張 曉，劉占東

?

·前沿進(jìn)展·

多系統(tǒng)萎縮患者猝死的發(fā)病機(jī)制和預(yù)防措施研究進(jìn)展

張 曉，劉占東

多系統(tǒng)萎縮(MSA)是一種散發(fā)性、原因不明的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)多部位受累疾病。MSA患者猝死常發(fā)生于睡眠期間，以聲帶外展肌麻痹引起的窒息較多見。氣管切開術(shù)及無創(chuàng)正壓通氣(NPPV)可預(yù)防但不能阻止MSA患者發(fā)生猝死，且相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高，如中樞性睡眠呼吸暫停及會厭脫垂等。故了解MSA患者猝死發(fā)病機(jī)制和預(yù)防措施具有十分重要的臨床意義。本文通過分析相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，MSA患者猝死原因包括呼吸節(jié)律異常、痰液及食物誤吸、會厭脫垂等，臨床應(yīng)根據(jù)其發(fā)病機(jī)制采取相應(yīng)的預(yù)防措施，以降低MSA患者的猝死發(fā)生率。

多系統(tǒng)萎縮；猝死；發(fā)病機(jī)制；預(yù)防措施；綜述

張曉，劉占東.多系統(tǒng)萎縮患者猝死的發(fā)病機(jī)制和預(yù)防措施研究進(jìn)展.[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：5-7.[www.syxnf.net]

ZHANG X，LIU Z D.Progress on pathogenesis and prevention measures of sudden death in patients with multiple system atrophy[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：5-7.

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一種散發(fā)性、原因不明的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)多部位受累疾病，其主要臨床表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、小腦共濟(jì)失調(diào)和自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。最新標(biāo)準(zhǔn)將MSA分為MSA-P型(以帕金森樣癥狀為主)和MSA-C型(以小腦共濟(jì)失調(diào)為主)。GILMAN等[1]研究表明，臨床可將疑似MSA患者診斷為很可能MSA和可能MSA，但確診仍需依據(jù)病理檢查結(jié)果。病理研究證實(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包涵體是MSA的特征性病理標(biāo)志物，其是一種高度磷酸化α突觸共核蛋白。在50～99歲人群中，MSA的年發(fā)病率為3/100 000[2]。

臨床研究顯示，MSA患者多存在睡眠障礙，包括睡眠呼吸障礙[3]、快速眼動(REM)睡眠行為障礙[4]、不安腿綜合征[5]及白天過度睡眠[6]等，其另一特殊表現(xiàn)為猝死(即患者在發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)不明原因死亡)[7]。張旭[8]進(jìn)行的回顧性研究顯示，67例MSA患者中死亡32例，其中猝死9例(占28%)。MSA患者猝死常發(fā)生于睡眠期間[9]或疾病早期[10]。本研究旨在闡述MSA患者猝死的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防措施。

1 MSA患者猝死的發(fā)病機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者生存時間為7～10年[11]；歐美隨訪研究結(jié)果顯示，MSA患者的平均生存時間為9.8年[12-13]。MSA患者若出現(xiàn)早期自主功能異常(直立性低血壓、尿失禁等)，則提示預(yù)后不良[14]。O′SULLIVAN等[15]研究表明，喉鳴不能作為MSA患者預(yù)后不良及猝死的預(yù)測指標(biāo)，而LALICH等[16]研究顯示，聲帶功能障礙與MSA患者的生存時間呈負(fù)相關(guān)。

有研究認(rèn)為，MSA患者猝死可能與聲帶外展肌麻痹引起的窒息相關(guān)[17-18]，因此臨床將氣管切開術(shù)[10，19]、無創(chuàng)正壓通氣(non invasive positive pressure ventilation，NPPV)〔包括持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)、雙水平氣道正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BiPAP)〕[20-21]作為預(yù)防伴有聲帶功能障礙MSA患者猝死的方法，以延長患者生存時間。SHIMOHATA等[9]對47例MSA患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，患者睡眠期間猝死7例，其中2例行氣管切開術(shù)、3例行NPPV治療、2例因使用輔助呼吸機(jī)猝死，表明上氣道阻塞可能不是MSA患者猝死的原因，MSA患者猝死的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)后認(rèn)為MSA患者猝死的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾個方面。

1.1 呼吸節(jié)律異常 HIRANO等[22]報(bào)道了1例在多導(dǎo)睡眠監(jiān)測過程中猝死患者，其多導(dǎo)睡眠圖并無窒息征象，但患者突發(fā)睡眠節(jié)律紊亂，而后呼吸急促直至心搏停止。SHIMOHATA等[23]報(bào)道了1例MSA患者，其多導(dǎo)睡眠圖顯示突發(fā)明顯呼吸急促后轉(zhuǎn)為潮式呼吸(CSR)，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重低氧血癥。

呼吸中樞神經(jīng)病變可能導(dǎo)致MSA患者在睡眠期間出現(xiàn)呼吸急促或CSR。TADA等[24]研究顯示，控制呼吸頻率、防止心血管系統(tǒng)及延髓5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元缺失可有效預(yù)防MSA患者猝死。OZAWA等[25]報(bào)道表明，5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)對5-HT神經(jīng)元的補(bǔ)充治療可能會在一段時間內(nèi)維持MSA患者聲門開放，但仍需進(jìn)一步研究SSRIs是否可通過增加5-HT神經(jīng)元而達(dá)到治療中樞性睡眠障礙的目的。因此，呼吸節(jié)律異?？赡苁荕SA患者猝死的原因。SHIMOHATA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，1例MSA患者行氣管切開術(shù)后猝死，表明單獨(dú)行氣管切開術(shù)并不能阻止MSA患者猝死，考慮氣管切開術(shù)聯(lián)合間歇正壓通氣(intermittent positive pressure ventilation，TPPV)可能預(yù)防猝死發(fā)生。

1.2 痰液、食物誤吸 MSA并肺炎患者較易因分泌物阻塞氣道而發(fā)生窒息；MSA患者行NPPV易導(dǎo)致痰液進(jìn)入氣道，引起誤吸。GILMAN等[1]通過研究16例存在吞咽困難的很可能MSA患者的食管熒光造影發(fā)現(xiàn)，其食管造影劑延時排出。TANIGUCHI等[26]報(bào)道了1例MSA合并食管擴(kuò)張患者在行NPPV治療中因胃食管反流導(dǎo)致窒息、死亡。SHEPHERD等[27]研究表明，在MSA合并食管擴(kuò)張患者睡眠期間行NPPV治療易造成食管內(nèi)分泌物反流，出現(xiàn)嘔吐，提示行NPPV前檢查患者是否存在食管擴(kuò)張十分必要。雖然有學(xué)者推測誤吸是由于聲帶外展肌麻痹誘發(fā)上氣道堵塞導(dǎo)致[17-18]，但缺乏證據(jù)支持。相反，臨床應(yīng)該重視痰液及食物誤吸問題。

1.3 會厭脫垂 會厭脫垂即吸氣時會厭被吸附到喉頭部，堵塞喉頭。成人Alexander病及肌萎縮側(cè)索硬化均會引起會厭脫垂現(xiàn)象[28-29]。SHIMOHATA等[30]對17例很可能MSA患者實(shí)行藥物誘導(dǎo)睡眠內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)患者清醒時無會厭脫垂；采用丙泊酚鎮(zhèn)靜時12例患者(占71%)表現(xiàn)為會厭脫垂，其中3例為嚴(yán)重會厭脫垂(即吸氣時會厭下移遮住喉部入口)，9例為輕度會厭脫垂(即吸氣時會厭下移但未遮住喉部入口)。SHIMOHATA等[31]研究中向MSA患者面罩的空隙插入喉鏡，發(fā)現(xiàn)當(dāng)NPPV壓力為4 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)時，可減輕聲帶外展肌麻痹引起的氣道堵塞，但輕度會厭脫垂患者由于NPPV推進(jìn)會厭進(jìn)入喉口而加重上氣道堵塞，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重缺氧，因此，會厭脫垂是NPPV的治療禁忌證。

目前，會厭脫垂的發(fā)病機(jī)制尚不明確，NPPV可能導(dǎo)致患者會厭基底部松弛，但部分患者在NPPV治療前存在會厭脫垂，因此NPPV不是引起患者會厭脫垂的唯一原因。

1.4 心臟自主神經(jīng)功能異常 MSA患者猝死的可能原因在于心臟病變，如自主神經(jīng)功能異?；蚱渌C合因素。多項(xiàng)研究證實(shí)，MSA并嚴(yán)重心臟自主神經(jīng)功能異?；颊咭装l(fā)生猝死[32]。

2 MSA患者猝死的預(yù)防措施

早期評估晚期及伴嚴(yán)重自主神經(jīng)功能異常MSA患者的猝死發(fā)生風(fēng)險十分重要[14]，評估內(nèi)容主要包括睡眠障礙，如鼾音和喉鳴音、多導(dǎo)睡眠圖、藥物誘導(dǎo)睡眠內(nèi)鏡[30]、食管熒光內(nèi)鏡、24 h心電圖。MSA患者行NPPV治療前需完善食管熒光內(nèi)鏡檢查以評估食管是否有食物潴留[26]，其中NPPV多選擇CPAP維持患者上呼吸道通暢[20-21]。主要預(yù)防措施包括以下幾個方面：(1)對于因吞氣癥致腹部膨隆患者不可采用面罩吸氧，因其可加重吞氣癥，誘發(fā)嘔吐及誤吸。(2)MSA患者在行CPAP治療前需就診于耳鼻喉科行電子喉鏡檢查以明確是否存在會厭脫垂，若存在會厭脫垂，則需停用CPAP；若患者無法完成電子喉鏡檢查，則需在CPAP治療中嚴(yán)格觀察患者是否存在呼吸困難和血氧飽和度下降。(3)鼓勵患者在睡眠或小憩時應(yīng)用CPAP治療：若MSA患者接受CPAP治療后誘發(fā)中樞性呼吸暫停，則考慮患者并發(fā)混合型呼吸困難綜合征，需將CPAP改為適應(yīng)性支持通氣(ASV)；若患者因通氣不足造成二氧化碳潴留，則將CPAP轉(zhuǎn)為BiPAP[33]。

IRANZO等[20]報(bào)道顯示，13例伴夜間喘鳴的MSA患者行CPAP治療效果良好且并發(fā)癥少。SHIMOHATA等[31]研究中29例MSA患者行CPAP治療，其中19例在治療中期終止，終止原因包括呼吸道感染、白天呼吸衰竭、面罩不適、CPAP窒息感、夜尿癥。若NPPV治療過程中出現(xiàn)窒息感，則建議行電子喉鏡檢查以評估患者是否存在會厭脫垂，若存在則應(yīng)停止NPPV，并評估氣管切開術(shù)的可行性[30]；若患者白天出現(xiàn)喘鳴或反復(fù)性呼吸道炎癥，建議行氣管切開術(shù)[9]，但可能出現(xiàn)中樞性呼吸困難和CSR，進(jìn)而增加睡眠呼吸障礙的發(fā)生風(fēng)險[10]，因此術(shù)后應(yīng)該監(jiān)測患者夜間血氧飽和度和多導(dǎo)睡眠圖，若出現(xiàn)血氧飽和度下降，則考慮改為TPPV治療[33]。

3 小結(jié)

MSA患者猝死的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，需進(jìn)一步探究。對于MSA高?；颊?，如嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能異常和聲帶運(yùn)動損傷，需及時告知患者發(fā)生猝死的可能性。另外，NPPV不能阻止MSA患者猝死的發(fā)生，且其易引起會厭脫垂、中樞性睡眠呼吸困難，應(yīng)根據(jù)患者情況給予個體化治療，選擇對患者有益的治療方法。

[1]GILMAN S，WENNING G K，LOW P A，et al.Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy[J].Neurology，2008，71(9)：670-676.

[2]BOWER J H，MARAGANORE D M，MCDONNELL S K，et al.Incidence of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy in Olmsted County，Minnesota，1976 to 1990[J].Neurology，1997，49(5)：1284-1288.

[3]SHIMOHATA T，SHINODA H，NAKAYAMA H，et al.Daytime hypoxemia，sleep-disordered breathing，and laryngopharyngeal findings in multiple system atrophy[J].Arch Neurol，2007，64(6)：856-861.

[4]NOMURA T，INOUE Y，H?GL B，et al.Comparison of the clinical features of rapid eye movement sleep behavior disorder in patients with Parkinson′s disease and multiple system atrophy[J].Psychiatry Clin Neurosci，2011，65(3)：264-271.

[5]GHORAYEB I，DUPOUY S，TISON F，et al.Restless legs syndrome in multiple system atrophy[J].J Neural Transm (Vienna)，2014，121(12)：1523-1527.

[7]ANDERSON R N，ROSENBERG H M.Disease classification：measuring the effect of the Tenth Revision of the International Classification of Diseases on cause-of-death data in the United States[J].Stat Med，2003，22(9)：1551-1570.

[8]張旭.多系統(tǒng)萎縮患者生存分析及執(zhí)行功能和彌散張量成像研究[D].北京：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，2014.

[9]SHIMOHATA T，OZAWA T，NAKAYAMA H，et al.Frequency of nocturnal sudden death in patients with multiple system atrophy[J].J Neurol，2008，255(10)：1483-1485.

[10]MUNSCHAUER F E，LOH L，BANNISTER R，et al.Abnormal respiration and sudden death during sleep in multiple system atrophy with autonomic failure[J].Neurology，1990，40(4)：677-679.

[11]WATANABE H，SAITO Y，TERAO S，et al.Progression and prognosis in multiple system atrophy：an analysis of 230 Japanese patients[J].Brain，2002，125(Pt 5)：1070-1083.

[12]BEN-SHLOMO Y，WENNING G K，TISON F，et al.Survival of patients with pathologically proven multiple system atrophy：a meta-analysis[J].Neurology，1997，48(2)：384-393.

[13]WENNING G K，GESER F，KRISMER F，et al.The natural history of multiple system atrophy：a prospective European cohort study[J].Lancet Neurol，2013，12(3)：264-274.

[14]TADA M，ONODERA O，OZAWA T，et al.Early development of autonomic dysfunction may predict poor prognosis in patients with multiple system atrophy[J].Arch Neurol，2007，64(2)：256-260.

[15]O′SULLIVAN S S，MASSEY L A，WILLIAMS D R，et al.Clinical outcomes of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy[J].Brain，2008，131(Pt 5)：1362-1372.

[16]LALICH I J，EKBOM D C，STARKMAN S J，et al.Vocal fold motion impairment in multiple system atrophy[J].Laryngoscope，2014，124(3)：730-735.

[17]ISOZAKI E，NAITO A，HORIGUCHI S，et al.Early diagnosis and stage classification of vocal cord abductor paralysis in patients with multiple system atrophy[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1996，60(4)：399-402.

[18]ISOZAKI E，MIYAMOTO K，OSANAI R，et al.Clinical studies of 23 patients with multiple system atrophy presenting with vocal cord paralysis[J].Rinsho Shinkeigaku，1991，31(3)：249-254.

[19]KURISAKI H.Prognosis of multiple system atrophy-survival time with or without tracheostomy[J].Rinsho Shinkeigaku，1999，39(5)：503-507.

[20]IRANZO A，SANTAMARIA J，TOLOSA E.Continuous positive air pressure eliminates nocturnal stridor in multiple system atrophy.Barcelona Multiple System Atrophy Study Group[J].Lancet，2000，356(9238)：1329-1330.

[21]IRANZO A，SANTAMARIA J，TOLOSA E，et al.Long-term effect of CPAP in the treatment of nocturnal stridor in multiple system atrophy[J].Neurology，2004，63(5)：930-932.

[22]HIRANO Y S，KATAYAMA S，YOKOYAMA S，et al.Nocturnal sudden death in spinocerebellar degeneration：relevance to the respiratory irregularities during NREM sleep[J].ShinkeiKenkyu no Shinpo，1988，32：519-529.

[23]SHIMOHATA T，NAKAYAMA H，SHINODA H，et al.Multiple system atrophy with progressive nocturnal hypoxemia：case report with polysomnography and continuous positive airway pressure treatment[J].Eur Neurol，2006，56(4)：258-260.

[24]TADA M，KAKITA A，TOYOSHIMA Y，et al.Depletion of medullary serotonergic neurons in patients with multiple system atrophy who succumbed to sudden death[J].Brain，2009，132(Pt 7)：1810-1819.

[25]OZAWA T，SEKIYA K，SEKINE Y，et al.Maintaining glottic opening in multiple system atrophy：efficacy of serotonergic therapy[J].Mov Disord，2012，27(7)：919-921.

[26]TANIGUCHI H，NAKAYAMA H，HORI K，et al.Esophageal Involvement in Multiple System Atrophy[J].Dysphagia，2015，30(6)：669-673.

[27]SHEPHERD K，HILLMAN D，EASTWOOD P.Symptoms of aerophagia are common in patients on continuous positive airway pressure therapy and are related to the presence of nighttime gastroesophageal reflux[J].J Clin Sleep Med，2013，9(1)：13-17.

[28]ISHIKAWA M，SHIMOHATA T，ISHIHARA T，et al.Sleep apnea associated with floppy epiglottis in adult-onset Alexander disease：a case report[J].Mov Disord，2010，25(8)：1098-1100.

[29]ITO K，CHITOSE H，KOBAYASHI A.Upper airway obstruction caused by a floppy epiglottis——report of two cases of amyotrophic lateral sclerosis (ALS)[J].Nihon Jibiinkoka Gakkai Kaiho，2009，112(9)：660-664.

[30]SHIMOHATA T，TOMITA M，NAKAYAMA H，et al.Floppy epiglottis as a contraindication of CPAP in patients with multiple system atrophy[J].Neurology，2011，76(21)：1841-1842.

[31]SHIMOHATA T，NAKAYAMA H，AIZAWA N，et al.Discontinuation of continuous positive airway pressure treatment in multiple system atrophy[J].Sleep Med，2014，15(9)：1147-1149.

[32]ABELE M，KLOCKGETHER T，WüLLNER U.Spectral analysis of heart rate variability in multiple system atrophy and unexplained sporadic ataxia[J].J Neurol，2004，251(7)：894-895.

[33]SHIMOHATA T，AIZAWA N，NAKAYAMA H，et al.Mechanisms and prevention of sudden death in multiple system atrophy[J].Parkinsonism Relat Disord，2016，30：1-6.

(本文編輯：李越娜)

100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)保中心神經(jīng)內(nèi)科

R 745.7

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.002

2016-07-01；

2016-10-07)