王菱菱，陸米則，陳亨，蔣元強(qiáng)，沈云峰，程楓

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院，江蘇無錫214023)

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重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療免疫性血小板減少癥效果觀察

王菱菱，陸米則，陳亨，蔣元強(qiáng)，沈云峰，程楓

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院，江蘇無錫214023)

目的觀察重組人血小板生成素(rhTPO)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療免疫性血小板減少癥(ITP)的療效與安全性。方法將29例ITP患者隨機(jī)分成觀察組15例和對(duì)照組14例，分別給予rhTPO聯(lián)合潑尼松、潑尼松治療，14 d后評(píng)價(jià)臨床療效，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療14 d時(shí)，觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為73.3%、35.7%，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者血小板計(jì)數(shù)(PLT)升至50×109/L以上所需時(shí)間分別為(8.6±2.1)、(14.9±2.8)d，輸注單采血小板的次數(shù)分別為(0.6±0.5)、(2.1±0.9)次，兩組比較，P均<0.05。治療過程中觀察組出現(xiàn)頭暈、肌肉關(guān)節(jié)酸痛各1例，均較輕微。結(jié)論rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ITP可以迅速升高患者PLT，且無明顯不良反應(yīng)。

重組人血小板生成素；糖皮質(zhì)激素；免疫性血小板減少癥

免疫性血小板減少癥(ITP)是最常見的自身免疫性出血性疾病，可導(dǎo)致不同程度的出血癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血，危及生命。糖皮質(zhì)激素是治療ITP的一線藥物，二線治療多采用脾切除、免疫抑制劑(環(huán)孢素等)及靜脈輸注免疫球蛋白等，但仍有部分患者經(jīng)上述治療均無效[1]。重組人血小板生成素(rhTPO)是促進(jìn)血小板生成的多肽因子，能夠促進(jìn)ITP患者骨髓巨核細(xì)胞的生成，提高外周血小板水平[2，3]。2013年1月～2014年8月，我們對(duì)rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ITP患者的效果及安全性進(jìn)行觀察。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇同期我院收治的ITP患者29例，男17例、女12例，年齡28～62歲，均符合2012年中國(guó)專家共識(shí)制定的ITP標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中初治21例，復(fù)治8例。入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)(PLT)均<20×109/L，有皮膚黏膜出血、血尿等活動(dòng)性出血表現(xiàn)。排除其他原因?qū)е碌腜LT減少；嚴(yán)重心、腦血管疾??；有血栓病史；合并嚴(yán)重感染。將患者隨機(jī)分為觀察組15例和對(duì)照組14例，兩組性別、年齡、PLT具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組給予潑尼松1 mg/(kg·d)口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予rhTPO(沈陽(yáng)三生制藥股份有限公司)1.5萬U皮下注射，1次/d，連用14 d或PLT≥100×109/L時(shí)停藥。治療期間有活動(dòng)性出血表現(xiàn)或PLT≤10×109/L者予單采血小板懸液輸注。

1.3觀察指標(biāo)參照成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行短期療效評(píng)價(jià)[4]。顯效：治療后PLT>100×109/L，且無出血癥狀；良效：PLT≥50×109/L，或較原水平上升30×109/L，無或基本無出血癥狀；進(jìn)步：PLT有所上升，出血癥狀減輕；無效：PLT無明顯變化，出血癥狀無改善或加重。以顯效+良效計(jì)算總有效率。治療開始后隔天抽取上肢靜脈血測(cè)PLT，記錄PLT升至50×109/L以上所需的天數(shù)。治療過程中密切觀察患者的生命體征、出血及血栓事件、藥物不良反應(yīng)。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較治療第14天時(shí)，觀察組顯效4例、良效7例、進(jìn)步2例、無效2例，總有效率73.3%；對(duì)照組分別為2、3、5、4例及35.7%。兩組總有效率比較，P<0.05。觀察組和對(duì)照組PLT升至50×109/L以上所需時(shí)間分別為(8.6±2.1)、(14.9±2.8)d，輸注單采血小板的次數(shù)分別為(0.6±0.5)、(2.1±0.9)次，兩組比較P均<0.05。

2.2不良反應(yīng)觀察組出現(xiàn)頭暈及肌肉關(guān)節(jié)酸痛各1例，均癥狀輕微，自行好轉(zhuǎn)。無嚴(yán)重出血及血栓事件發(fā)生。

3　討論

ITP是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其發(fā)病機(jī)制為體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞，體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，導(dǎo)致血小板生成不足[5]。研究證實(shí)介導(dǎo)血小板破壞的體液和細(xì)胞免疫，同時(shí)可損傷巨核細(xì)胞或抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，導(dǎo)致ITP患者體內(nèi)血小板生成素(TPO)水平相對(duì)不足[6]。因此，阻止血小板過度破壞和促血小板生成是ITP治療的主要方法。

新診斷的成人ITP一線治療藥物為腎上腺糖皮質(zhì)激素及靜脈輸注丙種球蛋白。但長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能引起感染加重等嚴(yán)重并發(fā)癥，并引起骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、高血壓、糖尿病等不良反應(yīng)；靜脈輸注丙種球蛋白治療起效迅速，但用藥3～4周后PLT又會(huì)降至治療前水平。ITP的二線治療包括脾切除及藥物治療，其中藥物治療包括硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)、TPO和TPO受體激動(dòng)劑、長(zhǎng)春堿類等。ITP患者由于自身的血小板數(shù)量較低，內(nèi)源性TPO明顯不足，因此需要補(bǔ)充外源性TPO[9]。國(guó)外研究表明，TPO類似物羅米司亭及艾曲泊帕治療ITP患者療效較好，隨訪9～42個(gè)月，半數(shù)以上患者PLT上升1倍或恢復(fù)至正常[7]。國(guó)內(nèi)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用rhTPO治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效的ITP患者，有效率為60%；rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率僅13.6%，包括輕度嗜睡、頭暈、過敏樣反應(yīng)和乏力等，癥狀輕微，患者均可耐受[8]。rhTPO是一種特異性造血調(diào)控因子，與內(nèi)源性TPO分子結(jié)構(gòu)高度相似，能全程誘導(dǎo)巨核細(xì)胞從多能干細(xì)胞到未成熟巨核細(xì)胞、成熟巨核細(xì)胞的分化成熟過程，最終提高PLT[10]。新近研究提示，TPO可能具有改善調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞功能的作用，部分ITP患者在停用TPO后仍能保持PLT穩(wěn)定[11]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)產(chǎn)TPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性ITP[12]或新診斷重癥ITP[13]均獲得較好的效果。rhTPO治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕微，包括過敏樣反應(yīng)、乏力、注射部位疼痛、頭暈、頭痛、肝功能異常、血栓形成等，未報(bào)道嚴(yán)重不良事件[14]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的總有效率為73.3%，高于單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。觀察組PLT升至50×109/L以上所需時(shí)間較對(duì)照組縮短，輸注單采血小板的次數(shù)少于對(duì)照組；治療過程中僅出現(xiàn)輕微頭暈及肌肉關(guān)節(jié)酸痛，無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，患者耐受性好。表明rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可迅速提高ITP患者外周血PLT，短期內(nèi)控制出血癥狀，避免重要臟器出血，具有療效確切、安全性高的特點(diǎn)。

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南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金(2013NJMU163)。

程楓(E-mail: cdf_cf@sina.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.22.036

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1002-266X(2016)22-0092-02

2015-10-27)