葉碧綠，田秦杰

(1.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生殖中心，溫州　325000；2. 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京　100730)

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·人物述林·

葛秦生教授對我國生殖內(nèi)分泌學發(fā)展的貢獻

葉碧綠1，田秦杰2

(1.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生殖中心，溫州325000；2. 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730)

【摘要】葛秦生教授是國際知名臨床生殖內(nèi)分泌學家、我國生殖內(nèi)分泌學開拓者和奠基人，在低劑量口服避孕藥的研究、性發(fā)育異常分類法的建立、絕經(jīng)期小劑量激素治療的基礎(chǔ)和臨床研究及一系列生殖內(nèi)分泌疾病的診斷和治療方面成績顯著，為我國生殖內(nèi)分泌學的發(fā)展做出了突出的貢獻。

【關(guān)鍵詞】葛秦生；口服避孕藥；性發(fā)育異常；絕經(jīng)期；激素治療；生殖內(nèi)分泌疾病

(JReprodMed2016，25(1)：1-4)

葛秦生教授是我國最早從事女性生殖內(nèi)分泌學研究的北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科學資深教授,為該院生殖內(nèi)分泌學科的創(chuàng)始人、國際知名臨床生殖內(nèi)分泌學家，我國女性生殖醫(yī)學開拓者和奠基人。在口服避孕藥低劑量臨床應(yīng)用、性分化與發(fā)育異常、更年期激素補充治療以及一系列婦科內(nèi)分泌疾病的診斷和治療方面積累了豐富的臨床資料和經(jīng)驗，并多次舉辦國際生殖內(nèi)分泌會議和全國生殖內(nèi)分泌與不育的研討班，創(chuàng)建生殖醫(yī)學雜志。

在擔任世界衛(wèi)生組織人類生殖研究北京協(xié)作中心主任期間，積極爭取國際合作，為建立和發(fā)展世界衛(wèi)生組織在北京協(xié)和醫(yī)院的重點實驗室而竭盡全力。曾擔任世界衛(wèi)生組織不育指導委員會委員、國際婦科內(nèi)分泌學會執(zhí)行委員、美國生殖醫(yī)學學會終身會員以及國際和北美絕經(jīng)學會會員等多個國際學術(shù)團體會員。曾應(yīng)邀到十多個國家參加會議，向國際介紹我國生殖內(nèi)分泌方面的研究成果，并經(jīng)常邀請她熟悉的國際知名學者來華講學，交流先進經(jīng)驗。葛教授以她在國際上的學術(shù)聲譽，曾推薦數(shù)十名我國學者到國外著名學府及實驗室進修，加之在國內(nèi)多次舉辦學術(shù)會議和招收進修生，為我國培養(yǎng)了一大批生殖內(nèi)分泌專家。

葛教授嚴于律已、生活簡樸、謙虛謹慎、治學嚴謹，事業(yè)心強，把畢生的精力奉獻給我國生殖內(nèi)分泌事業(yè)?，F(xiàn)將葛秦生教授對我國生殖內(nèi)分泌學發(fā)展的貢獻概括如下。

一、低劑量口服避孕藥在我國的發(fā)展

上世紀60年代，我國開展計劃生育工作控制人口，以葛秦生教授為首的研究組參加避孕藥的臨床試用研究。當時所用的孕激素如甲地孕酮和炔諾酮，采用的劑量分別為4.0 mg/片和2.5 mg/片，加入的炔雌醇劑量為0.05 mg/片，其主要機制是：使宮頸黏液粘稠，干擾精子進入子宮；使子宮內(nèi)膜萎縮，防止孕卵種植和抑制排卵，從而達到避孕目的。在試驗中觀察到的抑制作用甚強，能產(chǎn)生良好的避孕效果，但有副作用如頭暈、惡心、嘔吐，對肝臟功能也有影響，不適合體格小的中國婦女。葛教授提出了減量試驗，經(jīng)研究人員努力，試驗證明[1-2]，孕激素原劑量的1/4即甲地孕酮1.0 mg/片和炔諾酮0.625 mg/片能達到避孕效果，雌激素炔雌醇亦減量至0.03 mg/片。低劑量避孕藥使該藥的副作用和合并癥，如體重增加、黃褐斑、惡心嘔吐、血管栓塞等幾乎消失，同時減少成本并節(jié)約原料，增加了使用者的依從性。1967年，此小劑量避孕藥在中國上市，早于國外報道。而國際上廣泛應(yīng)用小劑量避孕藥是在7年以后，這是由于批準低劑量避孕藥的商業(yè)應(yīng)用需經(jīng)過廣泛市場研究和試驗[1]。上世紀70年代初，中國低劑量避孕藥獲得了國際上的公認?？梢哉f，中國的避孕藥的發(fā)展比西方國家晚了7～8年，但在低劑量的生產(chǎn)上卻早于國外7～8年。

二、對性發(fā)育異常的深入研究并推薦新分類法

很久以來，性發(fā)育異常的分類一直沿用國外提出的真兩性畸形、女性假兩性畸形與男性假兩性畸形[3]。葛秦生教授對性發(fā)育異常采用了一種簡便和實用的分類法[4]。

1975年開展染色體核型檢查以來，將人類性別分為6種：染色體性別、性腺性別、內(nèi)外生殖器性別、性激素性別、社會性別、心理性別。正常個體6種性別應(yīng)一致。性分化發(fā)育過程是一個連續(xù)而有序的過程。任何一個環(huán)節(jié)受到不良因素的影響將發(fā)生性分化與發(fā)育異常。葛秦生等從上世紀80年代起，從上述6種性別中選擇了性發(fā)育過程中的三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)(性染色體、性腺與性激素)作為分類的基礎(chǔ)，直接將性發(fā)育異常疾病按病因分入這三大類。在十余年間收集了北京協(xié)和醫(yī)院臨床所見的各種類型性發(fā)育異常共417例，均可歸入此分類法。臨床應(yīng)用十多年后，被認為簡單易行，分類概念清楚，能指導臨床實踐。以后葛秦生教授在國內(nèi)多次演講并發(fā)表文章[5-7]加以推廣。此分類法達到國際水平且為國內(nèi)首創(chuàng)。

在此基礎(chǔ)上，她的學生田秦杰等對性發(fā)育異常進行了進一步研究[8-9]，從分子水平揭示病變基礎(chǔ)，進一步豐富了性發(fā)育異常的分類。1996年“性發(fā)育異常的臨床與基礎(chǔ)研究”獲衛(wèi)生部科技進步一等獎與1997年國家科技成果三等獎。該項研究也為2008年國際奧委會在北京舉行的奧運會中，建立運動員性別鑒定實驗室打下了良好基礎(chǔ)，得到國際專家的肯定。

三、開創(chuàng)我國絕經(jīng)研究的先河

上世紀70年代開始，國際上有關(guān)絕經(jīng)的研究發(fā)展迅速，在國內(nèi)尚無治療藥物情況下，葛秦生教授從國外購進倍美力(premarin，結(jié)合雌激素)，率先開始治療，以后在北京協(xié)和醫(yī)院部分更年期醫(yī)生和護士中加以推廣。上世紀80年代末，在葛秦生教授的帶領(lǐng)下，北京協(xié)和醫(yī)院生殖內(nèi)分泌組的專家們就致力于絕經(jīng)研究，包括圍絕經(jīng)期的流行病學調(diào)查[10]、絕經(jīng)后骨密度改變的研究[11]等。當時，國內(nèi)尚未開展絕經(jīng)后激素治療，對絕經(jīng)名詞的定義與臨床應(yīng)用沒有明確概念，葛教授在報刊及生殖醫(yī)學雜志上發(fā)表文章，最早向國內(nèi)同行介紹國際上共識及治療原則[12-14]。

葛秦生教授在口服避孕藥的研究中，體會到低劑量的優(yōu)點，此后在其它應(yīng)用激素的臨床實踐中亦采用小劑量。在引進絕經(jīng)期激素治療的過程中，發(fā)現(xiàn)我國婦女接受國外的大劑量時并發(fā)癥多、出血多，難于接受，故宜小劑量治療，同時指出在藥物治療中要個體化[15-17]。在葛秦生教授的指導下，北京協(xié)和醫(yī)院開展了一系列低劑量激素治療的基礎(chǔ)和臨床研究。

在基礎(chǔ)研究方面，第一，觀察性激素[雌二醇(E2)、孕酮和睪酮]對人臍動脈環(huán)(HUAR)舒縮變化的影響，特別是E2的劑量和HUAR擴張的相關(guān)性[1]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅E2在10-9mol/L、10-7mol/L(低濃度)時能明顯擴張HUAR，而10-5mol/L(高濃度)無此作用。當雌激素的濃度在10-9mol/L時加入10-9mol/L和10-7mol/L濃度的孕激素，仍能保持E2對HUAR的擴張作用。其次，觀察E2對人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)產(chǎn)生一氧化氮(NO)的作用。研究者發(fā)現(xiàn)，當E2的濃度為10-9mol/L和10-7mol/L時，可有效地釋放NO并使事先收縮的動脈舒張，濃度為10-5mol/L無上述作用[18]。而相同濃度的孕酮及睪酮均無此作用，且抑制E2產(chǎn)生NO。第三，觀察E2對同型半胱氨酸引起HUVEC損傷的作用[1]。結(jié)果低濃度E2防止同型半胱氨酸引起的損傷，但高濃度(10-5mol/L)無此效果。第四，觀察E2對血管緊張素II引起HUVEC中組織因子(TF)表達的影響[19]。TF參與血液的凝固和炎癥，在動脈粥樣硬化的形成和進程中起關(guān)鍵的促進作用。結(jié)果，E2明顯抑制血管緊張素II引起的TF表達，但僅在低濃度的E2中觀察到，高濃度的E2無此作用[1]。以上研究說明，在體外試驗中，低生理性濃度E2通過擴張血管、增加一氧化氮濃度、減少半胱氨酸引起的損傷及TF的產(chǎn)生，保護心血管。以上基礎(chǔ)研究為低劑量激素治療絕經(jīng)婦女提供了理論依據(jù)。

在臨床研究方面，葛教授倡導激素治療的最小有效劑量原則。如使用利維愛(Tibolone)時，大多數(shù)不能耐受2.5 mg/d的大劑量，而減為1/2或1/4劑量，經(jīng)3年的前瞻性研究，結(jié)果兩種劑量都顯示良好的效果[20]。骨量增加，尿鈣減少，不增加內(nèi)膜刺激，甘油三酯下降，陰道出血不多，1/4量不增加體重，故推薦1/4量作為預(yù)防絕經(jīng)后婦女并發(fā)癥。Gallagher 等[21]對770例絕經(jīng)后婦女，進行骨密度丟失的前瞻性研究2年，分別采用利維愛全量、1/2、1/4與1/8量，除1/8無效外，其他3種劑量全部有效，進一步證明1/4量仍能維持臨床效果，而副作用如陰道出血、乳房痛，體重增加等均有所減少，說明世界性實踐中亦呈現(xiàn)減用小劑量的趨勢。

經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院有關(guān)部門批準，自2003年9月1日至2004年9月30日，在葛秦生教授指導下，對該院從圍絕經(jīng)期起采用低劑量激素替代療法(HRT)5～30年的婦女進行臨床和實驗室的研究。首先選擇了該院40歲以上女職工1 039人中983人(占94.6%)進行電話訪問。已絕經(jīng)女職工714人，其中采用HRT者占35.7%(255/714)，服用激素5年以上者占32.5%(83/255)，此數(shù)字顯著高于同期國內(nèi)采用激素治療婦女的百分比。自愿參加調(diào)查者75人中，服用11年以上者占58.7%(44/75)，多數(shù)使用長達10～20余年，最長已使用32年[16]。說明低劑量HRT已被絕經(jīng)后醫(yī)務(wù)人員接受，即使在2002年WHI事件[22]也未中止服藥。

葛秦生對采用低劑量激素治療的婦女繼續(xù)進行深入研究。將激素治療5～31年的63名醫(yī)生或護士作為HRT組，與年齡相匹配而從未使用HRT的78名醫(yī)生或護士作為對照組，進行分析[1，23-24]。HRT組按癥狀和需要采用低劑量激素治療，有子宮的婦女采用的藥物包括戊酸E2、倍美力、利維愛及安宮黃體酮。在63例治療組中，4例用1/2劑量(其中2例服利維愛1.25 mg/d，2例服倍美力0.3 mg/d)；44例采用1/4劑量(利維愛1.25 mg或倍美力0.3 mg，隔日一次)；15例服用少于1/4量的利維愛(1.25 mg，一周二次)。在HRT治療期間，有時間歇性應(yīng)用，但停用時間最多一個月。63例所用的劑量均低于藥廠推薦的劑量。結(jié)果HRT組婦女健康狀態(tài)較對照組好，其中80%精力旺盛地工作到70歲(對照組僅9%工作到相同年齡)，而且無陰道干燥或生殖道萎縮癥狀。HRT組中血清E2水平顯著高于對照組(P<0.05)；總膽固醇(TC)、TC/HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇) 及載脂蛋白E、CIII和B均低于對照組(P<0.05～0.01);冠狀動脈鈣化和狹窄，HRT組顯著少于對照組(P<0.05);腰椎2～4的骨密度在HRT組明顯高于對照組(P<0.01)，而且骨關(guān)節(jié)疼痛及身高降低在HRT組也少于對照組(分別為P=0.005及P=0.038);頸動脈的動脈內(nèi)膜中層厚度，在HRT組明顯低于對照(P<0.01);冠狀血管總的動脈粥樣硬化斑塊，在HRT組顯著少于對照組(P<0.05)[1]。上述結(jié)果證明低劑量長期激素治療對絕經(jīng)后婦女維持生殖道及肌肉骨骼健康、推遲動脈粥樣硬化、提高生活質(zhì)量，具有明顯效果。

2003年9月北美絕經(jīng)學會在美國邁阿密召開的年會中提出：Low Dose-A New Era for Hormone Therapy?可見國外也將低劑量HRT提到議事日程上來，但比我國葛秦生教授對此問題的認識推遲了數(shù)年。

四、對不育癥及其他生殖內(nèi)分泌疾病的研究

葛教授對不育癥研究亦極為關(guān)注。上世紀70年代初期，枸椽酸克羅米芬在國內(nèi)生產(chǎn)，葛教授經(jīng)常與藥廠聯(lián)系并首先應(yīng)用該藥促排卵并加以推廣。此前利用所學的中醫(yī)藥知識，采用活血補腎中藥誘導排卵，也曾取得可喜成績。1985年參加世界衛(wèi)生組織不育指導委員會后，積極推動我國不育癥診療步驟的標準化，曾多次召開大規(guī)模的全國不育癥研討會。由于當時仍提倡節(jié)育，國內(nèi)同行對不育癥治療存在諸多顧慮，會議的召開無疑推動和普及了不育癥的診治。葛秦生教授在80多歲高齡時還全身心地投入到協(xié)和醫(yī)院試管嬰兒中心的創(chuàng)建工作。

此外，葛秦生教授對性早熟、功能失調(diào)性子宮出血、閉經(jīng)、高泌乳素血癥及多囊卵巢綜合征等一系列婦科內(nèi)分泌疾病的診斷和治療均有獨到的見解，并積累了豐富的臨床資料和經(jīng)驗，從她編寫的著作《婦產(chǎn)科內(nèi)分泌學》、不育講習班講義以及主編的《臨床生殖內(nèi)分泌學-女性與男性》、《生殖內(nèi)分泌與婦科疾病診治手冊》、《實用婦科內(nèi)分泌學》，在《生殖醫(yī)學雜志》等書刊雜志中發(fā)表的大量文章，取得多項衛(wèi)生部科技獎，以及被英國和美國名人傳記中心評為名人和獲世界終身成就獎均可得到見證。在葛教授的指導下，我們還主編了《絕經(jīng)與健康》[25]一書。

以上臨床及科研所取得的豐碩成果，與我國著名婦產(chǎn)科專家林巧稚教授提議由葛秦生教授負責女性生殖內(nèi)分泌學的啟動和建設(shè)分不開的。1956年，在當時實驗室條件十分困難的情況下，采用基礎(chǔ)體溫、陰道脫落細胞學、尿孕二醇測定等方法開展婦科內(nèi)分泌疾病的研究，在解決患者問題的同時，重視科學資料的積累和臨床分析研究。

五、創(chuàng)辦《生殖醫(yī)學雜志》

為了反映我國生殖醫(yī)學專業(yè)的研究成果，介紹國際上在該領(lǐng)域的進展，在葛秦生教授親自主持和操勞下，在得到WHO的支持及肖碧蓮院士的大力合作下，《生殖醫(yī)學雜志》終于在1992年創(chuàng)刊。該雜志的創(chuàng)辦為生殖醫(yī)學工作者提供了交流經(jīng)驗和促進學術(shù)發(fā)展的園地，培養(yǎng)了一大批專業(yè)人材，為我國以及世界生殖醫(yī)學和計劃生育的發(fā)展和普及做出了重要貢獻。雜志的創(chuàng)辦和連續(xù)發(fā)行存在著很多困難，葛秦生教授為此殫精竭慮，目前該雜志已成為國內(nèi)醫(yī)學領(lǐng)域的核心期刊。愿我們的雜志越辦越好，不辜負葛教授和廣大讀者的期望。

如今，葛秦生教授已是99歲高齡，愿她健康長壽。

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[25]葉碧綠主編. 絕經(jīng)與健康[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.

[編輯：羅宏志]

Professor Ge Qinsheng’s contribution to the development of reproductive endocrinology in China

YEBi-Lu1，TIANQin-jie2

1.ReproductiveCenter，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000

2.PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

【Abstract】Professor Ge Qinsheng is an outstanding specialist of clinical reproductive endocrinology in the world and also a pioneer and founder of reproductive endocrinology in China. She made a great contribution to the research of reduced dosages for oral contraceptives，classification of abnormal sex development，reduced dosages of menopausal hormone therapy and a series of reproductive endocrinology disorders’ diagnosis and treatment.

【Key words】Ge Qinsheng；Oral contraceptives；Abnormal development of sex；Menopause；Hormone therapy；Reproductive endocrinology disorders

【作者簡介】葉碧綠，女，溫州人，碩士，教授，主任醫(yī)師，婦產(chǎn)科及生殖醫(yī)學專業(yè).

【收稿日期】2015-10-25

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.001