孫　琦，梁經(jīng)緯，王　琳，張廷劍，孟繁浩

(中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥物化學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110122)

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細菌群體感應(yīng)抑制劑的研究進展

孫琦，梁經(jīng)緯，王琳，張廷劍，孟繁浩

(中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥物化學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110122)

摘要：在菌群生長過程中，細菌能不斷產(chǎn)生化學(xué)信號分子并分泌到周圍環(huán)境中，當信號分子的數(shù)量達到一定閾值時，可調(diào)控菌體相關(guān)基因的表達如生物膜的形成、生物發(fā)光等，以適應(yīng)環(huán)境的變化，這種現(xiàn)象稱為細菌群體感應(yīng)(quorum sensing,QS)。細菌群體感應(yīng)抑制劑(quorum sensing inhibitor,QSI)以細菌的群體感應(yīng)為靶點，只針對病原菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)起抑制作用，并不殺死體內(nèi)的正常細菌或干擾其正常生命活動，為人類提供了一種新型抗菌途徑。綜述了細菌群體感應(yīng)信號分子的調(diào)控系統(tǒng)和細菌群體感應(yīng)抑制劑的研究進展。

關(guān)鍵詞：細菌群體感應(yīng)；信號分子；調(diào)控；細菌群體感應(yīng)抑制劑；構(gòu)效關(guān)系

長期以來，人們普遍認為細菌是以單細胞形式存在的生物個體，相互間并無信息交流和協(xié)作分工。20世紀70年代，Nealson等[1]研究海洋微生物費氏弧菌(Vibrio fischeri)的發(fā)光機制時發(fā)現(xiàn)，細菌細胞間存在信息交流，且其生物發(fā)光現(xiàn)象與細菌群體密度呈正相關(guān)，由此科研人員開始推測各類細菌中是否廣泛存在著細胞間的信息交流現(xiàn)象。20世紀90年代后，科研人員通過對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌等多種細菌進行相關(guān)研究證實了上述推測，同時發(fā)現(xiàn)細胞間信息傳遞的載體是一種可溶的小分子信號物質(zhì)[2]。1994年，F(xiàn)uqua等[3]發(fā)現(xiàn)隨著細菌群體密度的增大，微生物的某些生理生化特征會發(fā)生變化，出現(xiàn)單一或少量菌體所不具備的特征。

在菌群生長過程中，細菌不斷產(chǎn)生化學(xué)信號分子并且分泌到周圍環(huán)境中，當信號分子的數(shù)量達到一定閾值時，它就會在細菌體內(nèi)與相應(yīng)受體結(jié)合，通過信號傳導(dǎo)調(diào)控相關(guān)基因的表達，如生物發(fā)光、抗生素合成、固氮基因調(diào)控、色素產(chǎn)生、毒性基因表達、生物膜形成等，從而表現(xiàn)出單個細菌無法展現(xiàn)的某些生理功能以適應(yīng)環(huán)境的變化，這種細菌“語言”被稱為群體感應(yīng)(quorumsensing,QS)[4]。目前研究人員已經(jīng)在包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌等致病菌在內(nèi)的50多種細菌中發(fā)現(xiàn)了QS現(xiàn)象[5-6]。研究表明信號分子在信號傳導(dǎo)過程中起關(guān)鍵作用，通過對信號分子進行抑制和干擾可阻斷細菌QS信號系統(tǒng)的傳導(dǎo)，抑制不良基因的表達，從而達到治療細菌感染的目的[7]。

1細菌QS信號分子的調(diào)控

大多數(shù)細菌通過分泌化學(xué)信號分子進行細胞間交流并協(xié)調(diào)群體行為，這些信號分子也叫自誘導(dǎo)分子(autoinducers,AI)[8-9]。細菌QS系統(tǒng)由自誘導(dǎo)分子、感應(yīng)分子及下游調(diào)控蛋白組成。自誘導(dǎo)分子的種類很多，不同體系間的自誘導(dǎo)分子在傳導(dǎo)機制和調(diào)控體系方面區(qū)別很大[10]。Reading等[11]根據(jù)自誘導(dǎo)分子的性質(zhì)以及感應(yīng)模式的不同，將細菌QS系統(tǒng)分為以下類型：(1)革蘭氏陰性菌的LuxI/R型信號系統(tǒng)；(2)革蘭氏陽性菌的小分子多肽介導(dǎo)型信號系統(tǒng)；(3)LuxS/AI-2 型信號系統(tǒng)；(4)AI-3/腎上腺素/去甲腎上腺素型信號系統(tǒng)。

1.1革蘭氏陰性菌的LuxI/R 型信號系統(tǒng)

除黃色黏球菌和哈氏弧菌(Vibrioharveyi)外，大部分革蘭氏陰性菌的QS都是由LuxI/R 型信號系統(tǒng)調(diào)控，并以N-?；呓z氨酸內(nèi)酯(N-acyl-homoserine lactones,AHL)作為自誘導(dǎo)分子[12]。AHL由LuxI酶合成，在細胞內(nèi)不斷累積后利用特定的傳輸系統(tǒng)向外運輸，其數(shù)量達到一定閾值后就會與相應(yīng)的DNA結(jié)合蛋白LuxR結(jié)合進而啟動下游基因的表達，這種調(diào)控機制稱為LuxI/R型信號系統(tǒng)(圖1)[13]。 除LuxR是最常見的受體蛋白外，LasR、CarR、ExpR、RhlR、TraR也屬于AHL受體蛋白[10]。

圖1　革蘭氏陰性菌的LuxI/R型信號系統(tǒng)

AHL類自誘導(dǎo)分子以高絲氨酸內(nèi)酯環(huán)為母體，不同的AHL分子連接不同的N-?；鶄?cè)鏈，從而產(chǎn)生不同的生理功能。N-?；鶄?cè)鏈的碳原子數(shù)為4～18[14]，常含不飽和鍵，?；鶄?cè)鏈的3位通常為酮羰基或羥基[15]。高絲氨酸內(nèi)酯環(huán)具有親水性，而N-酰基側(cè)鏈具有疏水性，故AHL類自誘導(dǎo)分子兼具水溶性和膜透過性，可自由出入細胞且細胞內(nèi)外濃度一致[16]。革蘭氏陰性菌的AHL類信號分子結(jié)構(gòu)如表1所示。

表1革蘭氏陰性菌的AHL類信號分子結(jié)構(gòu)

Tab.1　Structures of signal molecules AHL in Gram-negative bacteria

1.2革蘭氏陽性菌的小分子多肽介導(dǎo)型信號系統(tǒng)

革蘭氏陽性菌主要利用修飾后的小分子多肽(autoinducing peptides,AIP)作為自誘導(dǎo)分子，AIP不能自由穿透細胞壁，需通過ABC轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(ATP-binding cassette)才能到達細胞外發(fā)揮作用。AIP濃度達到一定閾值時會與細胞膜上的雙組分磷酸蛋白激酶信號識別系統(tǒng)結(jié)合，引發(fā)激酶的組氨酸磷酸化并最終使細胞內(nèi)受體蛋白的天冬氨酸磷酸化，再經(jīng)與特定靶位結(jié)合后啟動目的基因的表達[17]。AIP介導(dǎo)的細菌QS系統(tǒng)負責對細菌的多種行為進行調(diào)控，如金黃色葡萄球菌的外毒素表達、肺炎鏈球菌致病基因的表達等。AIP是一類短肽分子，不具有典型結(jié)構(gòu)，其氨基酸殘基數(shù)通常為5～17，其中C端第5位通常是一個保守的半胱氨酸，可與C末端的氨基酸殘基通過硫酯鍵相連，形成類脂[18]。部分AIP類信號分子的結(jié)構(gòu)如圖2所示。

圖2　部分AIP類信號分子的結(jié)構(gòu)

1.3LuxS/AI-2 型信號系統(tǒng)

研究表明，哈氏弧菌的信號系統(tǒng)比較特殊，它可產(chǎn)生2種自誘導(dǎo)分子——AI-1和AI-2，均能感應(yīng)菌群密度，其中AI-1 負責種內(nèi)溝通，AI-2 進行種間交流。因此認為AI-2在細菌種間交流中起通用信號分子作用，可在不同種類的微生物中發(fā)揮作用[19]。目前已知有40多種細菌可產(chǎn)生、識別和利用AI-2進行信息傳遞。AI-2分子的本質(zhì)是呋喃酮酰硼酸二酯 (furanosyl borate diester)，為4,5-二羥基-2,3-戊二酮(DPD)的代謝產(chǎn)物[20]。研究發(fā)現(xiàn)，當AI-2在菌體外累積到一定閾值時會被受體蛋白LuxP識別并結(jié)合，再通過與激酶蛋白LuxQ反應(yīng)來啟動相關(guān)基因的表達，激發(fā)AI-2在菌種間的信息傳遞功能[21]。

1.4AI-3/腎上腺素/去甲腎上腺素型信號系統(tǒng)

表達腸出血性大腸桿菌(entero-hemorrhagicE.coli)毒力因子的信號分子是一類人們知之甚少的AI-3分子。AI-3碎片的ESI-MS數(shù)據(jù)顯示，AI-3是一類完全不同于AI-2的新型化合物[22]，其分子結(jié)構(gòu)尚未明確，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素和腎上腺素可代替其發(fā)揮作用。

除上述4類信號分子外，細菌QS系統(tǒng)還有很多其它信號分子，如二酮呱嗪類化合物(DKP)對種間和種內(nèi)的細菌QS均起重要的調(diào)控作用；一些脂肪酸類化合物， 如野油菜黃單胞菌(Xanthomonascampestris)的某種低分子量物質(zhì)DSF(methyl dodecenoic acid)以及勞爾氏菌(Ralstoniasolanacearum)的某種脂肪酰甲酯PAME(hydroxy-palmitic acid methyl ester)均可調(diào)控毒性因子的表達[7]。

圖3　其它信號分子的結(jié)構(gòu)

2細菌群體感應(yīng)抑制劑

目前臨床廣泛使用的抗生素大多將細菌的核酸合成、蛋白質(zhì)合成和細胞壁合成等生命代謝過程作為靶點，直接殺死或抑制細菌生長，這種生存壓力使細菌逐漸變?yōu)槟退幍耐蛔兙闧23]。因此，拓寬思路尋找新靶點以開發(fā)新型抗菌藥物勢在必行。通過阻斷病原菌表達有害基因發(fā)揮作用的細菌群體感應(yīng)抑制劑(quorum sensing inhibitor,QSI)并不干擾細菌的正常生理活動，與抗生素聯(lián)用可提高致病菌對抗生素的敏感性，提高藥物療效，特別適用于治療耐藥性革蘭氏陰性菌所致疾病[24]。

目前發(fā)現(xiàn)的細菌QSI主要分為非肽類小分子化合物(分為天然來源和人工合成兩類)、肽類化合物(主要是AIP類似物)和蛋白質(zhì)(分為QS淬滅酶和QS淬滅抗體兩類)等。下面對幾類代表性細菌QSI進行詳細介紹。

2.1天然非肽類細菌QSI

植物可產(chǎn)生QSI活性物質(zhì)以降低侵染菌的致病能力。Hentzer等[25]從海洋紅藻(Deliseapulchra)中分離得到了溴化呋喃酮類化合物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽(HSL)，可干擾AHL類信號分子與受體蛋白LuxR結(jié)合從而抑制細菌QS系統(tǒng)。除海洋紅藻外，從高等植物和動物組織中也分離得到了QSI活性物質(zhì)。Vandeputte等[26]從風車子屬植物中分離得到的類黃酮物質(zhì)可抑制細菌生成銅綠假單胞菌生物膜和綠膿毒素。從牛等家禽的肉制品以及大蒜、胡蘿卜等食用植物中也能提取得到QSI活性物質(zhì)[27-28]。自然界中的微生物所產(chǎn)生的一些次級代謝產(chǎn)物同樣能夠發(fā)揮QSI作用。例如，曲霉素(patulin)和青霉酸(penicillic acid)作為青霉菌屬(Penicillium)的次級代謝產(chǎn)物對銅綠假單胞菌表現(xiàn)出了QSI活性(圖4)[29]。從嗜鹽芽孢桿菌(Halobacillussalinus)的發(fā)酵液中得到的2種醋酸苯乙酯類化合物能夠抑制哈氏弧菌發(fā)光基因的表達[30]。

圖4　曲霉素和青霉酸的結(jié)構(gòu)

2.2人工合成非肽類細菌QSI

人工合成非肽類細菌QSI是以天然信號分子結(jié)構(gòu)為模板，經(jīng)人工合成得到的細菌QS信號分子競爭性抑制劑。主要分為以下幾類：

2.2.1AHL類似物

合成AHL類似物的方法主要有3種：(1)保持AHL結(jié)構(gòu)母核高絲氨酸內(nèi)酯環(huán)不變，在?；鶄?cè)鏈引入取代基；(2)保持酰基側(cè)鏈不變，在高絲氨酸內(nèi)酯環(huán)中引入替代物或取代基；(3)對高絲氨酸內(nèi)酯環(huán)和?；鶄?cè)鏈同時進行結(jié)構(gòu)修飾[31]。

Reverchon等[32]通過在AHL的?；鶄?cè)鏈上增加不飽和基團，3位以羰基取代所得到的化合物表現(xiàn)出了較好的QSI活性。化合物HSL1能與費氏弧菌的LuxR蛋白結(jié)合，其IC50值達到2 μmol·L-1，化合物HSL2～4也具有良好的QSI活性(圖5)。

圖5　AHL類似物的結(jié)構(gòu)

Castang等[33]合成了N-磺酰基高絲氨酸內(nèi)酯類化合物(圖6)，發(fā)現(xiàn)其具有QSI活性。

圖6　N-磺?；呓z氨酸內(nèi)酯類化合物的結(jié)構(gòu)

Geske等[34]利用固相合成法合成了一系列AHL類似物，其中化合物B7和C10對綠膿桿菌和費氏弧菌的QS系統(tǒng)均有抑制作用。Muh等[35]通過高通量篩選從200 000個化合物中發(fā)現(xiàn)了2個針對銅綠假單胞菌的QSI PD12和V-06-018，其結(jié)構(gòu)均保留了?；鶄?cè)鏈，將母核替換成苯環(huán)和四氮唑，IC50值分別為30 μmol·L-1和10 μmol·L-1，其中V-06-018在100 μmol·L-1時對綠膿毒素的抑制率可達到90%。另外，通過將內(nèi)酯環(huán)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)、在內(nèi)酯環(huán)上引入雜原子和改變?；鶄?cè)鏈結(jié)構(gòu)等方法對AHL進行結(jié)構(gòu)改造，也得到了一系列具有QSI活性的AHL類似物(圖7)[36-38]。

圖7　其它AHL類似物的結(jié)構(gòu)

2.2.2溴化呋喃酮類似物

據(jù)報道，從海洋紅藻中分離得到的溴化呋喃酮具有QSI活性。根據(jù)天然溴化呋喃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)，科研人員設(shè)計了一系列在呋喃環(huán)和側(cè)鏈上連有不同取代基且側(cè)鏈長度不同的化合物，其中一些化合物的QSI活性見表2。

表2溴化呋喃酮類似物的QSI活性

Tab.2　QSI Activities of brominated furanones analogues

2.2.3AI-2同系物

AI-2同系物在生物膜形成和控制細菌感染方面具有潛在應(yīng)用價值?？蒲腥藛T通過相關(guān)實驗證實了幾種AI-2同系物可抑制AI-2合成過程的關(guān)鍵酶(MTA核苷酶)的活性，干擾AI-2的合成從而阻斷QS[43]。

2.2.4其它人工合成非肽類細菌QSI

除上述幾種非肽類信號分子結(jié)構(gòu)類似物外，Rasko等[44]在完成約15萬個有機小分子化合物的篩選工作后發(fā)現(xiàn)，化合物4-[(苯胺基)硫代甲基]氨基-N-苯基苯磺酰胺可以抑制大腸桿菌等細菌的QS系統(tǒng)，降低賀志毒素基因的表達。Li等[45]研究發(fā)現(xiàn)，連有硼酸基團的芳香族化合物能與LuxP蛋白結(jié)合進而抑制AI-2對V.harveyiQS系統(tǒng)的調(diào)控作用。Holden等[46]證實二酮呱嗪類化合物能和特定的LuxR蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)一些LuxR-based細菌的QS系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，2種砜類化合物S-1和S-2能夠抑制V.harveyiMM32菌株的QS系統(tǒng)，目前對于此類化合物的構(gòu)效關(guān)系正在進一步研究中[47]。Kaufmann等[48]利用吡咯二酮類化合物作為生物膜抑制劑，可破壞細菌P.aeruginosa的信號交流系統(tǒng)，產(chǎn)生較好的QSI活性。最近相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，吡咯酮的偶聯(lián)二聚體也具有很好的QSI活性。 Shen等[49]報道了一類SRH類似物，此類化合物可作為LuxS的抑制劑對枯草芽孢桿菌產(chǎn)生抑制作用。其中化合物SRH-1和SRH-2的IC50值分別為0.72 μmol·L-1和0.37 μmol·L-1。其它人工合成非肽類細菌QSI的結(jié)構(gòu)見圖8。

圖8　其它人工合成非肽類細菌QSI的結(jié)構(gòu)

2.3AIP結(jié)構(gòu)類似物

革蘭氏陽性菌通常利用小分子多肽(AIP)作為自誘導(dǎo)分子，AIP分子一般由體內(nèi)產(chǎn)生的前體肽經(jīng)一系列加工修飾后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蠶SI活性的信號分子。Lyon等[50]研究AIP分子的三維構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)了一種光譜型抑制劑TrAIP-Ⅱ(圖9)，這種只含有硫內(nèi)酯環(huán)的截斷肽是通過轉(zhuǎn)移硫酸酯化的方法合成的。TrAIP-Ⅱ可破壞抗原受體的信號傳導(dǎo)，抑制細菌QS，從而降低細菌毒力。一種線狀的、序列為YSPWTNF-NH2的RNAⅢ抑制肽(RIP)能降低金黃色葡萄球菌的毒力[51]，抑制其生物膜的形成。

圖9　TrAIP-Ⅱ的結(jié)構(gòu)

3結(jié)語

細菌QS已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注，以細菌QS為靶點的QSI通過干擾細菌的信號傳遞系統(tǒng)來抑制有害基因的表達，從而使細菌失去致病能力。細菌QSI與傳統(tǒng)的抗生素相比，具有以下優(yōu)點[52]：

(1)QSI并不妨礙細菌的正常生長和蛋白質(zhì)的合成，僅在適當濃度時對靶細菌的QS系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，降低細菌的毒力，抑制細菌毒素的產(chǎn)生。這樣可防止其在抑制病原菌的同時殺滅有益菌。

(2)QSI不能立即殺死細菌，因此能夠避免因細菌死后產(chǎn)生大量有毒脂多糖而引起敗血癥。

(3)QSI與其它抗生素聯(lián)用，可以減少抗生素的用量并增強抗菌療效，從而更有利于相關(guān)疾病的治療。

總之，細菌QSI的研究具有較大的潛在價值，為人類提供了一種新型抗菌途徑，即不殺死細菌，只需抑制其有害的生物活性就能達到治療疾病的目的，從而更加有益于人們的健康。

參考文獻：

[1]NEALSON K H,HASTINGS J W.Bacterial bioluminescence:Its control and ecological significance[J].Microbiological Reviews,1979,43(4):496-518.

[2]陳靜，劉顯軍，邊連全，等．細菌生物膜及細菌群體感應(yīng)系統(tǒng)的研究進展[J]．江蘇農(nóng)業(yè)科學(xué)，2010，(5)：32-33．

[3]FUQUA W C,WINANS S C,GREENBERG E P.Quorum sensing in bacteria:The LuxR-LuxI family of cell density-responsive transcriptional regulators[J].Journal of Bacteriology,1994,176(2):269-275.

[4]SWIFT S,DOWNIE J A,WHITEHEAD N A,et al.Quorum sensing as a population-density-dependent determinant of bacterial physiology[J].Advances in Microbial Physiology,2001,45:199-270.

[5]BASSLER B L.Small talk.Cell-to-cell communication in bacteria[J].Cell,2002,109(4):421-424.

[6]CHOUDHARY S,SCHMIDT-DANNERT C.Applications of quorum sensing in biotechnology[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2010,86(5):1267-1279.

[7]郭嘉亮，陳衛(wèi)民．細菌群體感應(yīng)信號分子與抑制劑研究進展[J]．生命科學(xué)，2007，19(2)：224-232．

[8]HASTINGS J W,GREENBERG E P.Quorum sensing:The explanation of a curious phenomenon reveals a common characteristic of bacteria[J].Journal of Bacteriology,1999,181(9):2667-2668.

[9]SALMOND G P,BYCROFT B W,STEWART G S,et al.The bacterial ′enigma′:Cracking the code of cell-cell communication[J].Molecular Microbiology,1995,16(4):615-624.

[10]CHURCHILL M E,CHEN L L.Structural basis of acyl-homoserine lactone-dependent signaling[J].Chemical Reviews,2011,111(1):68-85.

[11]READING N C,SPERANDIO V.Quorum sensing:The many languages of bacteria[J].FEMS Microbiology Letters,2006,254(1):1-11.

[12]BOYER M,WISNIEWSKI-DYéF.Cell-cell signalling in bacteria:Not simply a matter of quorum[J].FEMS Microbiology Ecology,2009,70(1):1-19.

[13]WHITEHEAD N A,BARNARD A M,SLATER H,et al.Quorum-sensing in Gram-negative bacteria[J].FEMS Microbiology Reviews,2001,25(4):365-404.

[14]POMINI A M,CRUZ P L,GAI C,et al.Long-chain acyl-homoserine lactones from methylobacterium mesophilicum:Synthesis and absolute configuration[J].Journal of Natural Products,2009,72(12):2125-2129.

[15]STEVENS A M,QUENEAU Y,SOULRE L,et al.Mechanisms and synthetic modulators of AHL-dependent gene regulation[J].Chemical Reviews,2011,111(1):4-27.

[16]FUQUA C,PARSEK M R,GREENBERG E P.Regulation of gene expression by cell-to-cell communication:Acyl-homoserine lactone quorum sensing[J].Annual Review of Genetics,2001,35(1):439-468.

[17]SUGA H,SMITH K M.Molecular mechanisms of bacterial quorum sensing as a new drug target[J].Current Opinion in Chemical Biology,2003,7(5):586-591.

[18]羅利龍，婁瑞娟，邱健，等．細菌群體感應(yīng)及其干擾策略的研究進展[J]．生物學(xué)雜志，2010，27(6)：79-82．

[19]MOK K C,WINGREEN N S,BASSLER B L.Vibrioharveyiquorum sensing:A coincidence detector for two autoinducers controls gene expression[J].The EMBO Journal,2003,22(4):870-881.

[20]BASSLER B L,GREENBERG E P,STEVENS A M.Cross-species induction of luminescence in the quorum-sensing bacteriumVibrioharveyi[J].Journal of Bacteriology,1997,179(12):4043-4045.

[21]PEREIRA C S,THOMPSON J A,XAVIER K B.AI-2-Mediated signalling in bacteria[J].FEMS Microbiology Reviews,2013,37(2):156-181.

[22]WALTERS M,SIRCILI M P,SPERANDIO V.AI-3 Syntheses is not dependent on LuxS inEscherichiacoli[J].Journal of Bacteriology,2006,188(16):5668-5681.

[23]STEWART P S,COSTERTON J W.Antibiotic resistance of bacteria in biofilms[J].The Lancet,2001,358(9276):135-138.

[24]NG W L,BASSLER B L.Bacterial quorum-sensing network architectures[J].Annual Review of Genetics,2009,43(40):197-222.

[25]HENTZER M,WU H,ANDERSEN J B,et al.Attenuation ofPseudomonasaeruginosavirulence by quorum sensing inhibitors[J].The EMBO Journal,2003,22(15):3803-3815.

[26]VANDEPUTTE O M,KIENDREBEOGO M,RAJAONSON S,et al.Identification of catechin as one of the flavonoids fromCombretumalbiflorumbark extract that reduces the production of quorum-sensing-controlled virulence factors inPseudomonasaeruginosaPAO1[J].Applied and Environmental Microbiology,2010,76(1):243-253.

[27]ROY V,FERNANDES R,TSAO C Y,et al.Cross species quorum quenching using a native AI-2 processing enzyme[J].ACS Chemical Biology,2010,5(2):223-232.

[28]VON B B,WILLEY J M,DIGGLE S P.Cell-cell communication in bacteria:United we stand[J].Bacteriol,2008,190(13):4377-4391.

[29]RASMUSSEN T B,SKINDERSOE M E,BJARNSHOLT T,et al.Identity and effects of quorum-sensing inhibitors produced byPenicilliumspecies[J].Microbiology,2005,151(Pt 5):1325-1340.

[30]TEASDALE M E,LIU J,WALLACE J,et al.Secondary metabolites produced by the marine bacteriumHalobacillussalinusthat inhibit quorum sensing-controlled phenotypes in Gram-negative bacteria[J].Applied and Environmental Microbiology,2009,75(3):567-572.

[31]程古月，郝海紅，戴夢紅，等．病原菌的群體感應(yīng)及其抑制劑的研究進展[J]．科學(xué)通報，2012，57(21)：1964-1977．

[32]REVERCHON S,CHANTEGREL B,DESHAYES C,et al.New synthetic analogues ofN-acyl homoserine lactones as agonists or antagonists of transcriptional regulators involved in bacterial quorum sensing[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2002,12(8):1153-1157.

[33]CASTANG S,CHANTEGREL B,DESHAYES C,et al.N-Sulfonyl homoserine lactones as antagonists of bacterial quorum sensing[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(20):5145-5149.

[34]GESKE G D,O′NEILL J C,MILLER D M,et al.Modulation of bacterial quorum sensing with synthetic ligands:Systematic evaluation ofN-acylated homoserine lactones in multiple species and new insights into their mechanisms of action[J].Journal of the American Chemical Society,2007,129(44):13613-13625.

[35]MUH U,SCHUSTER M,HEIM R,et al.NovelPseudomonasaeruginosaquorum-sensing inhibitors identified in an ultra-high-throughput screen[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2006,50(11):3674-3679.

[36]CHHABRA S R,HARTY C,HOOI D S,et al.Synthetic analogues of the bacterial signal (quorum sensing) moleculeN-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone as immune modulators[J].Journal of Medicinal Chemistry,2003,46(1):97-104.

[37]SMITH K M,BU Y,SUGA H.Library screening for synthetic agonists and antagonists of aPseudomonasaeruginosaautoinducer[J].Chemistry & Biology,2003,10(6):563-571.

[38]FAGERLIND M G,NILSSON P,HARLéN M,et al.Modeling the effect of acylated homoserine lactone antagonists inPseudomonasaeruginosa[J].Biosystems,2005,80(2):201-213.

[39]MANEFIELD M,RASMUSSEN T B,HENZTER M,et al.Halogenated furanones inhibit quorum sensing through accelerated LuxR turnover[J].Microbiology,2002,148(Pt 4):1119-1127.

[40]HAN Y,HOU S,SIMON K A,et al.Identifying the important structural elements of brominated furanones for inhibiting biofilm formation byEscherichiacoli[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18(3):1006-1010.

[41]JONES M B,JANI R,REN D,et al.Inhibition ofBacillusanthracisgrowth and virulence-gene expression by inhibitors of quorum-sensing[J].The Journal of Infectious Diseases,2005,191(11):1881-1888.

[42]HUME E B,BAVEJA J,MUIR B,et al.The control ofStaphylococcusepidermidisbiofilm formation andinvivoinfection rates by covalently bound furanones[J].Biomaterials,2004,25(20):5023-5030.

[43]TEDDER M E,NIE Z,MARGOSIAK S,et al.Structure-based design,synthesis,and antimicrobial activity of purine derived SAH/MTA nucleosidase inhibitors[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(12):3165-3168.

[44]RASKO D A,MOREIRA C G,LI D R,et al.Targeting QseC signaling and virulence for antibiotic development[J].Science,2008,321(5892):1078-1080.

[45]LI L,HOOI D,CHHABRA S R,et al.BacterialN-acylhomoserine lactone-induced apoptosis in breast carcinoma cells correlated with down-modulation of STAT3[J].Oncogene,2004,23(28):4894-4902.

[46]HOLDEN M G,CHHABRA S R,DE N R,et al.Quorum-sensing cross talk:Isolation and chemical characterization of cyclic dipeptides fromPseudomonasaeruginosaand other Gram-negative bacteria[J].Molecular Microbiology,1999,33(6):1254-1266.

[47]LI M,NI N,CHOU H T,et al.Structure-based discovery and experimental verification of novel AI-2 quorum sensing inhibitors againstVibrioharveyi[J].ChemMedChem,2008,3(8):1242-1249.

[48]KAUFMANN G F,SARTORIO R,LEE S H,et al.Revisiting quorum sensing:Discovery of additional chemical and biological functions for 3-oxo-N-acylhomoserine lactones[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2005,102(2):309-314.

[49]SHEN G,RAJAN R,ZHU J,et al.Design and synthesis of substrate and intermediate analogue inhibitors ofS-ribosylhomocysteinase[J].Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(10):3003-3011.

[50]LYON G J,MAYVILLE P,MUIR T W,et al.Rational design of a global inhibitor of the virulence response inStaphylococcusaureus,based in part on localization of the site of inhibition to the receptor-histidine kinase,AgrC[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2000,97(24):13330-13335.

[51]KOREM M,GOV Y,KIRAN M D,et al.Transcriptional profiling of target of RNAⅢ-activating protein,a master regulator of staphylococcal virulence[J].Infection and Immunity,2005,73(10):6220-6228.

[52]HENTZER M,RIEDEL K,RASMUSSEN T B,et al.Inhibition of quorum sensing inPseudomonasaeruginosabiofilm bacteria by a halogenated furanone compound[J].Microbiology,2002,148(Pt 1):87-102.

Research Progress on Bacterial Quorum Sensing Inhibitors

SUN Qi,LIANG Jing-wei,WANG Lin,ZHANG Ting-jian,MENG Fan-hao

(DepartmentofMedicalChemistry,CollegeofPharmacy,ChineseMedicalUniversity,Shenyang110122,China)

Abstract：Bacteria can produce chemical signal molecules and secret them into the surrounding environment during their growth processes.When the number of signal molecules reaches to a certain threshold,the related genes expression，such as biofilm formation or bioluminescent,will be regulated,in order to adapt to such environmental changes.This phenomenon is called bacterial quorum sensing(QS).Using bacterial quorum sensing as a target,bacterial quorum sensing inhibitors(QSI) make pathogens lose pathogenicity by blocking the expression of harmful genes,whilst do not kill the normal bacteria or interfere with the normal physiological activity of bacteria,which providing a new antibacterial way for mankind.Research progress on signal molecules regulation system of bacterial quorum sensing system and bacterial quorum sensing inhibitors are reviewed in this paper.

Keywords：bacterial quorum sensing;signal molecule;regulation;bacterial quorum sensing inhibitor;structure-activity relationship

中圖分類號：Q 935

文獻標識碼：A

文章編號：1672-5425(2016)02-0015-07

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.02.003

作者簡介：孫琦(1989-)，女，內(nèi)蒙古通遼人，助教，研究方向：藥物設(shè)計、合成及構(gòu)效關(guān)系，E-mail:zgydsunqi@163.com；通訊作者：孟繁浩，教授，E-mail:fhmeng@cmu.edu.cn。

收稿日期：2015-10-21