吳湛霞，潘江球，蔡 鷹，萬(wàn)婷婷，李普旺，李思東*

(1. 廣東海洋大學(xué)理學(xué)院，廣東 湛江 524088；2. 廣東海洋大學(xué)食品科技學(xué)院，廣東 湛江 524088；3.中國(guó)熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所，廣東 湛江 524001)

近年殼聚糖在醫(yī)藥上的應(yīng)用研究進(jìn)展

吳湛霞1，潘江球2，蔡 鷹1，萬(wàn)婷婷1，李普旺3，李思東1*

(1. 廣東海洋大學(xué)理學(xué)院，廣東 湛江 524088；2. 廣東海洋大學(xué)食品科技學(xué)院，廣東 湛江 524088；3.中國(guó)熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所，廣東 湛江 524001)

殼聚糖作為自然界中唯一的堿性多糖，具有環(huán)境友好、生物相容等優(yōu)良特性，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有很高的應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)近年殼聚糖在醫(yī)藥方面的應(yīng)用如止血作用、抑菌作用、抗腫瘤作用以及作為功能材料如手術(shù)吸收線、人造組織器官等進(jìn)行綜述，并提出殼聚糖在醫(yī)藥上應(yīng)用的展望。

殼聚糖；醫(yī)藥；止血；抑菌；抗腫瘤

殼聚糖(學(xué)名為(1，4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖)是自然界中唯一的堿性多糖，具有抑菌抗癌降脂增強(qiáng)免疫等多種生理功能，且具有無(wú)毒無(wú)刺激、無(wú)免疫原性、無(wú)熱源反應(yīng)、不溶血、無(wú)致突變性及可自然降解、良好的組織相容性等特性，具有極大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值，是迄今為止唯一被日本政府允許可以宣傳的機(jī)能性保健食品。1991年美國(guó)歐洲的醫(yī)學(xué)界、科技界、營(yíng)養(yǎng)食品研究機(jī)構(gòu)將其作為繼蛋白質(zhì)、糖、脂肪、維生素、礦物質(zhì)之后人體必需的第六生命要素。1997年殼聚糖的研究開(kāi)發(fā)課題列入我國(guó)國(guó)家科改委九五攻關(guān)項(xiàng)目，后被列入我國(guó)國(guó)家863計(jì)劃并取得了大量研究成果，市場(chǎng)前景極其廣闊。本文對(duì)近十年殼聚糖在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用做以綜述，包括醫(yī)學(xué)應(yīng)用中凝血、抗菌、抗腫瘤等功能的應(yīng)用和功能材料中可吸收手術(shù)縫合線和人造組織和器官方面的應(yīng)用。

1 醫(yī)學(xué)應(yīng)用

1.1 止血

出血是戰(zhàn)場(chǎng)創(chuàng)傷的第一大殺手，是城市交通事故傷的第二大殺手，也是創(chuàng)傷病人手術(shù)室死亡主要原因，治療過(guò)程中快速止血可以明顯降低死亡率。殼聚糖及其衍生物上的正電荷與紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷存在靜電吸附作用，使傷口處紅細(xì)胞大量粘附聚集，形成血栓，加快血凝固，其作為生物材料,已是世界公認(rèn)的有效外科封閉劑和止血?jiǎng)?，是一種安全度高、相容性好、原料來(lái)源廣泛的新型止血敷料。以殼聚糖為基質(zhì)的止血材料HemCo血繃帶以及Celo止血粉，已經(jīng)分別成為美軍和英軍士兵的急救物品。

劉輝等[1]以凝血酶作為復(fù)凝止血因子、o-羧甲基殼聚糖作為凝血酶載體和止血基材，通過(guò)戊二醛交聯(lián)，最后用冷凍干燥技術(shù)優(yōu)化制得復(fù)凝止血海綿，此止血海綿呈疏松網(wǎng)狀,止血時(shí)間和出血量均低于市售明膠海綿。奚宏偉等[2]制備了殼聚糖-三聚磷酸鈉納米粒，結(jié)果表明，改性之后的產(chǎn)物對(duì)實(shí)質(zhì)性器官出血治療效果明顯，并從組織學(xué)方向研究證明了其優(yōu)良止血性能是通過(guò)加速形成肉芽和膠原蛋白實(shí)現(xiàn)的，對(duì)傷口愈合治療持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。

宋福來(lái)等[3]制備了殼聚糖即型水凝膠，用紅外光譜證實(shí)發(fā)生了西弗堿反應(yīng)，其由羥丙基殼聚糖和海藻酸鈉改性交聯(lián)而成；并用此水凝膠作用于大鼠肝臟出血止血實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)其止血功能優(yōu)異，并且其對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用不明顯，在體內(nèi)降解伴隨組織炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)程度隨材料的降解而減輕。

尹剛[4]通過(guò)改造劑型和結(jié)構(gòu)將殼聚糖制作成粉劑，加入Ca2+、Zn2+，制成pH值=6.5與pH值=7.5的止血粉，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中其能快速聚集血液在創(chuàng)面形成一層凝膠狀保護(hù)膜附著于創(chuàng)面，與云南白藥對(duì)比，發(fā)現(xiàn)殼聚糖止血粉能更快速凝固血液，達(dá)到出血時(shí)間短、血流量少的目的。

Ma[5]將NaHCO3與海藻酸鈉的甘油溶液共混制得海藻酸鈉膜,再在海藻酸鈉膜上均勻撒上殼聚糖的乙酸溶液制得雙層復(fù)合膜。結(jié)果表明，該膜透氧率、吸水率良好，力學(xué)強(qiáng)度適當(dāng),該材料使殼聚糖的止血性能及使用穩(wěn)定性得到了提升。郭苗苗[6]用冷凍干燥法制備了類白色的o-羧甲基殼聚糖止血海綿。并采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化了其的處方：主藥o-羧甲基殼聚糖2.49%，交聯(lián)劑戊二醛1.08%，啟動(dòng)凝血機(jī)制氯化鈣2.11%。結(jié)果表明，止血效果主要由o-羧甲基殼聚糖決定，其量越大越好；戊二醛與o-羧甲基殼聚糖交聯(lián)會(huì)形成一定的空間結(jié)構(gòu)，使所制海綿有更大的吸收空間，因此制約o-梭甲基殼聚糖的量；氯化鈣在啟動(dòng)凝血機(jī)制的同時(shí)參與交聯(lián)，量不宜過(guò)大。

1.2 抗菌

細(xì)菌等致病性微生物嚴(yán)重威脅著人類健康，各國(guó)對(duì)抗菌研究的投入逐年增加，研制高效環(huán)保的抗菌劑是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。抗菌劑是指在一定時(shí)間內(nèi)能使某些微生物(細(xì)菌、真菌、酵母菌、藻類及病毒等)的生長(zhǎng)或繁殖保持在必要水平以下的一類物質(zhì)[7]。殼聚糖及其衍生物是一種廣譜抑菌劑，能有效抑制多種細(xì)菌、真菌的生長(zhǎng)和繁殖。相比于一般抑菌劑，具有抑菌性高、殺滅率高、無(wú)毒和廣譜的優(yōu)點(diǎn)。殼聚糖的抗菌活性收到很多內(nèi)在因素以及外部環(huán)境因素的影響，如殼聚糖及微生物的種類、殼聚糖的聚合度、脫乙酰度以及溶液的酸堿度等。近年來(lái)人們致力于其抑菌方面的研究、應(yīng)用與開(kāi)發(fā)，并取得了很多新的研究進(jìn)展，為殼聚糖在抑菌方面的應(yīng)用提供了大量理論基礎(chǔ)。

董德榮等[8]評(píng)價(jià)了殼聚糖酸溶劑、溶液pH值、殼聚糖濃度和分子量對(duì)海河水中細(xì)菌的殺菌效果，結(jié)果表明，吐溫80-卵磷脂、乙酸具有良好的中和、酸溶殼聚糖的性質(zhì)，較低溶液pH值、較高分子量可以提高殼聚糖的殺菌率，殼聚糖處理后平均殺菌率可達(dá)98%以上。殼聚糖季銨可以在一定程度上提升其殺菌率。

王冰等[9]分別研究了有機(jī)硅季銨鹽、殼聚糖季銨鹽以及二者復(fù)配后的抑菌性能。結(jié)果表明，復(fù)配后的抗菌劑活性對(duì)比其單獨(dú)作用，有殺菌速度快、抑菌率高的特點(diǎn)。

陶希芹等[10]制得了殼聚糖/ 納米TiO2復(fù)合涂膜溶液，通過(guò)測(cè)定大腸桿菌的抑菌圈直徑，證明了復(fù)合膜比殼聚糖單膜的抑菌率高出17.6%；通過(guò)測(cè)定小麥赤霉、稻瘟菌、灰霉菌、和玉米大斑4種植物病原菌菌種，結(jié)果表明，復(fù)合膜對(duì)比單獨(dú)殼聚糖作用抑菌率分別增加了4.3%、9.3%、3.7%、7.7%，并由此得出納米TiO2的加入對(duì)殼聚糖抑菌和抗植物細(xì)菌均起到了增強(qiáng)作用。

王思凡等[11]自制殼聚糖-銀復(fù)合抗菌劑，考察了殼聚糖的用量、銀的添加量和添加方式對(duì)棉織物抗菌整理的影響，并優(yōu)化了抗菌整理工藝：殼聚糖0.25%、濃度為10mg/kg、離子態(tài)銀復(fù)配之后的整理劑，對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌抑菌率達(dá)100%，水洗20次之后仍然具備抑菌率100%的性質(zhì)。

1.3 抗腫瘤作用應(yīng)用

楊靖亞等[12]研究了羧甲基殼聚糖的體外活性，結(jié)果表明，羧甲基殼聚糖可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，腫瘤抑制率為27.9%～43.6%。用藥后細(xì)胞周期阻滯，腫瘤細(xì)胞凋亡明顯增加，由此得出羧甲基殼聚糖可以通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞和增強(qiáng)免疫而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的結(jié)論。

何康等[13]進(jìn)行硫酸殼聚糖體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，硫酸殼聚糖高、低劑量均可抑制小鼠體內(nèi)移植性腫瘤S180 肉瘤的生長(zhǎng)，硫酸殼聚糖可延長(zhǎng)艾氏腹水癌小鼠的生存時(shí)間，并且推測(cè)抗腫瘤作用與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用有關(guān)。

1.4 其他醫(yī)學(xué)用途

被譽(yù)為“人體第六大生命要素”的殼聚糖還可以調(diào)節(jié)人體機(jī)能、促進(jìn)人體健康等等。由國(guó)家海洋局第三海洋研究所研發(fā)的藍(lán)灣殼聚糖，在降血壓方面效果尤為顯著[14]。

研究表明，殼聚糖還具有抗艾滋病的活性[15]、抗氧化降脂能力[16]、抗動(dòng)脈粥樣硬化[17]、改善老年性癡呆患者的腦功能等一系列作用，因此，殼聚糖在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用貫穿我們生活的方方面面，其潛在的巨大價(jià)值值得科學(xué)家探索發(fā)現(xiàn)。

2 功能材料的應(yīng)用

殼聚糖天然的生物相容性賦予了它成為功能材料的天性，加之其分子鏈結(jié)構(gòu)、分子鏈剛性、結(jié)晶性等方面的優(yōu)勢(shì)，作為可吸收手術(shù)縫合線、人造組織器官等醫(yī)用高分子功能材料，已經(jīng)被越來(lái)越多的研究者所關(guān)注。

2.1 可吸收手術(shù)縫合線

殼聚糖作為外科手術(shù)縫合線，不僅縫合、打結(jié)操作性良好，而且經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后可被人體自行分解吸收，同時(shí)不改變皮膚膠原蛋白中羥輔氨酸的含量，還可以增加傷口強(qiáng)度，加速傷口愈合。

王佃亮等[18]研制了一種新型的可控降解手術(shù)縫合線，其方法為：最外層為羧甲基殼聚糖層，中間為膠原層，最內(nèi)層為殼聚糖纖維芯；從外到內(nèi)，各層厚度比為(3-x)：x：2，其中1

2.2 人造組織和器官

殼聚糖與磷酸鈣的復(fù)合物可作為骨的替代物,用于骨的修補(bǔ)及牙的填料，殼聚糖衍生物與聚酯的復(fù)合材料可用作人造血管。隨著皮膚組織工程的發(fā)展，現(xiàn)已研制出與自然皮膚更接近的殼聚糖雙層人工皮膚。通過(guò)修復(fù)大鼠皮膚實(shí)驗(yàn)表明，這種人工皮膚具有無(wú)毒、透氣性好、止血迅速和抵制外來(lái)微生物侵入的特點(diǎn)[19]。屈依麗[20]采用高壓電極化的方法制備了具有生物電活性、可降解的新型駐極體骨修復(fù)材料，并探索了利用生物礦化的原理仿生合成有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合駐極體生物材料，實(shí)驗(yàn)制備的殼聚糖生物復(fù)合駐極體材料的負(fù)電活性具有誘導(dǎo)仿生礦化能力，有助于類骨磷灰石的沉積，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示材料不僅具有良好的生物相容性，而且還具有一定的骨誘導(dǎo)作用，為可降解生物活性復(fù)合駐極體的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3 展望

殼聚糖來(lái)源豐富、廉價(jià)易得，具有良好的可降解性、生物相容性，可被生物體完全吸收。近年來(lái)，殼聚糖在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用不僅包括了止血、抗菌、抗腫瘤等方面的研究，而且都取得了一定的進(jìn)展，還包括了環(huán)境友好功能材料的研究。各學(xué)科的相互滲透與交叉，不斷拓展殼聚糖的化學(xué)修飾方法，這些修飾反應(yīng)一方面有利于構(gòu)效關(guān)系的研究，另一方面有助于開(kāi)發(fā)特定的功能生物醫(yī)用高分子材料。隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、材料化學(xué)和納米科技的飛速發(fā)展,人們對(duì)殼聚糖及其衍生物將會(huì)有更深的認(rèn)識(shí)和研究開(kāi)發(fā),從而為醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。正象有人預(yù)言的那樣,新世紀(jì)將進(jìn)入殼聚糖的應(yīng)用時(shí)代。

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(本文文獻(xiàn)格式：吳湛霞，潘江球，蔡 鷹，等.近年殼聚糖在醫(yī)藥上的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].山東化工，2016，45(02)：55-56，59.)

2015-12-07

廣東省教育廳創(chuàng)新強(qiáng)校工程項(xiàng)目(GDOU2013050330，2014KZDXM038)

吳湛霞(1967—)，女，實(shí)驗(yàn)師，研究方向：海洋應(yīng)用化學(xué)； 通訊作者: 李思東( 1960—)，本科，教授，研究方向: 海洋應(yīng)用化學(xué)。

R318.08;R284

A

1008-021X(2016)02-0055-02