王莉，俞瑾

(復旦大學附屬婦產科醫(yī)院 俞瑾全國名老中醫(yī)藥傳承工作室，上?！?00090)

·學術觀點·

從“女子以肝為先天”到女性應激綜合征

王莉，俞瑾*

(復旦大學附屬婦產科醫(yī)院 俞瑾全國名老中醫(yī)藥傳承工作室，上海200090)

【摘要】應激對女性健康尤其是生殖內分泌方面影響很大，俞瑾根據中醫(yī)傳統理論“女子以肝為先天”，并結合自身50余年的臨床細心觀察，提出女性應激綜合征這一概念，并按嚴重程度將其分級，提出逐級診治策略。

【關鍵詞】應激；女性生殖；生殖內分泌

(JReprodMed2016，25(6)：558-561)

幾千年來，中醫(yī)從理論到臨床，認為情志對正常人和患者的影響和處理是極為重要的，《內經·素問·本神論連前章》：“凡治病，必察其下，適其脈，觀其志意，與其病也?！薄秲冉洝れ`樞·本臟篇》：“五臟者，所以藏精神血氣魂魄者也。” 在《內經·素問·疏五過論》內提出了醫(yī)者治病中的五種過失，總結曰：“離(失去親人)絕(欲斷所念)菀(思慮抑郁)結(深情難解)，憂恐喜怒，五臟空虛，血氣離守，工不能知，何術之語?！睘獒t(yī)生提出了“身心俱治”的經典性要求。五臟各有情志所屬，心為喜、肝為怒、脾為思、肺為悲、腎為恐，雖不能對號入座，卻提示了疾病涉及臟腑和情志的功能，也就是說疾病可受不同心理、情緒狀態(tài)影響。各醫(yī)家對情志與疾病的關系均有論述，清代名醫(yī)陳修圓在《醫(yī)學實在易》的“問證篇”中將明代張景岳《景岳全書·傳忠錄》的“十問篇”修改為“十問歌”，在第十問中特別加入問“因”，傳頌至今，突出了對情緒影響疾病這個問題的重視。在五行的生克乘侮關系中，肝主條達，有調暢氣機、藏血調血、調節(jié)情志、促進脾胃的運化、疏利三焦、并維持五臟氣血運行的主要功能。五臟之中歷來以肝和情緒的關系最突出。

中醫(yī)以陰陽分男女，在辨證論治中對男女有一定區(qū)別，特別強調了女性心理因素對健康和疾病的影響。《素問·陰陽別論》：“二陽之病發(fā)心脾，有不得隱曲，女子不月，其傳為風消，其傳為賁奮者死?！倍柺鞘株柮鞔竽c經和足陽明胃經，二陽之病表示不受谷和便秘?！坝小币鉃椤坝捎凇币钟?不得隱曲)傷及心和脾(木生火、傷神，木克土)，繼之枯瘦如柴(傳為風消——風指木，消指枯瘦)，氣血無以養(yǎng)沖脈而閉經，而后喘咳氣促(傳為賁奮)心肺衰竭，在幾千年前確是個要命的事。如今細細體會，這一句話在當今是指因情緒抑郁，而造成神經-代謝-內分泌調控紊亂所致的疑難癥神經性厭食癥。古人早就把“不得隱曲”為由，和“風消”、“不月”串在一起，提示精神與代謝功能及性腺軸相關。歷代醫(yī)家對女性情緒的關注均較重視，如金元劉完素《素問病機氣宜保命集篇》：“婦人童幼天癸未行之間，皆屬少陰；天癸既行皆從厥陰論之；天癸已絕，乃屬太陰經也?！?認為成年女性常見的焦慮、憂郁、煩躁、睡眠障礙等各種慢性心理應激癥狀與肝相關。尤其清代葉天士在《臨癥指南醫(yī)案》中提出“女子以肝為先天”，被后世醫(yī)家所推崇。月經的異常等多要考慮肝郁氣滯，氣滯血瘀等證，近代婦科各家們也常以治肝腎為先。

心理、精神因素在西醫(yī)就是“應激(stress)”，是指機體在各種內外環(huán)境因素以及社會因素刺激時，出現的全身性生理心理非特異性適應反應。不同應激源能通過五官和皮膚等，經外周神經上傳，和包括大腦皮層、邊緣系統、下丘腦等核區(qū)的中樞神經系統產生復雜聯系引起不同反應，主要分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、多種細胞因子等影響體內平衡。近半世紀來，國外有很多這方面的報道和著作，1991年Genazzani教授等[1]主編的《Stress》一書，集中了59位權威專家，從應激的神經通路入手，對習性、神經心理紊亂、周圍神經系統、生殖功能、胎兒腦發(fā)育及免疫功能等方面，論述了應激引起的細胞、分子水平散向全身的復雜作用。從大的方面講，應激中除了腦內前額皮質、邊緣系統中紋狀體神經元床(BNST)、杏仁核、海馬回直接可有神經纖維分泌CRH影響到促性腺激素釋放激素(GnRH)神經元外，主要均匯注到激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，下丘腦-室旁核(PVN)的小細胞釋放CRH，促使垂體水平前阿黑皮質素(POMC)裂解為促腎上腺皮質激素(ACTH)、β-內啡肽(β-EP) 和促黑皮質素(MSH)。ACTH又作用于腎上腺皮質使其大量分泌皮質醇 (糖皮質激素)，高水平皮質醇反饋性抑制下丘腦和垂體釋放CRH和ACTH，但因PVN內抗利尿素(AVP)的支撐，ACTH水平不下降，高皮質醇無以減少。平時交感神經系統的興奮亦上傳邊緣系統，促進CRH系的分泌。故血漿中高皮質醇水平被認為是考察機體是否處于應激狀態(tài)或應激強度的重要指標，這種亢奮現象可抑制性腺軸、免疫功能，并干擾胰島素受體后途徑，導致代謝綜合征等，交感神經興奮中的高兒茶酚胺水平負向調節(jié)其有溶脂作用的腎上腺素能β2受體數量，使機體更肥胖。就目前的簡單理解，應激就像一張網罩住了全身起作用[2-3]。

自2007年后，國外開始報道了原來發(fā)現的一個可抑制黑色素瘤生長的物質kisspeptin(親吻素)可和G蛋白偶聯受體結合，近年來證實下丘腦弓狀核內的親吻素對性腺中樞GnRH有負反饋作用，而月經中期可通過下丘腦視前區(qū)的前周邊側核(AVPV)內的雌激素受體(ERα)大量增加引起GnRH的正反饋誘導排卵。這為過去β-內啡肽釋放耗竭導致GnRH峰出現而促排卵的發(fā)現又增加了新依據。多個報道確定腦內的CRH可對抗親吻素水平而影響排卵作用。因此，CRH不僅直接抑制GnRH的釋放，并能夠直接或通過垂體分泌更多β-內啡肽抑制垂體LH釋放和抑制卵巢合成雌激素，還可從對抗親吻素的角度干擾GnRH釋放的正常狀態(tài)[3-5]。

近年來，有報道男女CRH和親吻素的作用和水平有不同，女性對同樣應激環(huán)境產生的應激狀態(tài)比男性高2倍或以上。眾多從鼠類到猴的動物實驗結果均同上述，雄性者：(1)垂體內和血中皮質醇結合蛋白(CBG)水平比雌性者低2倍，因此應激中血高皮質醇水平和垂體皮質激素運載蛋白(CBG)結合較少，皮質醇對垂體的ACTH抑制性比雌性者大，不易產生持續(xù)性高血皮質醇；(2)睪酮(T)抑制PVN核內AVP分泌，使垂體內ACTH失去支持，易受高皮質醇水平的抑制；(3)睪酮可刺激視前區(qū)(POA)和PVN內抑制性神經肽類γ-氨基丁酸(GABA)的神經元，使雄性的應激狀態(tài)易受抑制；而雌二醇(E2)相反，在細胞內影響GABA的限速酶作用，還可抑制GABA信息從邊緣系統傳遞到PVN等神經核，使應激反應少受抑制；(4)動物去睪丸后，不僅睪酮下降，血皮質醇水平亦下降，雄性動物去腎上腺后，不僅皮質醇下降，血睪酮水平也下降[6]；⑸雄性在下丘腦內親吻素水平遠低于雌性，因此CRH對親吻素的對抗對生殖軸的影響不如雌性影響大。故雌性應激反應遠大于雄性，其生殖功能亦較易受到抑制[2-6]。

隨著社會文明的日益進步，工作和生活節(jié)奏的進一步加快，特別是現代女性肩負著工作和家庭的雙重擔子，長期處于一個較高應激狀態(tài)之下，女性生殖功能往往會受到軀體應激和心理應激等多種應激源的影響，引發(fā)一系列臨床生殖內分泌系統疾病，故生殖軸功能亦成為觀察應激(尤其是女性)影響血皮質醇水平的標志之一。當機體處于身心應激狀態(tài)時，高血皮質醇可抑制GnRH/LH水平，引起女性無排卵、黃體功能不足，肥胖及不孕等不良后果。有報道幼年應激對機體的影響可以延續(xù)到成年以后[5，7]，因此當前的現代醫(yī)學研究也證實了“女子以肝為先天”等中醫(yī)理論的指導意義。

上世紀八十年代俞瑾在進行針刺促排卵的機理研究時，發(fā)現針刺可以使β-內啡肽不斷釋放，降低到很低水平，而減弱它對中樞GnRH/LH釋放的抑制而出現促排卵現象[8]。當時在門診遇到一位干瘦而皮膚發(fā)黑的閉經少女，她厭食、執(zhí)拗、便秘，舌暗脈細弦數，符合了上述《內經》關于“二陽之病發(fā)心脾，有不得隱曲，女子不月，……”理論。測血FSH、LH只有0.3～0.4 U/L，E2、T水平極低，而血皮質醇水平很高。當時考慮針刺能否像降低β-內啡肽一樣使ACTH下降，從而降低皮質醇水平？遂按中醫(yī)辨證肝旺腎虛、子盜母氣，用清肝益腎補脾法，取穴太沖、三陰交、足三里隔日針刺。太沖為肝經原穴(原穴是臟腑真氣輸注于經絡的穴位)，是肝經五腧穴中的腧穴，性屬木，可瀉肝火，三陰交是在脾經，乃肝脾腎三經之會穴，是婦女病常用穴。足三里是足陽明經腧穴中合穴屬土，用以扶脾健胃。針刺一周，患者進食，第二周體重增加，膚色轉紅潤，并開始有少量透明白帶，于是綜合心理、鍛煉、清肝補腎健脾中藥及雌孕激素序貫治療，數月即有BBT雙相，各項內分泌指標恢復正常，性情轉溫和，二年治療后赴美國學習結婚并生子。此病例啟示俞瑾產生人體的精神神經生殖內分泌是密切相關的想法。俞瑾在其后10余年觀察18例神經性厭食患者，情況略有不同，以針刺為主的綜合治療均產生明顯臨床效果，不僅性激素恢復正常，且原來低血瘦素水平也明顯恢復正常。

這些臨床病例觀察啟發(fā)俞瑾產生了全身可能存在網絡聯系的觀點。近35年的臨床實踐中，俞瑾教授逐漸創(chuàng)立女性生命網絡調控學說[9]，總結出存在“女性應激綜合征”，并按照她對幾萬例患者的經驗，初步形成了診斷標準和分級及各級的治療方案。

“女性應激綜合征”定義：因精神壓力而引起月經失調、不孕等生殖功能異常或出現功能性焦慮、抑郁癥狀的病癥。臨床出現心煩、失眠等癥狀，舌淡暗，脈不靜；至少伴有血皮質醇升高或血LH的下降現象。女性應激綜合征可存在于不孕癥、不育癥、卵巢功能低下(包括卵巢儲備功能低下、無排卵月經、黃體功能不全、月經稀少、閉經、PCOS、小卵泡綜合征等表現)、流產、子宮內膜異位癥、盆腔炎、腫瘤等病癥中。其依據是中醫(yī)理論中“女子以肝為先天”，女性少血而肝陰不足。俞瑾教授將女性應激綜合征分為5級：

1級：月經失調，不孕，血皮質醇升高，但血FSH、LH等性激素水平尚正常。治宜加調肝法，如方中入柴胡、香附、王不留行、黃芩等；隔天針刺太沖、三陰交。

2級：月經失調，不孕，血皮質醇升高，血FSH、LH水平下降，E2水平下降或PRL水平上升。治宜加清肝法，方中再加炒麥芽、丹皮、炒山梔；隔天針刺太沖、三陰交、膻中、印堂、百會(《靈樞》：肝經…上貫膈，布脅肋，循咽喉之后，上入頏顙(喉頭)，連目系，上出額，與督脈會于巔。)。

3級：閉經，血皮質醇升高，血FSH、LH水平下降，E2、T水平下降。治宜上藥外加全蝎、蜈蚣除驚；隔天針刺上穴加肝俞、脾俞、腎俞。

4級：神經性厭食，體重下降，血皮質醇升高，血FSH、LH水平均小于1 U/L，血E2、T水平下降，瘦素水平下降。治宜上藥外，重點以針刺從太沖、三陰交、足三里開始，再按辨證加入以上諸穴；雌孕激素序貫周期治療至BBT雙相時，改用炔雌醇周期治療。

5級：飽食性厭食，溺愛異常多食、吐后再食，閉經，體重下降，血皮質醇升高，FSH、LH水平均小于1 U/L，E2、T水平下降，瘦素水平下降。治療同4級。

治療以上每一級病癥時必須結合心理治療，了解患者心理問題，為之解脫困境是更重要的治療。同時也必須注意對生殖功能異常的處理。俞瑾教授對腎主生殖的研究貫穿她的一生事業(yè)，認為《內經·素問·上古天真論》“女子…二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”中，任脈通是內外生殖道發(fā)育完全得“通”，而唯太沖脈盛，才能性腺軸成熟，按月排卵、在任脈通的基礎上來月經和有生育。故有月經而無排卵，是太沖脈因種種原因而未盛，是天癸將至未達或未成熟的表現，當以補腎為主。男性亦是腎主生殖。但唯女性以肝為先天較突出，故在處理其性腺功能時，必須考慮女性這個特點，結合“乙癸同源”、“沖任系于肝腎”理論，在臨床診治中注意二者不同程度的結合問題。

【參考文獻】

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[8]俞瑾，鄭懷美，陳伯英. 電針促排卵和血β-EPIS、手部皮膚溫度變化的關系[J]. 針刺研究，1986，10：86-90.

[9]俞瑾.生命網絡調控和女性健康—新的醫(yī)藥學思路[J]. 中國中西醫(yī)結合雜志，2007，27：1033-1037.

[編輯：羅宏志]

From “l(fā)iver is innate basis of women” to female stress syndrome

WANG Li，YU Jin*

Obstetrics&GynecologyHospitalofFudanUniversity；Yujin’sNationalPrestigiousTraditionalChinesePhysician’sExperienceInheritanceStudio，Shanghai200090

【Abstract】Stress has a great influence on female health，especially reproductive endocrinology. Yu Jin proposed female stress syndrome according to Traditional Chinese Medicine theory of “l(fā)iver is innate basis of women” combined with her more than 50 years’ clinical observation. Female stress syndrome was classified according to severity. Now Yu Jin proposed a stepwise diagnosis and treatment strategy.

【Key words】Stress；Female reproduction；Reproductive endocrinology

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.014

【收稿日期】2015-12-15；【修回日期】2016-01-19

【基金項目】上海市中醫(yī)藥三年行動計劃重大研究項目(ZYSNXD-CC-ZDYJ035)；上海市高級中西醫(yī)結合人才培養(yǎng)項目(ZY3-RCPY-4-2004)

【作者簡介】王莉，女，山東梁山人，博士，主任醫(yī)師，中西醫(yī)結合生殖內分泌專業(yè).(*通訊作者，Email：jyu@shmu.edu.cn)