劉英，江霞

(天津市第一中心醫(yī)院，天津300192)

性激素結(jié)合球蛋白與胰島素抵抗相關(guān)性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉英，江霞

(天津市第一中心醫(yī)院，天津300192)

性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)是來源于肝臟的一種結(jié)合性激素的糖蛋白，不僅是一種運(yùn)載蛋白，而且還具有激素樣作用，與受體結(jié)合后可參與類固醇激素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。研究證實(shí)血漿SHBG水平與機(jī)體胰島素抵抗(IR)程度有關(guān)，并參與2型糖尿病、妊娠期糖尿病、多囊卵巢綜合征、高尿酸血癥、非酒精性脂肪肝、肥胖、腫瘤等IR相關(guān)性疾病的發(fā)生。

性激素結(jié)合球蛋白；胰島素抵抗；糖尿?。桓吣蛩嵫Y；非酒精性脂肪肝；腫瘤

近年來，糖尿病、心血管疾病和腫瘤的發(fā)生率及病死率呈明顯的上升趨勢(shì)，除環(huán)境、遺傳等影響因素外，胰島素抵抗(IR)及由IR引起的代謝和氧化應(yīng)激等反應(yīng)是也是其發(fā)生發(fā)展的共同機(jī)制。性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)是來源于肝臟的一種結(jié)合性激素的糖蛋白，其水平與IR程度有關(guān)[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SHBG水平降低可能參與IR的發(fā)生，進(jìn)而參與2型糖尿病、妊娠期糖尿病(GDM)、多囊卵巢綜合征(PCOS)、高尿酸血癥、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展。本研究對(duì)近年來有關(guān)SHBG與IR相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1 SHBG概述

1.1 SHBG結(jié)構(gòu) SHBG是主要由肝臟合成的糖蛋白，存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)，其相對(duì)分子量為90 kD，分子結(jié)構(gòu)是由分別擁有373個(gè)完全一致的氨基酸殘基組成的同型二聚體，每個(gè)SHBG蛋白只有一個(gè)性激素結(jié)合位點(diǎn)[2]。人類SHBG基因長(zhǎng)約31 kb，編碼位于17號(hào)染色體短臂的P12～P13區(qū)，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成。外顯子l主要編碼在肝臟表達(dá)的與SHBG分泌有關(guān)的信號(hào)肽及其蛋白成熟有關(guān)的起始數(shù)個(gè)氨基酸殘基，外顯子2～8主要編碼兩個(gè)相鄰層黏連蛋白的LG結(jié)構(gòu)域。SHBG受體屬于G蛋白受體家族，通過cAMP蛋白激酶途徑發(fā)揮生理作用。

1.2 SHBG生理作用 SHBG的主要作用是與性激素結(jié)合，血液循環(huán)中約38%的雌激素和44%的雄激素與SHBG結(jié)合，既能避免循環(huán)中的性激素被快速破壞和降解，也能調(diào)節(jié)性激素的生物活性，防止血液循環(huán)中性激素水平過高。SHBG水平發(fā)生變化時(shí)對(duì)體內(nèi)雌、雄激素均有明顯影響，且與睪酮的親和力強(qiáng)于雌二醇，其水平是維持雄激素/雌激素相對(duì)平衡的間接指標(biāo)，可通過這種選擇性的轉(zhuǎn)運(yùn)將未結(jié)合的性類固醇激素帶至特定的靶組織而發(fā)揮作用[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，SHBG可介導(dǎo)激素信號(hào)傳導(dǎo)，特異性地結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)性激素，通過與SHBG細(xì)胞膜受體(RSHBG)結(jié)合發(fā)揮生理作用，此外也具有激素樣作用，可直接作用于某些組織受體，發(fā)揮第一信使作用調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能[4]。

1.3 SHBG調(diào)節(jié)方式 SHBG可通過分子方式進(jìn)行調(diào)節(jié)?；蜃儺怺5]和過氧化物酶增殖體激活受體-γ2(PPAR-γ2)的基因多態(tài)性[6]能影響SHBG水平。脂聯(lián)素減少致脂質(zhì)生成增加與SHBG水平呈正相關(guān)。啟動(dòng)子TAAAA重復(fù)序列的次數(shù)減少可致SHBG下降。

SHBG也可通過激素方式進(jìn)行調(diào)節(jié)。①性激素：既能影響睪酮和雌二醇的生物作用，又能受性激素的反饋調(diào)節(jié)。研究表明，雄激素水平降低、雌激素水平升高與SHBG水平降低有關(guān)，雌激素升高與調(diào)控雌激素α受體有關(guān)。雄激素能減少肝細(xì)胞核因子4(HNF-4)的水平，從而降低SHBG的合成。目前研究認(rèn)為，HNF-4是調(diào)節(jié)SHBG啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄因子，可影響SHBG的轉(zhuǎn)錄活性與合成。②胰島素：胰島素是SHBG重要的調(diào)節(jié)作用，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)是血清SHBG水平的獨(dú)立影響因素。胰島素分泌增加可抑制SHBG的合成與分泌，因此高胰島素血癥的患者血漿SHBG水平降低，由此出現(xiàn)的代謝紊亂會(huì)進(jìn)一步加重SHBG水平變化，形成惡性循環(huán)。③甲狀腺激素：可通過調(diào)節(jié)HNF-4及肝臟脂肪生成間接調(diào)控SHBG水平。

2 SHBG在疾病中的作用

2.1 2型糖尿病 高水平的SHBG對(duì)男性和女性2型糖尿病的發(fā)生均具有保護(hù)作用，SHBG>60 nmol/L的女性2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)與SHBG≤60 nmol/L的女性相比概率降低80%，SHBG>28.3 nmol/L的男性2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)與SHBG≤28.3 nmol/L的男性相比概率降低52%。而Goto等[7]研究認(rèn)為，SHBG水平在女性患者與睪酮水平在男性患者中與2型糖尿病有相關(guān)性。雖然SHBG的作用與性激素結(jié)合有關(guān)，但目前研究也證實(shí)，在2型糖尿病患者中這種關(guān)系是獨(dú)立于性激素的作用而存在的，因此SHBG可能通過非雄性激素依賴的機(jī)制參與2型糖尿病的發(fā)生。近期研究發(fā)現(xiàn)，低SHBG水平可能發(fā)生于糖耐量異常之前，因此無論在男性或是女性中，體內(nèi)SHBG水平可能與2型糖尿病的發(fā)病及病情進(jìn)展有關(guān)[8,9]。

2.2 GDM GDM是指在妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常。在GDM孕婦中，胎盤中SHBG水平及SHBG mRNA表達(dá)與母體血漿中的胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，與母體血漿中葡萄糖水平無明顯相關(guān)性[10]。GDM患者血清SHBG水平明顯減低，特別在妊娠期前3個(gè)月減低更加明顯，可作為GDM的發(fā)病程度和預(yù)后的判定指標(biāo)，同時(shí)也證實(shí)SHBG除由肝臟產(chǎn)生外，還存在于胎盤等不同的性甾體激素靶組織中。不僅如此，孕早期低水平的SHGB還可以預(yù)測(cè)妊娠高血壓等并發(fā)癥的發(fā)生[11,12]。

2.3 PCOS PCOS是一種臨床常見的婦科內(nèi)分泌疾病，4%～15%的育齡期婦女可并發(fā)PCOS，是以機(jī)體稀發(fā)排卵或無排卵、卵巢多囊性改變及高雄激素血癥為臨床表現(xiàn)的疾病狀態(tài)。目前認(rèn)為，PCOS是2型糖尿病及心血管疾病的高危人群[13]。Kjaja等[14]研究發(fā)現(xiàn)，低SHBG水平不僅是反映高雄激素血癥潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，也可能是IR的預(yù)測(cè)因子。研究表明，伴IR的PCOS患者血漿SHBG水平更低，可能機(jī)制為機(jī)體代謝紊亂而產(chǎn)生的IR狀態(tài)，抑制了肝細(xì)胞SHBG的產(chǎn)生，促進(jìn)游離雄激素的生成，最終形成PCOS高雄激素表型。此外，SHBG基因多態(tài)性和SNP rs858521、rs727428基因型的高分布可能是PCOS形成的基因水平機(jī)制[15]。因此，SHBG可作為PCOS伴IR的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物，預(yù)示機(jī)體的代謝紊亂程度。

2.4 高尿酸血癥 許多研究顯示高尿酸血癥與代謝綜合征相關(guān)，糖脂代謝的紊亂可進(jìn)一步加重機(jī)體的IR程度，在調(diào)整年齡、性別、血脂等因素后，血尿酸水平和TR程度仍呈正相關(guān)。Tsunoda等研究結(jié)果顯示，給予受試人群減輕IR程度可以降低血清尿酸水平。目前認(rèn)為，IR導(dǎo)致血尿酸水平升高的機(jī)制可能為：①IR時(shí)，胰島β細(xì)胞分泌代償性增高。高水平胰島素可刺激腎小管Na+-H+交換，H+排泌增多，導(dǎo)致尿酸重吸收增加。②IR時(shí)，糖酵解過程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血尿酸生成增多[16]。③IR可使肝臟的脂肪酸合成增加，導(dǎo)致嘌呤代謝相應(yīng)增多，其代謝產(chǎn)物尿酸增多[17]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，高尿酸血癥的發(fā)病與雌激素有一定關(guān)系。雌激素可以促進(jìn)尿酸排泄，在一定程度上降低尿酸，但隨著圍絕經(jīng)期卵巢功能逐漸減退，雌激素水平大幅下降，活性強(qiáng)的雌二醇含量極少，SHBG也明顯下降，產(chǎn)生相對(duì)高雄激素血癥，加重高尿酸血癥的發(fā)生、發(fā)展。曹文等[18]研究認(rèn)為，高尿酸血癥能夠降低胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3的水平，同時(shí)降低SHBG水平。因此，SHBG可能是高尿酸血癥的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，但目前關(guān)于兩者間的相關(guān)性研究不多，尚需要大量的臨床研究。

2.5 NAFLD NAFLD是指無過量飲酒史或者其他損肝因素所致的，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性及肝小葉炎癥為特征的臨床病理綜合征。近年來，NAFLD被認(rèn)為是肝臟IR綜合征的表現(xiàn)，是2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素，也是導(dǎo)致SHBG水平下降的決定性因素。研究表明，98%的NAFLD患者存在IR，而且肝臟IR早于外周IR。Peter等[19]對(duì)易患2型糖尿病的高危者進(jìn)行觀察，通過提高血清SHBG水平或生活方式干預(yù)減少全身或內(nèi)臟的脂肪含量，進(jìn)而影響肝臟脂肪的堆積，發(fā)現(xiàn)前者對(duì)肝臟脂肪生成的抑制作用較顯著。Kylie等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪量的增加、SHBG水平的下降各自獨(dú)立地與胰島素水平的升高及代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)增加呈強(qiáng)相關(guān)。SHBG與胰島素的相關(guān)性在肝臟脂肪形成越多的女性中更加顯著。橫斷面研究[21]中絕經(jīng)女性伴高睪酮水平患脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)升高，不同的是，男性伴低SHBG水平患脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)升高。2014年一項(xiàng)基于1 657例脂肪肝患者的研究顯示，肝臟脂肪積聚是影響男性和圍絕經(jīng)期女性SHBG水平的因素。綜上，低SHBG水平可能是肝臟脂肪變性所導(dǎo)致的，通過改善IR或提高SHBG水平可能在早期有效干預(yù)NAFLD的進(jìn)展。

2.6 肥胖 脂肪組織是胰島素作用的經(jīng)典器官。過去研究提出，肥胖型患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞肥大，細(xì)胞表面受體數(shù)目相對(duì)減少，為維持正常血糖水平，胰腺代償分泌更多的胰島素，形成惡性循環(huán)。性別差異決定了脂肪的分布，男性脂肪多集中在腹部，而女性脂肪多囤積于臀部，這種差別在一定程度上解釋了男女代謝譜和心血管疾病危險(xiǎn)的差異。研究表明，男性患者內(nèi)臟脂肪的堆積與血清雄激素呈負(fù)相關(guān)，充分說明了低雄激素血癥與代謝綜合征(MS)的關(guān)系，女性血清低SHBG水平與內(nèi)臟脂肪具有更大的相關(guān)性[22]。Akin等[23]測(cè)定350例絕經(jīng)前期肥胖女性的SHBG水平，發(fā)現(xiàn)低SHBG患者的體質(zhì)量、腰圍均高于高SHBG患者，BMI是圍絕經(jīng)期婦女SHBG水平的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。SHBG水平可隨著體質(zhì)量、BMI、體脂量的增加而降低，其中與軀干脂肪含量關(guān)聯(lián)最大[24]。在健康青年男性中，體質(zhì)量、BMI、體脂量、軀干脂肪含量與SHBG水平呈反比，這種關(guān)系可能與瘦素和脂聯(lián)素與SHBG水平分別呈反比和正比有關(guān)。

2.7 腫瘤 SHBG主要由肝臟分泌，也有小部分產(chǎn)生于腦組織、子宮、睪丸、前列腺、乳腺和卵巢，這種激素與特定組織的質(zhì)膜結(jié)合在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。機(jī)體的IR狀態(tài)可影響內(nèi)環(huán)境的紊亂，進(jìn)一步加速腫瘤的分化。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展與SHBG的自分泌有關(guān)[25]。

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