孫 輝，錢偉東

?

·前沿進展·

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的研究進展

孫 輝，錢偉東

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(CVST)是由多種原因造成腦靜脈回流受阻而引起的一種腦血管疾病，其發(fā)病率較低，但臨床癥狀復雜多樣，臨床醫(yī)務工作者常由于缺乏對該病的充分認識而導致誤診、誤治。本文對CVST的流行病學、病因、發(fā)病機制、診斷、治療及預后等進行綜述。

竇血栓形成，顱內(nèi)；診斷；治療；綜述

孫輝，錢偉東.顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：1-4.[www.syxnf.net]

SUN H，QIAN W D.Progress on intracranial venous sinus thrombosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：1-4.

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一種特殊類型腦血管疾病，也是少見的卒中類型，該病好發(fā)于青年及兒童，占所有卒中患者的0.5%～1.0%[1]。CVST的臨床癥狀復雜多樣，且缺乏特異性表現(xiàn)，輕者可表現(xiàn)為輕微頭痛，重者可發(fā)生昏迷。由于CVST發(fā)病率較低，故臨床醫(yī)務工作者對該疾病缺乏充分認識，易出現(xiàn)誤診及誤治。近年來，隨著影像學檢查方法的發(fā)展，CVST的確診率有所提高，但其診治仍是臨床醫(yī)師面臨的難題。本文從CVST的流行病學及病因、發(fā)病機制、診斷、治療、預后方面進行綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 流行病學及病因

1825年法國醫(yī)生Ribes報道了1例表現(xiàn)為劇烈頭痛及癲癇發(fā)作的上矢狀竇及橫竇血栓形成引起的CVST患者。1828年英國醫(yī)生Abercrombie報道了第1例產(chǎn)褥期CVST患者，該患者在產(chǎn)后2周出現(xiàn)頭痛及癲癇發(fā)作，最終死于癲癇持續(xù)狀態(tài)(盡管當時使用了放血療法)，且尸檢報告顯示患者上矢狀竇及皮質(zhì)靜脈血栓形成。之后，包含數(shù)百例CVST患者的多中心研究結(jié)果相繼發(fā)布，其中較大型的研究是顱內(nèi)靜脈及靜脈竇血栓形成的國際研究(624例患者)和意大利臨床登記研究(706例患者)[2-3]。據(jù)研究報道，最初從尸檢報告中得出CVST的發(fā)病率約為1～2/100萬[4]，隨著人們對CVST的認識增多及影像學檢查方法的發(fā)展，部分輕癥及早期CVST患者得到診斷，故CVST的發(fā)病率較之前有所升高。近期有研究報道，CVST的發(fā)病率約為13/100萬，其中31～50歲女性患病率約為27/100萬[5]。

CVST的病因較多，結(jié)合相關(guān)文獻總結(jié)如下：(1)性別相關(guān)的危險因素：口服避孕藥、妊娠、產(chǎn)褥期及激素替代治療；(2)遺傳性血栓形成：首先是凝血酶原及Leiden Ⅴ因子G20210A突變，其次是蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ缺乏；(3)感染：中耳炎、乳突炎、腦膜炎或腦炎、系統(tǒng)性感染；(4)醫(yī)源性因素：腰椎穿刺后低顱壓、頸靜脈置管、神經(jīng)外科操作、藥物治療(門冬酰胺酶、類固醇激素等)；(5)系統(tǒng)性疾病：腫瘤(尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤)、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病、白塞病、抗磷脂抗體綜合征；(6)其他：硬腦膜動靜脈瘺、動靜脈畸形、顱內(nèi)腫瘤、脫水、貧血、特發(fā)性高顱壓[3，6-11]。雖然大多數(shù)CVST患者經(jīng)仔細篩查均能找到病因，但仍有約13%的CVST患者病因不明確。

2 發(fā)病機制

生理學研究顯示，蛛網(wǎng)膜在硬腦膜竇(主要是上矢狀竇)的兩側(cè)形成許多顆粒狀突起，突入竇內(nèi)者稱為蛛網(wǎng)膜粒，腦脊液經(jīng)此結(jié)構(gòu)滲入竇內(nèi)而回流靜脈。靜脈竇血栓形成導致腦脊液回流受阻，局部或大面積腦組織水腫而出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀；腦組織局部靜脈回流受阻引起腦組織內(nèi)靜脈血淤滯，導致局灶性神經(jīng)功能障礙。CVST的嚴重程度取決于血栓形成的廣泛程度及側(cè)支循環(huán)的開放數(shù)量。

3 診斷

3.1 臨床表現(xiàn) CVST的臨床表現(xiàn)主要有以下兩大類：(1)顱內(nèi)高壓表現(xiàn)；(2)局灶性缺血梗死或出血。頭痛是CVST患者最常見的臨床表現(xiàn)，90%的患者伴有頭痛，多表現(xiàn)為全頭部脹痛，且常在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)進展，也可表現(xiàn)為雷擊樣頭痛、偏頭痛等。CVST患者的臨床表現(xiàn)與血栓形成部位有關(guān)：海綿竇血栓形成患者可表現(xiàn)為頭痛、眼眶部疼痛、球結(jié)膜水腫、眼球突出、眼瞼下垂、復視、眼球活動障礙等；皮質(zhì)靜脈血栓形成患者可表現(xiàn)為運動或感覺缺失，癲癇發(fā)作等；矢狀竇血栓形成患者可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)感覺或運動功能障礙，局灶性或全面性癲癇發(fā)作也較常見[12]；橫竇血栓形成患者常出現(xiàn)顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，左側(cè)橫竇血栓形成患者常表現(xiàn)為失語；腦深靜脈血栓形成患者的臨床癥狀較嚴重，患者常出現(xiàn)昏迷、精神障礙、癱瘓等。

3.2 影像學檢查 目前，診斷CVST的影像學檢查方法主要有磁共振成像(MRI)、CT、血管內(nèi)造影。CT是顱腦檢查最常用的方法，其診斷CVST的直接征象為條索征、高密度三角征、空三角征，后兩者在增強CT掃描下可見，但直接征象發(fā)現(xiàn)率較低，約為33.3%。60%～80%的CVST患者通過CT掃描可發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)損傷，上矢狀竇血栓形成患者常伴有雙側(cè)矢狀竇旁半球損傷，橫竇血栓形成患者常伴有顳枕葉損傷，腦深靜脈血栓形成患者常伴有雙側(cè)丘腦損傷。除此之外，CT檢查有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤、硬膜下血腫。顱腦MRI能直接顯示顱內(nèi)靜脈及靜脈竇血栓形成，還能發(fā)現(xiàn)由血栓形成導致的腦實質(zhì)損傷，如腦水腫、出血、梗死等。臨床研究顯示，不同時期的CVST患者靜脈竇信號不同[13]：發(fā)病前5 d內(nèi)，靜脈竇T1WI呈等信號，T2WI呈低信號，與正常靜脈竇信號相同；發(fā)病后5 d～1個月，T1WI和T2WI均呈高信號；發(fā)病1個月后T1WI呈低信號，T2WI呈等信號或高信號。顱腦磁共振靜脈血管成像(MRV)不受血栓信號影響，可以直觀顯示顱內(nèi)靜脈，其診斷CVST的直接征象為血流信號缺失、邊緣模糊，間接征象為引流靜脈擴張、遠端靜脈側(cè)支循環(huán)開放。臨床上常見的MRV包括時間飛躍MRV(TOF-MRV)、對比增強MRV(CE-MRV)、相位對比MRV(PC-MRV)，其中較常用的是TOF-MRV和CE-MRV。在臨床工作中，MRI+MRV可以對CVST做出準確診斷，且輻射小、無創(chuàng)，被認為是目前診斷CVST的有效手段。目前，數(shù)字減影血管造影(DSA)仍是診斷CVST的“金標準”[14]，但不作為常規(guī)檢查。CVST患者經(jīng)DSA可直接顯示阻塞的靜脈竇于靜脈期不顯影、充盈缺損、靜脈期顯影時間延長、靜脈側(cè)支形成等，在DSA下還可實施接觸溶栓及機械取栓，且DSA還可鑒別靜脈竇血栓形成和非血栓形成引起的靜脈竇狹窄。正常情況下，從上矢狀竇到頸內(nèi)靜脈球的竇內(nèi)壓力梯度差不超過5～6 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，經(jīng)靜脈逆行顱內(nèi)靜脈竇造影時，若壓力梯度差超過10～12 mm Hg則支持靜脈竇狹窄或閉塞[15]。但DSA為有創(chuàng)檢查，具有一定的手術(shù)風險，對操作技術(shù)要求較高，費用昂貴，同時具有一定的放射性；此外，DSA鑒別外在壓迫所致的靜脈竇閉塞、先天性發(fā)育不全較困難，且難以發(fā)現(xiàn)CVST伴發(fā)的腦梗死等腦實質(zhì)損傷，故DSA在CVST診斷中的應用受限。

3.3 其他 D-二聚體對CVST有較高的陰性預測價值(95%～100%)，但其靈敏度較低(83%～95%)，且D-二聚體水平未升高并不能排除CVST的可能，所以D-二聚體并不是一種很好的篩查指標[16]，但D-二聚體對靜脈竇血栓形成和非血栓形成引起的靜脈竇狹窄有一定的鑒別價值[17]。腰椎穿刺能夠發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓升高及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的潛在證據(jù)，為了避免出血風險，需在進行抗凝治療前或暫停抗凝治療后進行[18]。

4 治療

4.1 抗凝治療 目前，CVST的一線治療方案是抗凝治療，抗凝治療可以阻止血栓進展、預防肺動脈栓塞、促進血管再通、改善潛在的高凝狀態(tài)，進而改善患者預后[1，19]。臨床上常用的抗凝藥物有普通肝素和低分子肝素。普通肝素的用藥途徑是靜脈，且需要根據(jù)活化部分凝血活酶時間(APTT)調(diào)整用藥劑量，普通肝素的優(yōu)勢如下：能夠很快達到抗凝治療劑量，即使過量也可用魚精蛋白進行中和；但其劑量反應呈非線性，不容易達到預期治療效果，且有劑量過量風險。低分子肝素的用藥途徑是皮下注射，需要根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整用藥劑量，其t1/2短，治療效果穩(wěn)定。VAN DONGEN等[20]研究指出，經(jīng)低分子肝素治療的CVST患者出血風險更小。有關(guān)CVST抗凝治療的小型隨機對照試驗及非隨機對照試驗結(jié)果表明，低分子肝素安全有效[21-22]，但抗凝治療不能溶解已形成的血栓。美國心臟聯(lián)合會、美國卒中聯(lián)合會、歐洲神經(jīng)學學會和美國胸科醫(yī)師學會指南均指出，CVST患者應接受抗凝治療，顱內(nèi)出血不是抗凝治療的禁忌證，且抗凝治療不會增加出血風險[1，14，23]。對于病情穩(wěn)定的CVST患者，若無意識障礙，且精神癥狀緩解、頭痛及局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀減輕、神經(jīng)影像學病灶改善，可考慮口服抗凝劑；對于有短暫危險因素的CVST患者需進行至少3個月的抗凝治療，對于未知危險因素的CVST患者需進行6～12個月的抗凝治療，對于有嚴重血栓形成傾向(蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂抗體綜合征，Leiden V因子、凝血酶原基因突變等)的CVST患者可考慮終生進行抗凝治療。

4.2 血管內(nèi)治療 近年來關(guān)于CVST患者采用血管內(nèi)治療的報道越來越多[24-25]，其中最主要的血管內(nèi)治療是局部溶栓和機械取栓。局部溶栓能快速開通栓塞血管，重建血液循環(huán)。兩項無對照研究報道了21例經(jīng)局部溶栓治療的CVST患者，均采用微導管經(jīng)股靜脈到達栓塞靜脈并注射重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，兩項試驗的rt-PA平均劑量分別為135 mg(50～300 mg)、46 mg(23～128mg)，結(jié)果顯示，15例患者血管完全再通、14例患者臨床癥狀完全緩解，但2例患者出現(xiàn)出血，2例溶栓前存在顱內(nèi)出血的患者溶栓治療后出血加重，且有1例患者轉(zhuǎn)至外科行手術(shù)治療[26-27]。雖然溶栓治療可以快速達到血管再通目的，但出血風險較高，且血管內(nèi)治療多為一些個案報道或病例系列報道，因病例納入標準、治療方法、溶栓藥物使用劑量及使用時間不同，故無法得出可靠結(jié)論。CVST患者血管內(nèi)治療的安全性、有效性及溶栓藥物使用劑量仍需要大型多中心隨機對照試驗進行驗證，但當CVST患者經(jīng)系統(tǒng)抗凝治療后病情進一步惡化時可選擇血管內(nèi)治療。

4.3 抗癲癇治療 臨床研究顯示，12.0%～31.9%的CVST患者伴有癲癇發(fā)作，且約44.3%的患者發(fā)生在疾病初期階段[28-29]，且意識障礙〔格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分<8分〕、局灶性神經(jīng)功能缺損、出血性梗死、病灶累及額葉、上矢狀竇血栓形成、高D-二聚體水平均與癲癇發(fā)作有關(guān)[30]。為了預防癲癇復發(fā)或癲癇持續(xù)狀態(tài)，對于急性期有過癲癇發(fā)作或急性期之后有過癲癇發(fā)作，特別是有遠期癲癇發(fā)作危險因素(幕上出血性損傷、運動功能障礙等)的CVST患者應推薦進行抗癲癇治療[28]，但最佳抗癲癇持續(xù)時間尚未明確。

4.4 其他治療 當CVST患者伴有大面積出血性梗死時可考慮采用去骨瓣減壓術(shù)，其能夠及時挽救患者生命[31]。CVST的其他治療方法還包括降低顱內(nèi)壓、神經(jīng)保護治療等。

5 預后

流行病學調(diào)查顯示，目前CVST的病死率為5%～10%[32]，較之前有所下降，其原因可能為輕癥及早期CVST患者診斷率升高。有研究表明，影響CVST患者預后的主要原因有昏迷、顱內(nèi)出血、腫瘤[33]。早期CVST患者常死于大面積占位效應及廣泛腦水腫所致的腦疝，延遲性死亡多由于一些潛在疾病(如腫瘤)或血栓復發(fā)而導致。約80%的CVST患者預后無功能障礙，但常被一些慢性癥狀(如頭痛、疲乏、注意力不集中)所困擾，從而影響患者的生活質(zhì)量。由于不同臨床癥狀的CVST患者預后不同，故基于臨床表現(xiàn)與預后所制定的風險評分系統(tǒng)已用于預測患者的預后[34]。

6 小結(jié)

綜上所述，CVST患者的臨床癥狀復雜多樣，且缺乏特異性表現(xiàn)，診斷相對困難，易造成漏診及誤診。近年來隨著影像學檢查技術(shù)的發(fā)展，特別是MRI的發(fā)展使許多輕癥CVST患者得到診斷，從而降低了患者病死率、改善了患者預后。但仍有一些潛在的病因未知，血管內(nèi)治療的有效性、安全性及溶栓藥物劑量、持續(xù)時間、終止溶栓標準等問題均未達成共識，未來需要更多多中心、大樣本量的隨機對照試驗進一步研究。

[1]SAPOSNIK G，BARINAGARREMENTERIA F，BROWN R D J R，et al.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2011，42(4)：1158-1192.

[2]DENTALI F，POLI D，SCODITTI U，et al.Long-term outcomes of patients with cerebral vein thrombosis：a multicenter study[J].J Thromb Haemost，2012，10(7)：1297-1302.

[3]FERRO J M，CANHO P，STAM J，et al.Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis results of the international study on cerebral vein and dural sinus thrombosis (ISCVT)[J].Stroke，2004，35(3)：664-670.

[4]STAM J.Cerebral venous and sinus thrombosis：incidence and causes[J].Adv Neurol，2003(92)：225-232.

[5]COUTINHO J M，ZUURBIER S M，ARAMIDEH M，et al.The incidence of cerebral venous thrombosis：a cross-sectional study[J].Stroke，2012，43(12)：3375-3377.

[6]SAADATNIA M，F(xiàn)ATEHI F，BASIRI K，et al.Cerebral venous sinus thrombosis risk factors[J].Inter J Stroke，2009，4(4)：111-123.

[7]KHAN M，WASAY M，MENON B，et al.Pregnancy and puerperium-related strokes in Asian women[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22(8)：1393-1398.

[8]MARJOT T，YADAV S，HASAN N，et al.Genes associated with adult cerebral venous thrombosis[J].Stroke，2011，42(4)：913-918.

[9]LAUW M N，BARCO S，COUTINHO J M，et al.Cerebral venous thrombosis and thrombophilia：a systematic review and meta-analysis[J].Semin Thromb Hemost，2013，39(8)：913-927.

[10]DESCHIENS M A，CONARD J，HORELLOU M H，et al.Coagulation studies，factor V Leiden，and anticardiolipin antibodies in 40 cases of cerebral venous thrombosis[J].Stroke，1996，27(10)：1724-1730.

[11]VEYRAC G，DAMIER F D，LLACUNA M，et al.Frequency of the 20210 G->A mutation in the 3′-untranslated region of the prothrombin gene in 35 cases of cerebral venous thrombosis[J].Stroke，1998，29(7)：1398-1400.

[12]DUNCAN I C，F(xiàn)OURIE P A.Imaging of cerebral isolated cortical vein thrombosis[J].Am J Roentgenol，2005，184(4)：1317-1319.

[13]LEACH J L，F(xiàn)ORTUNA R B，JONES B V，et al.Imaging of cerebral venous thrombosis：current techniques，spectrum of findings，and diagnostic pitfalls[J].Radiographics，2006，26 Suppl 1：S19-41；discussion S13-42.

[16]DENTALI F，SQUIZZATO A，MARCHESI C，et al.D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis：a systematic review and a meta-analysis of the literature[J].J Thromb Haemost，2012，10(4)：582-589.

[17]MENG R，MENG L，WU Y，et al.Clinical differences between acute CVST and non-thrombotic CVSS[J].Clin Neurol Neurosurg，2012，114(9)：1257-1262.

[19]MIRANDA B，F(xiàn)ERRO J M，CANHO P，et al.Venous thromboembolic events after cerebral vein thrombosi[J].Stroke，2010，41(9)：1901-1906.

[20]VAN DONGEN C J，VAN DEN BELT A G，PRINS M H，et al.Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism[J].Cochrane Database Syst Rev，2004，65(4)：1399-1400.

[21]MISRA U K，KALITA J，CHANDRA S，et al.Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in cerebral venous sinus thrombosis：a randomized controlled trial[J].Eur J Neurol，2012，19(7)：1030-1036.

[22]COUTINHO J M，F(xiàn)ERRO J M，CANHO P，et al.Unfractionated or low-molecular weight heparin for the treatment of cerebral venous thrombosis[J].Stroke，2010，41(11)：2575-2580.

[23]LEBAS A，CHABRIER S，F(xiàn)LUSS J，et al.EPNS/SFNP guideline on the anticoagulant treatment of cerebral sinovenous thrombosis in children and neonates[J].Eur J Paediatr Neurol，2012，16(3)：219-228.

[24]NIMJEE S M，POWERS C J，KOLLS B J，et al.Endovascular treatment of venous sinus thrombosis：a case report and review of the literature[J].J Neurointerv Surg，2011，3(1)：30-33.

[25]COUTINHO J M，VAN DEN BERG R，ZUURBIER S M，et al.Mechanical thrombectomy cannot be considered as first-line treatment for cerebral venous thrombosis[J].J Neurointerv Surg，2013，5(6)：621-622.

[26]FREY J L，MURO G J，MCDOUGALL C G，et al.Cerebral venous thrombosis：combined intrathrombus rtPA and intravenous heparin[J].Stroke，1999，30(3)：489-494.

[27]KIM S Y，SUH J H.Direct endovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis：infusion of alteplase[J].AJNR Am J Neuroradiol，1997，18(4)：639-645.

[28]FERRO J，CORREIA M，ROSAS M，et al.Seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis[J].Cerebrovasc Dis，2003，15(1/2)：78-83.

[29]MASUHR F，BUSCH M，AMBERGER N，et al.Risk and predictors of early epileptic seizures in acute cerebral venous and sinus thrombosis[J].Eur J Neurol，2006，13(8)：852-856.

[30]MAHALE R，MEHTA A，JOHN A A，et al.Acute seizures in cerebral venous sinus thrombosis：What predicts it?[J].Epilepsy Res，2016(123)：1-5.

[31]Zuurbier S M，Coutinho J M，Majoie C B，et al.Decompressive hemicraniectomy in severe cerebral venous thrombosis：a prospective case series[J].J Neurol，2012，259(6)：1099-1105.

[32]COUTINHO J M，ZUURBIER S M，STAM J.Declining mortality in cerebral venous thrombosis a systematic review[J].Stroke，2014，45(5)：1338-1341.

[33]NASR D M，BRINJIKJI W，CLOFT H J，et al.Mortality in cerebral venous thrombosis：results from the national inpatient sample database[J].Cerebrovasc Dis，2013，35(1)：40-44.

[34]FERRO J M，BACELAR-NICOLAU H，RODRIGUES T，et al.Risk score to predict the outcome of patients with cerebral vein and dural sinus thrombosis[J].Cerebrovasc Dis，2009，28(1)：39-44.

(本文編輯：謝武英)

Progress on Intracranial Venous Sinus Thrombosis

SUNHui，QIANWei-dong.DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China

QIANWei-dong，DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China；E-mail：jane7252@sina.com

Cerebral venous sinus thrombosis(CVST)is one kind of cerebrovascular diseases caused by various reasons induced intracranial venous backflow obstruction，its morbidity is low，but its clinical symptoms is complicated and various.Due to the lack of full understanding，CVST is easily to be misdiagnosed or inappropriately treated.This paper reviewed the epidemiology，etiology，pathogenesis，diagnosis，treatment and prognosis of CVST.

Sinus thrombosis，intracranial；Diagnosis；Treatment；Review

蚌埠醫(yī)學院2015年度研究生科研創(chuàng)新計劃(Byycxz1507)

233000安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

錢偉東，233000安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail：jane7252@sina.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.001

2016-08-16；

2016-10-12)