stereocilia after Loss of the Stereocilia，Journal of Neuroscience 2009】；②研究發(fā)現(xiàn)聽覺損傷病理狀態(tài)的瀑布效應(yīng)(fall ef?fect after hearing injure)，提出聽覺損傷病理四段論（four-stages inner ear pathology theory）和基因治療時間窗(time window of gene therapy for deafness)，并據(jù)此建立聽覺損傷后毛細胞再生和基因治療基本策略【聽覺損傷后毛細胞再生與聾病基因治療策略，中華耳科學(xué)雜志2009】。

2．耳聾基因治療和分子治療取得新突破：①發(fā)現(xiàn)Math1基因誘導(dǎo)毛細胞纖毛再生并且聽力明顯改善，結(jié)果于2010年2月7日在美國ARO大會報告，引起極大關(guān)注，美國NIDCD (National Institute on Deafness and Other Communication Disorders)跟蹤報道課題組研究進展，文文章于2012年在線發(fā)表于國際權(quán)威雜志PLoS ONE；②研究發(fā)現(xiàn)Math1基因與小分子DAPT聯(lián)合應(yīng)用，使得出生后大鼠毛細胞大量增加，而且Math1和DAPT對于耳蝸不同部位的毛細胞具有不同的增殖作用，同時對毛細胞纖毛的發(fā)育具有不同的影響【Effects of DAPT and Atoh1 Overexpression on Hair Cell Production and Hair Bundle Orientation in Cultured Organ of Corti from Neonatal Rats，PLoS ONE 2011】；③研發(fā)成功具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的納米基因新載體（與國家納米科學(xué)研究中心合作，國家發(fā)明專利申請?zhí)?00910237305.3），為耳聾基因治療最終臨床應(yīng)用可能性奠定了基礎(chǔ)【Math1 gene transfer based on the delivery system of quaternized chitosan/Na-carboxymethyl-β-cyclodextrin nanoparticles，Journal of Nanosci?ence and Nanotechnology 2010】。

3．發(fā)現(xiàn)聾病發(fā)生新機制：①首次報告smad5是聽覺老化的重要基因，結(jié)果發(fā)表在發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)雜志【Smad5 haploinsufficiency leads to hair cell and hearing loss，Developmental Neurobiology 2009】（cover story）；②發(fā)現(xiàn)smad4缺陷導(dǎo)致重度耳聾，論文發(fā)表在發(fā)育動力學(xué)雜志【Developmental Dynamics 2009】，引起國內(nèi)外同行的極大關(guān)注，該文被國外研究者發(fā)表在2012年1月Nature Genetics的文章中正面引用；③研究發(fā)現(xiàn)smad4基因缺陷導(dǎo)致內(nèi)毛細胞帶狀突觸發(fā)育嚴重異常，該發(fā)現(xiàn)對臨床難題-聽神經(jīng)病診治具有重要實用價值，提出AN新分型（突觸前型，突觸型，突觸后型），并且提出以AN不同致病部位選擇不同的聽功能重建策略的新理念。

楊仕明帶領(lǐng)課題組進行教學(xué)和實驗研究

4.聽覺干細胞研究取得進展：①研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞在體外培養(yǎng)可誘導(dǎo)成為毛細胞樣細胞【Acta Oto-Laryngologica 2011】；②研究還發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞可經(jīng)耳蝸底轉(zhuǎn)鼓階打孔途徑導(dǎo)入耳蝸，干細胞在內(nèi)耳成功存活，并且對內(nèi)耳損傷小，研究發(fā)現(xiàn)藥物損傷后導(dǎo)入ESCs可以遷移到基底膜和前庭，并且分化為毛細胞樣細胞和內(nèi)耳神經(jīng)細胞【Acta Oto-Laryngologica 2012】，該研究為耳聾的細胞治療展現(xiàn)了新前景。

三理想耳科研究大動物模型的創(chuàng)立，推動聽覺轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

鑒于目前人工耳蝸尚未達到完全恢復(fù)患者聽覺缺陷（hearing gap）。為了進一步深入研究，找到理想的動物模型十分關(guān)鍵。之前國內(nèi)外耳科研究常用耳聾實驗為豚鼠、小鼠、大鼠等小型動物。經(jīng)過5年的不懈努力，課題組針對小型豬能否作為耳科研究大動物模型展開了深入的研究。課題組首先明確了豬是一種比較理想的耳科動物模型，發(fā)現(xiàn)豬的聽覺發(fā)育和人類比較相似【Reproduction,Fertility and Development (2015)；The Anatomical Record.2015；Acta Otolaryngol.2014】。進一步研究顯示發(fā)現(xiàn)，豬是特別適合電子耳蝸植入研究模式的動物（可以植入用于人體常規(guī)應(yīng)用的非模擬電極）。此模型已引起國內(nèi)外業(yè)界廣泛關(guān)注，有望成為聽覺植入的臨床前研究和植入體驗證的大動物實驗?zāi)Ｐ汀局腥A耳科學(xué)雜志2016年第1期）】。

在兩項973課題的資助下針對小型豬內(nèi)耳發(fā)育、形態(tài)、功能、耳聾的易感因素、不同類型的耳聾動物模型的建立、電子耳蝸植入以及干細胞干預(yù)耳聾方面展開了深入的研究，取得了突破性的進展。首先明確了豬是一種理想的耳科動物模型，而且和人類相似是一種早熟動物。尤其是在電子耳蝸植入方面，發(fā)現(xiàn)豬是最適合進行電子耳蝸植入研究的耳科動物模型。

課題組發(fā)現(xiàn)了一種表型與人類的瓦氏綜合癥極為相似的耳聾豬動物模型，基因研究發(fā)現(xiàn)在啟動子區(qū)域，小片段的基因插入就能影響功能的消失，這對臨床上耳聾基因的篩查有很好的啟示作用。利用耳聾豬的模嘗試了干細胞治療方面的研究，也獲得了令人振奮的結(jié)果。課題組還從豬對噪聲、藥物的敏感性上做了大量、深入的研究，發(fā)現(xiàn)豬對噪聲極其敏感而對耳毒性藥物卻有抵抗作用。

利用本課題建立的平臺與其它兄弟單位進行了緊密合作，相繼獲得了幾種利用ENU方法得到的耳聾豬模型，其中的內(nèi)耳畸形模型是目前國際上首次獲得。通過本課題的研究，課題組將在耳聾發(fā)病機制、治療以及干預(yù)方面提出新觀點，為最終防治耳聾具有重要的推動作用。

楊仕明課題組進行臨床研究

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