范 娟，李茂軍，吳 青，陳昌輝

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

極低出生體重兒喂養(yǎng)的循證依據(jù)和建議

范 娟，李茂軍，吳 青，陳昌輝

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

充足的營養(yǎng)對于極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)的健康生長至關(guān)重要。VLBWI喂養(yǎng)的首要目標(biāo)是在最短的時間內(nèi)達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)，同時使患兒獲得最佳的營養(yǎng)和生長，并避免喂養(yǎng)過快導(dǎo)致的不良反應(yīng)。VLBWI的喂養(yǎng)存在很大難度，也充滿許多爭議。加拿大麥克馬斯特大學(xué)兒童醫(yī)院VLBWI喂養(yǎng)指南工作組列舉了VLBWI喂養(yǎng)的一些重要問題，并制定了一套全面的指南，可供國內(nèi)臨床醫(yī)師參考。

極低出生體重兒；喂養(yǎng)；指南

充足的營養(yǎng)對極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)的生長和未來健康至關(guān)重要。VLBWI的營養(yǎng)供給和喂養(yǎng)方式已成為其管理的重要組成部分。VLBWI的營養(yǎng)來源包括腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)。腸內(nèi)喂養(yǎng)為獲取營養(yǎng)的最佳方式，腸外營養(yǎng)僅僅作為腸內(nèi)喂養(yǎng)的一種輔助方式。VLBWI喂養(yǎng)的首要目標(biāo)是在最短的時間內(nèi)達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)，使其獲得最佳的營養(yǎng)和生長，并避免喂養(yǎng)過快導(dǎo)致的不良反應(yīng)[1]。VLBWI的喂養(yǎng)存在很大難度，也充滿許多爭議。最近，加拿大麥克馬斯特大學(xué)兒童醫(yī)院VLBWI喂養(yǎng)指南工作組列舉了VLBWI喂養(yǎng)的一些重要問題，系統(tǒng)地回顧了文獻(xiàn)，嚴(yán)格評價證據(jù)的水平，制定并在《 Nutrients》上發(fā)表了《極低出生體重兒喂養(yǎng)指南》[1]，內(nèi)容包括全腸喂養(yǎng)(full enteral feeding)、微量腸道營養(yǎng)(minimal enteral nutrition，MEN)、營養(yǎng)喂養(yǎng)(nutritional feeding)、強化劑(fortification)、某些特殊情況的喂養(yǎng)、喂養(yǎng)耐受的評估、胃潴留及胃食道反流的處理。結(jié)合國內(nèi)實際，現(xiàn)將指南內(nèi)容重新整理，核實并充實新的循證依據(jù)，以便利用國際上高質(zhì)量的指南，節(jié)省資源和經(jīng)費，避免重復(fù)工作。

參照英國循證醫(yī)學(xué)中心的分級法[2]對證據(jù)的水平進(jìn)行分級：Ⅰa同質(zhì)隨機對照試驗的系統(tǒng)評價，Ⅰb可信區(qū)間小的單個隨機對照試驗，Ⅱa同質(zhì)隊列研究的系統(tǒng)評價，Ⅱb單個隊列研究及低質(zhì)量的隨機對照研究，Ⅲa同質(zhì)病例對照研究的系統(tǒng)評價，Ⅲb單個病例對照研究，Ⅳ病例報道，質(zhì)量差的隊列研究及病例對照研究，Ⅴ專家意見。如果證據(jù)級別后綴以減號，如Ⅰa- 或Ⅰb-，表示為可信區(qū)間較大的單個研究或有復(fù)雜異質(zhì)性的系統(tǒng)評價。

1 全腸內(nèi)喂養(yǎng)

1.1 全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間 ①循證依據(jù)：盡快實施VLBWI的全腸內(nèi)喂養(yǎng)，可盡早去除血管導(dǎo)管，減少膿毒癥及其他導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生(Ⅱb)[3，4]。標(biāo)準(zhǔn)化的腸內(nèi)喂養(yǎng)方案可有效改善VLBWI的營養(yǎng)狀況[5]。1項納入100例VLBWI的隨機對照研究(RCT)[6]顯示，在1 W內(nèi)達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)是可行的，快速實施腸內(nèi)營養(yǎng)以后，達(dá)到170 ml/(kg·d)的平均時間為7 d，并沒有增加呼吸暫停、喂養(yǎng)中斷及喂養(yǎng)不耐受發(fā)生的風(fēng)險。②建議：實施循證喂養(yǎng)協(xié)議，實現(xiàn)出生體重小于1000 g的超低出生體重兒(extremely low birth weight infants，ELBWI)在2 W到達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)[150～180 ml/(kg·d)]、出生體重為1000～1500 g的VLBWI在1 W達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的目標(biāo)。應(yīng)當(dāng)注意，某些患兒(尤其是ELBWI)或許不能耐受大量的喂養(yǎng)[例如180 ml/(kg·d)，甚至更大的量]，需要個體化的喂養(yǎng)[6]。

1.2 全腸內(nèi)喂養(yǎng)的次數(shù) ①循證依據(jù)：1項將92例體重小于1750 g的患兒分為q2 h喂養(yǎng)組與q3 h喂養(yǎng)組的RCT研究[7]顯示，兩組患兒喂養(yǎng)不耐受、呼吸暫停、低血糖癥以及壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，q3 h喂養(yǎng)組喂養(yǎng)護理需要的時間更少(Ⅱb)。針對這一問題的2項回顧性研究結(jié)果卻是矛盾的。其中1項研究[8]將VLBWI分為q2 h喂養(yǎng)組與q3 h喂養(yǎng)組進(jìn)行對比，兩組到達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間、腸道并發(fā)癥(NEC、腹部手術(shù)、喂養(yǎng)不耐受)、住院時間以及出院時生長指標(biāo)或體重的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅳ)。另項回顧性隊列研究[9]顯示，平均出生體重為1200 g的VLBWI分為q2 h喂養(yǎng)組與q3 h喂養(yǎng)組比較，q2 h喂養(yǎng)組達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間更快，接受長期腸外營養(yǎng)更少，表明VLBWI喂養(yǎng)更頻繁，更能改善喂養(yǎng)耐受(Ⅳ)。②建議：出生體重>1250 g的VLBWI可q3 h喂養(yǎng)。目前沒有證據(jù)顯示，體重≤1250 g的VLBWI選擇q3 h喂養(yǎng)或q2 h喂養(yǎng)更有優(yōu)勢。

2 微量腸道營養(yǎng)(minimal enteral nutrition，MEN)

亦稱營養(yǎng)性喂養(yǎng)(trophic feeds)、腸道啟動(gut-priming)、非營養(yǎng)性喂養(yǎng)(non-nutritive feeding)。名稱尚未統(tǒng)一，國內(nèi)常用MEN[10]。MEN被定義為最小喂奶量[10～15 ml/(kg·d)]。微量喂養(yǎng)是以持續(xù)或間歇輸注法經(jīng)鼻胃管或口喂養(yǎng)乳制品的一種方式，可以促進(jìn)早產(chǎn)兒胃腸道功能成熟、幫助盡早從腸外營養(yǎng)過渡到全腸內(nèi)喂養(yǎng)。

2.1 開始時間、喂養(yǎng)量及持續(xù)時間 ①循證依據(jù)：1項納入了9個RCT研究共754例VLBWI的Cochrane系統(tǒng)評價[11]顯示，早期微量腸道營養(yǎng)[出生第1 d開始給予10～15 ml/(kg·d)]組與相應(yīng)時間腸內(nèi)禁食組比較，兩組達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間和NEC的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅰa-)。入選的極早早產(chǎn)兒(<28 W)、ELBWI和生長受限患兒例數(shù)很少，結(jié)果對這部分患兒不適用。納入的所有研究中，有2個研究使用的是早產(chǎn)兒專用配方奶，與腸內(nèi)禁食組比較，微量腸道營養(yǎng)組喂養(yǎng)不耐受少，更快達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)并沒有增加NEC的發(fā)生率(Ⅰb-)。僅在沒有母乳的情況下，才考慮使用配方奶。另項納入9個RCT研究共1106例VLBWI 的系統(tǒng)評價[12]顯示，與延遲喂養(yǎng)(出生4 d以后)組比較，漸進(jìn)的早期喂養(yǎng)(生后4 d或更早)組不會增加發(fā)生NEC的風(fēng)險(RR 0.93，95%CI 0.64～1.34)，也不會增加病死率(RR 1.18，95%CI 0.75～1.88)及喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，但延遲喂養(yǎng)組達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間更長(Ⅰa)。 ②建議：微量腸道營養(yǎng)是指給予微量的乳制品喂養(yǎng)[10～15 ml/(kg·d)]。最好在生后24 h內(nèi)開始微量腸道營養(yǎng)。對極早早產(chǎn)兒、ELBW和宮內(nèi)生長受限(IUGR)患兒，需謹(jǐn)慎行事。如果到24～48 h還沒有可用的母乳，可考慮使用配方奶。目前尚無在開始腸內(nèi)喂養(yǎng)前微量腸道營養(yǎng)持續(xù)時間的相關(guān)證據(jù)。

2.2 禁忌證 ①循證依據(jù)：1項Cochrane的系統(tǒng)評價[13]顯示，給患呼吸窘迫綜合征(RDS)、膿毒癥、低血壓、血糖紊亂、窒息以及使用機械通氣、臍血管插管的VLBWI微量腸道營養(yǎng)，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)(Ⅰa)。②建議：腸梗阻或腸梗阻狀態(tài)禁忌微量腸道營養(yǎng)。RDS、膿毒癥、低血壓、血糖紊亂、窒息以及使用機械通氣、臍血管插管都不是微量腸道營養(yǎng)的禁忌證。

3 營養(yǎng)喂養(yǎng)

3.1 開始時間、喂養(yǎng)量、次數(shù)和增加量 ①循證依據(jù)：1項納入6個RCT研究的Cochrane系統(tǒng)評價[14]將618例VLBWI分為每天緩慢加量喂養(yǎng)組[15～20 ml/(kg·d)]與每天快速加量喂養(yǎng)組[30～35 ml/(kg·d)]進(jìn)行對比。Meta分析顯示，快速加量喂養(yǎng)并不增加NEC的發(fā)生率(RR 0.96，95%CI 0.55～1.70)、所有原因的病死率(RR 1.57，95%CI 0.92～2.70)及喂養(yǎng)中斷的發(fā)生率(RR 1.29，95%CI 0.90～1.85)(Ⅰa)。這項系統(tǒng)評價還發(fā)現(xiàn)，快速加量喂養(yǎng)組恢復(fù)出生體重及實現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間更快(Ⅰb，Ⅱb)。1項比較兩種加量[快速加量為20～35 ml/(kg·d)，緩慢加量為10～20 ml/(kg·d)]喂養(yǎng)方法對早產(chǎn)VLBWI的影響的Cochrane系統(tǒng)評價[15]顯示，快速加量喂養(yǎng)能更快恢復(fù)出生體重，更早實現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng) (Ⅰa)。1項包括92例出生體重為750～1250 g、胎齡<32 W的VLBWI的RCT研究[16]顯示，快速加量喂養(yǎng)不僅能縮短達(dá)到全腸喂養(yǎng)、體重恢復(fù)和住院的時間，也不增加NEC、喂養(yǎng)不耐受、膿毒癥的危險 (Ⅰb)。②建議：出生體重<1000 g的ELBW營養(yǎng)喂養(yǎng)開始的喂養(yǎng)量為15～20 ml/(kg·d)]，按照15～20 ml/(kg·d)增加。如喂養(yǎng)2～3 d，患兒能夠耐受，則可考慮更快增加喂養(yǎng)量。出生體重≥1000 g的VLBWI營養(yǎng)性喂養(yǎng)開始的喂養(yǎng)量為30 ml/(kg·d)，可按照30 ml/(kg·d)增加。需要注意，目前國外早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素使用的比率很高，出生后純母乳喂養(yǎng)率高，國內(nèi)尚存差距，在加奶量和速度上應(yīng)重視喂養(yǎng)后的適應(yīng)性變化。

3.2 開始喂養(yǎng)的乳品種類 ①循證依據(jù)：給早產(chǎn)兒喂自己母親的乳汁，對增強自身防御、感覺神經(jīng)發(fā)育、胃腸道成熟、營養(yǎng)狀態(tài)的某些方面大有益處[17]。雖然沒有新鮮母乳與冰凍母乳比較的證據(jù)，但母乳在冰凍過程中其免疫細(xì)胞、免疫因子以及酶的活性會發(fā)生消耗。接受母乳喂養(yǎng)(添加了母乳強化劑的母乳或捐贈母乳)的早產(chǎn)VLBWI，其NEC的發(fā)病率明顯低于接受添加了牛乳為基礎(chǔ)的強化劑的早產(chǎn)兒配方奶或母乳喂養(yǎng)的患兒(Ⅰb)[17]。另一項RCT研究[18]發(fā)現(xiàn)，接受完全母乳喂養(yǎng)的極早早產(chǎn)ELBWI的NEC的發(fā)生率低于接受早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)的患兒 (Ⅰb)。1項納入9個RCT或半隨機研究共1070例早產(chǎn)或VLBWI的Cochrane的系統(tǒng)評價[19]顯示，給早產(chǎn)兒或VLBWI用捐贈的母乳喂養(yǎng)較配方奶喂養(yǎng)能減少NEC的發(fā)生率(RR 2.77，95%CI 1.40～5.46)(Ⅰa)。母乳強化劑成本較高，常常成為添加母乳強化劑進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的障礙。成本效益分析顯示，添加母乳強化劑的母乳喂養(yǎng)可以縮短患兒住院時間、減少NEC的發(fā)生，從而降低治療費用[20]。②建議：乳品種類首選是自己母親的母乳或初乳，最好是新鮮母乳。如果沒有新鮮母乳，冰凍母乳同樣是首選。第二選擇為捐贈母乳。第三選擇為早產(chǎn)兒配方奶。

4 母乳強化劑的使用

①循證依據(jù)：多數(shù)研究結(jié)果表明，腸內(nèi)喂養(yǎng)攝入量達(dá)到100 ml/(kg·d)時，可以1∶50的濃度開始使用強化劑母乳(Ⅴ)。僅有1項RCT研究[17]比較了腸內(nèi)喂養(yǎng)攝入量分別達(dá)到100 ml/(kg·d)和40 ml/(kg·d)時開始添加母乳強化劑的結(jié)果，兩組的基線人口統(tǒng)計學(xué)變量、腸外營養(yǎng)時間、晚發(fā)型膿毒癥和生長差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅰb)。1項胎齡小于31 W早產(chǎn)兒的回顧性研究[21]顯示，其中53例初始喂養(yǎng)即給予強化劑母乳，42例在喂養(yǎng)量達(dá)到50～100 ml/(kg·d)時才給予強化劑母乳喂養(yǎng)。兩組的體重增長差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但初始喂養(yǎng)即給予強化劑母乳組的堿性磷酸酶水平增高的發(fā)生率更低(Ⅲb)。②建議：當(dāng)腸內(nèi)喂養(yǎng)攝入量達(dá)到100 ml/(kg·d)時可以添加母乳強化劑，初始濃度為1∶50。如果喂養(yǎng)48小時后能耐受，則將濃度增加到1∶25。

5 益生菌的使用

益生菌是一種微生態(tài)制劑，能維持腸道黏膜屏障的完整性，抑制細(xì)菌的移位，調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌定植，激活免疫防御，改善早產(chǎn)兒的胃腸功能。①循證依據(jù)：一項納入了11個RCT研究共2176例VLBWI的系統(tǒng)評價[22]顯示，補充益生菌可以降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率和病死率。然而，益生菌的作用只適合某種菌株(Ⅰa)。另項納入了20個RCT研究共3186例VLBWI的meta分析[23]顯示，給早產(chǎn)VLBWI補充益生菌能降低NEC的發(fā)生率(RR 0.33，95%CI 0.24～0.46)及病死率(RR 0.56，95%CI 0.43～0.73)，膿毒癥的發(fā)生率與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR 0.90，95%CI 0.71～1.15)，但最適宜的益生菌類型及遠(yuǎn)期的安全性需進(jìn)一步的研究來論證(Ⅰa)。②建議：盡管現(xiàn)有的研究顯示益生菌對VLBWI腸道健康有積極作用，但最適宜VLBWI的益生菌類型及遠(yuǎn)期安全性需要進(jìn)一步的研究加以證實。因此，不推薦益生菌作為早產(chǎn)兒配方乳或母乳強化劑的常規(guī)添加物。

6 某些特殊情況的喂養(yǎng)

6.1 無創(chuàng)機械通氣患兒的喂養(yǎng) ①循證依據(jù)：無創(chuàng)機械通氣可引起腹脹，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)可能減少早產(chǎn)兒進(jìn)食前后腸道的血流量(Ⅳ)[24]。1項前瞻性RCT研究[25]將25例使用nCPAP的早產(chǎn)兒與29例沒有使用CPAP的早產(chǎn)兒相比較，由CPAP引起的腸道積氣性腹脹在體重<1000 g的ELBWI中發(fā)生率為83%，在體重≥1000 g的VLBWI中發(fā)生率為14%，沒有發(fā)生NEC的病例，但研究的樣本數(shù)太少(Ⅱb)。②建議：無創(chuàng)機械通氣患兒喂養(yǎng)的增加量應(yīng)該謹(jǐn)慎，不能以腹脹作為判定喂養(yǎng)不耐受的指針，尤其是在體重<1000 g的ELBWI。

6.2 伴有(或不伴)臍動脈舒張末期血流缺失或反流的小于胎齡兒的喂養(yǎng) 小于胎齡兒(SGA)與宮內(nèi)生長受限(或遲緩)(IUGR)相關(guān)，但兩者并非同義詞。SGA可能為病理因素引起(如IUGR)，也可能是非病理性的，但發(fā)育健康；IUGR并非一定是SGA，也可能是適于胎齡兒(AGA)。臍動脈及胎兒血管多普勒超聲波檢查可用于監(jiān)測伴有臍血流異常的胎兒生長受限狀況。如果發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性臍動脈舒張期血流缺失(或反流)，則必須緊急干預(yù)。①循證依據(jù)：目前SGA喂養(yǎng)方案的證據(jù)有限，且沒有對SGA與IUGR的新生兒進(jìn)行明確區(qū)分的RCT研究。1項RCT研究[26]將124例VLBWI(其中35例伴有IUGR)標(biāo)準(zhǔn)化腸內(nèi)喂養(yǎng)的情況進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，實現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的日齡在伴有IUGR組與不伴有IUGR組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅱb)。另項RCT研究[27]對伴有產(chǎn)前臍血流異常的SGA(胎齡為27～34 W)進(jìn)行早期喂養(yǎng)與延遲喂養(yǎng)比較。結(jié)果顯示，兩組NEC及喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅱb)。還有1項RCT研究[28]將402例SGA(伴有或不伴臍動脈舒張末期血流缺失或反流以及腦血流再分配)進(jìn)行早期喂養(yǎng)與延遲喂養(yǎng)相比較。結(jié)果顯示，早期喂養(yǎng)組實現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)時間比延遲喂養(yǎng)組更早，兩組NEC的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅰb)。1項伴有產(chǎn)前臍血流異常的SGA的RCT研究[29]發(fā)現(xiàn)，胎齡<29 W組實現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)所需時間比胎齡≥29 W組延長，NEC的發(fā)生率也比胎齡≥29 W組更高，胎齡<29 W患兒在生后最初10 d對乳類制品的耐受性非常低(Ⅱb)。僅有1項RCT研究[30]對56例出生體重小于2000 g的SGA進(jìn)行微量腸道營養(yǎng)與營養(yǎng)喂養(yǎng)或禁食進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，兩組喂養(yǎng)耐受、生長和NEC的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但微量腸道營養(yǎng)組患兒在NICU中住院的時間較營養(yǎng)喂養(yǎng)或禁食組患兒縮短(Ⅰb)。目前尚無SGA快速加量與緩慢加量喂養(yǎng)進(jìn)行對比的研究。僅有1項RCT研究[31]其53例受試對象中約有95%為SGA。結(jié)果顯示，快速加量喂養(yǎng)組實現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間比緩慢加量組更早，快速加量組有2例發(fā)生NEC。在乳品種類的選擇上，1項納入了207例出生體重在500～1250 g早產(chǎn)兒的RCT研究[17]顯示，使用母乳喂養(yǎng)的患兒NEC發(fā)生率及NEC需要手術(shù)率低于牛乳喂養(yǎng)患兒，每10例母乳喂養(yǎng)患兒可防止1例發(fā)生NEC(NNT=10)，每8例母乳喂養(yǎng)患兒可防止1例發(fā)生需要NEC手術(shù)或死亡(NNT=8)。②建議：當(dāng)前的證據(jù)顯示，SGA首選乳品是母乳，尤其是胎齡<29 W的SGA以及伴有臍動脈舒張末期血流缺失或反流的SGA更應(yīng)選擇母乳喂養(yǎng)。如果患兒腹部體格檢查是正常的，則應(yīng)在24小時內(nèi)開始喂養(yǎng)。沒有證據(jù)顯示，延遲喂養(yǎng)和緩慢加量喂養(yǎng)SGA更有益處，但對于胎齡<29 W的SGA以及伴有臍動脈舒張末期血流缺失或反流的SGA在生后最初10 d喂養(yǎng)應(yīng)緩慢加量。需要更多的研究關(guān)注SGA的喂養(yǎng)。

6.3 接受吲哚美辛(消炎痛)或布洛芬治療患兒的喂養(yǎng) ①循證依據(jù)：1項納入177例患有動脈導(dǎo)管未閉(PDA)、出生體重為401～1250 g、生后喂養(yǎng)量≤60 ml/(kg·d)、將要接受藥物治療(75%～80%使用吲哚美辛，20%～25%使用布洛芬)的VLBWI的RCT研究[32]，將患兒隨機分為給藥期間微量喂養(yǎng)組和未喂養(yǎng)組比較。結(jié)果顯示，微量喂養(yǎng)組隨后達(dá)到120 ml/(kg·d)喂養(yǎng)量的時間明顯縮短[分別為(10.3±6.6)d和(13.1 ± 7.8)d，P< 0.05](Ⅱb)。布洛芬不會引起腸系膜血流量的減少，比吲哚美辛更安全。1項納入33個RCT研究共2190例患PDA的早產(chǎn)低出生體重兒和早產(chǎn)VLBWI的meta分析[33]比較了布洛芬和吲哚美辛的療效。結(jié)果顯示，使用布洛芬和吲哚美辛治療PDF都有效，布洛芬組NCE的發(fā)生率低于吲哚美辛組(RR 0.64，95%CI 0.45～0.93)(Ⅰa)。②建議：治療動脈導(dǎo)管未閉(PDA)患兒國外靜脈給藥為主，國內(nèi)口服給藥為主。如果PDA患兒已經(jīng)開始微量喂養(yǎng)，則繼續(xù)喂養(yǎng)直至吲哚美辛療程結(jié)束；如果患兒禁食，就可用母乳微量喂養(yǎng)。目前的證據(jù)顯示，使用布洛芬比吲哚美辛更安全。

7 喂養(yǎng)耐受性

7.1 喂養(yǎng)耐受性的評估 ①循證依據(jù)：喂養(yǎng)不耐受常指患兒不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)而出現(xiàn)的一系列癥狀和體征。目前對于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受尚無統(tǒng)一定義。大多數(shù)定義基于過多的胃殘留量(gastric residual volume，GRV)。GRV并不是預(yù)示發(fā)生NEC的重要指標(biāo)。在大多數(shù)情況下，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受是胃腸功能不成熟的一個良性癥狀，但有時與NEC的前驅(qū)癥狀不易區(qū)分。1項納入99例ELBW的研究[34]顯示，體重<750 g的ELBW能夠耐受的GRV為2 ml，體重在750～999 g的ELBW能夠耐受的GRV為3 ml；GRV和綠色殘留物與14d時的腸內(nèi)喂養(yǎng)容量無關(guān)(Ⅱb)。1項納入50例早產(chǎn)兒的前瞻性研究[35]顯示，喂養(yǎng)結(jié)果與GRV(ml/d)之間沒有相關(guān)性(Ⅱb)。另項納入61例(胎齡為24～32 W)VLBWI 的RCT研究[36]顯示，在3周齡時，接受GRV常規(guī)評估組和未評估組的喂養(yǎng)量、生長情況及腸外營養(yǎng)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，未評估組VLBWI達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間更快(Ⅱa)。研究顯示，綠色的胃殘留物可能與十二指腸胃反流有關(guān)(Ⅴ)[37]。綠色的胃殘留物與NEC的無關(guān)；如果出現(xiàn)血性殘留物，可能與NEC的發(fā)生有關(guān)。GRV 和血性殘留物兩者同時存在，是早期NEC的標(biāo)志(Ⅱb，Ⅳ)[34，38]。腹圍不是評估喂養(yǎng)不耐受的可靠指標(biāo)，在正常早產(chǎn)兒，喂養(yǎng)周期其腹圍可能有3.5 cm的變化，與末次排便時間有關(guān) (Ⅳ)。②建議：不需要進(jìn)行常規(guī)的胃殘余量檢查。僅在每次喂養(yǎng)量達(dá)到最小時，才進(jìn)行胃殘余量檢查。每次最小喂養(yǎng)量的閾值：體重<500 g：2 ml；500～749 g：3 ml；750～1000 g：4 ml；>1000 g：5 ml。不需要進(jìn)行常規(guī)腹圍檢查。綠色或黃色的殘余物對喂養(yǎng)耐受的評估沒有意義。嘔吐膽汁可能提示存在腸梗阻。血性的殘余物對評估喂養(yǎng)耐受是有意義的。過度干預(yù)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，可能導(dǎo)致營養(yǎng)不能達(dá)到最佳標(biāo)準(zhǔn)、達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)和住院的時間延長。

7.2 使用甘油灌腸促進(jìn)喂養(yǎng)的耐受 ①循證依據(jù)：胎齡和患兒第1次排便時間的關(guān)系是：胎齡越小，第1次排便的時間越長。1項納入41例VLBWI的研究[39]顯示，14 d的喂養(yǎng)量與胎便最后1天的排出時間呈負(fù)相關(guān)，但與第1天排出胎便的時間沒有相關(guān)性(Ⅱb)。1項觀察性的研究[40]發(fā)現(xiàn)，在生后第1天給予甘油灌腸幫助排空胎便的VLBWI，實現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間較對照組更快(HR 2.9，95% CI 1.8～4.8)(Ⅱb)。隨后的1項RCT研究[41]顯示，每天用甘油給胎齡<32 W的患兒灌腸并沒有縮短實現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間(Ⅰb)。甘油灌腸還可能會引起直腸損傷。②建議：目前證據(jù)不支持每天用甘油灌腸來促進(jìn)喂養(yǎng)耐受。

7.3 胃殘余物的處理 ①循證依據(jù)：研究[42]顯示，將5 ml/kg或50%的胃殘余量重新給患兒喂養(yǎng)是合理的。重新喂入部分消化的胃殘余物，可以補充部分胃酸和消化酶，從而有助于消化。另項研究[43]顯示，持續(xù)緩慢的喂養(yǎng)可以加快胃排空，減少胃殘余量，促進(jìn)十二指腸更頻繁運動(Ⅱb)。1項比較VLBWI持續(xù)鼻飼與間斷喂養(yǎng)的Cochrane系統(tǒng)評價[44]顯示，兩組生長、實現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間和NEC發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (Ⅰa-)。目前，持續(xù)緩慢喂養(yǎng)的理論優(yōu)勢是否能夠轉(zhuǎn)化為臨床益處仍不明確，但有嘗試的生理學(xué)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，使用直徑越窄的注射器，在檢查胃殘余量時所用的拉力越小(Ⅳ)。因此，體積小的注射器是檢查胃殘余物的首選。1項RCT研究[45]顯示，喂養(yǎng)后俯臥位半小時比仰臥位胃殘余量更少。②建議：喂養(yǎng)時可以將上次喂養(yǎng)的胃殘余物(5 ml/kg或殘余量的50%)重新喂給患兒。如果再次發(fā)現(xiàn)胃殘余物，則當(dāng)前的喂養(yǎng)量應(yīng)減去胃殘余量。如果胃殘余量>5 ml/kg，或>上一次喂養(yǎng)量的50%，則重新喂入上一次喂養(yǎng)量50%的胃殘余物，并且不再給予當(dāng)前的喂養(yǎng)。如果再次發(fā)現(xiàn)胃殘余物，可根據(jù)臨床情況考慮給予緩慢喂養(yǎng)。如果緩慢喂養(yǎng)后仍發(fā)現(xiàn)胃殘余物，則應(yīng)考慮減少喂養(yǎng)量。使用積小的注射器檢查胃殘余物。喂養(yǎng)后可讓患兒俯臥位半小時。

8 胃食管反流

8.1 臨床診斷 ①循證依據(jù)：胃食管反流與循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系存在爭議。早期的研究使用PH探針或者多通道食管腔內(nèi)阻抗探針檢測是否存在胃食管反流，但前種方法不能檢測非酸性反流，后種方法可能低估胃食管反流的發(fā)生。最佳的診斷方法是進(jìn)行多通道食管腔內(nèi)阻抗-PH監(jiān)測(PH-MII)。1項納入71例早產(chǎn)兒(平均體重1319 g)多通道食管腔內(nèi)阻抗-PH監(jiān)測的研究[46]顯示，在所有循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病中，僅有3%與胃食管反流有關(guān)(Ⅱb)。另項納入19例早產(chǎn)兒多通道食管腔內(nèi)阻抗探針檢測的研究[47]發(fā)現(xiàn)，胃食管反流期與非反流期相比，20秒內(nèi)呼吸暫停發(fā)生的頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅱb)。意大利的研究[48，49]卻與以上結(jié)果相反，使用PH-MII監(jiān)測胃食道反流與≥5秒的呼吸暫發(fā)生停有關(guān)(Ⅱb)。這些研究還發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停與無酸性反流有關(guān)，而與有酸性反流無關(guān)。1項納入14例早產(chǎn)兒(胎齡26～35 W)的研究[50]顯示，持續(xù)食管PH和錄像監(jiān)測沒有發(fā)現(xiàn)患兒在有胃食管反流時出現(xiàn)行為異常的體征(Ⅳ)。②建議：不能將呼吸暫停、氧飽和度下降、心動過緩或行為體征(如作嘔、咳嗽、弓背、激惹等)作為早產(chǎn)兒胃食管反流的征象。

8.2 胃食管反流喂養(yǎng)后的體位 ①循證依據(jù)：1項RCT研究[51]對22例有胃食管反流的早產(chǎn)兒進(jìn)行4個不同體位24小時PH-MII監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)餐后早期左側(cè)臥位食管的酸性水平最低，餐后晚期俯臥位食管的酸性水平最低(Ⅱb)。②建議：有胃食管反流的患兒喂養(yǎng)后應(yīng)置于左側(cè)臥位，半小時后調(diào)整為俯臥位，頭部抬高30°。在家中睡覺時可置于仰臥位。

8.3 治療胃食管反流的進(jìn)食時間和常規(guī)喂養(yǎng) ①循證依據(jù)：改變胃食管反流患兒的喂養(yǎng)持續(xù)時間及喂養(yǎng)后體位，比使用藥物治療更安全有效。1項交叉RCT研究[52]給30例早產(chǎn)兒每次喂養(yǎng)(21 ± 1.5)ml/kg配方奶，將每次喂養(yǎng)時間分為10分鐘以上及1小時以上兩組比較。結(jié)果顯示，兩組呼吸暫停、心動過緩發(fā)生頻率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Ⅱb)。1項納入9個RCT或半隨機對照試驗共511例VLBWI的meta分析并沒有發(fā)現(xiàn)，給VLBWI持續(xù)鼻飼比間斷喂養(yǎng)更有益 (Ⅰa-)[44]。目前，持續(xù)緩慢喂養(yǎng)的臨床益處仍不明確。給予胃食管反流患兒緩慢腸內(nèi)喂養(yǎng)的益處是有限的，不應(yīng)給患兒用長時間的或持續(xù)的緩慢喂養(yǎng)。1個納入了9個研究共359例早產(chǎn)兒的系統(tǒng)評價[53]對比了經(jīng)幽門管飼和胃管喂養(yǎng)。結(jié)果顯示，經(jīng)幽門管飼并不能改善喂養(yǎng)不耐受及加快患兒生長發(fā)育，且易造成喂養(yǎng)中斷及胃腸功能紊亂，增加死亡的風(fēng)險(Ⅰa)。但這項系統(tǒng)評價的證據(jù)對于胃食管反流患兒并不是直接適用的，因為研究中的RCT研究是將經(jīng)幽門喂養(yǎng)作為初始的喂養(yǎng)策略，而不是作為治療胃食管反流的策略。1項納入72例VLBWI(存在呼吸暫停/心動過緩，懷疑為胃食管反流)的回顧性研究[54]顯示。經(jīng)幽門喂養(yǎng)的這些患兒呼吸暫停/心動過緩的發(fā)生次數(shù)有減少(P= 0.02)(Ⅳ)。1項非隨機對照研究[55]顯示，支鏈淀粉增稠的配方奶喂養(yǎng)并不能降低早產(chǎn)兒呼吸暫?；蛭甘彻芊戳魉潞粑鼤和５陌l(fā)生(Ⅳ)。早產(chǎn)兒使用增稠劑存在安全爭議，以黃原膠、豆膠或果膠為主要配料的增稠劑都有引起NEC的報道(Ⅳ)[56]。②建議：如果強烈懷疑患兒有胃食管反流，在改變喂養(yǎng)后體位仍不能有改善時，可將每次喂養(yǎng)持續(xù)時間延長為30～90分鐘。應(yīng)盡力縮短喂養(yǎng)持續(xù)時間。使用緩慢持續(xù)喂養(yǎng)或經(jīng)幽門管飼是胃食管反流患兒喂養(yǎng)治療的最后方法，但應(yīng)盡量避免使用。懷疑有胃食管反流的早產(chǎn)兒避免使用增稠劑。

8.4 胃食管反流的藥物治療 ①循證依據(jù)：1項比較13例懷疑胃食管反流的患兒使用多潘立酮與13例懷疑胃食管反流而不進(jìn)行治療的研究[57]顯示，使用多潘立酮組采用24小時PH-MII監(jiān)測胃食管反流的發(fā)生率高于不使用組(Ⅱb)。使用雷尼替丁將增加早產(chǎn)兒晚發(fā)型膿毒癥及NEC的發(fā)生率(Ⅳ，Ⅲb)[58，59]。1項VLBWI使用雷尼替丁(n = 91)與未使用(n = 183)比較的研究[60]顯示，雷尼替丁組膿毒癥的發(fā)生率是未使用組的5.5倍，NEC是未使用組的6.6倍，病死率也高于未使用組(Ⅱb)。胃食管反流不一定存在酸性反流，在早產(chǎn)兒中使用胃酸抑制劑常常伴隨較多的不良反應(yīng)。因此，在胃食道反流早產(chǎn)兒中使用抑酸劑是不恰當(dāng)?shù)?。②建議：不用多潘立酮、H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流。

9 緩慢胃管注入或持續(xù)喂養(yǎng)期間如何防止養(yǎng)份的丟失

①循證依據(jù)：研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)性胃管喂養(yǎng)強化母乳的過程中，平均丟失40%的脂肪，33%的鈣和20%的磷(Ⅱb)[61]。通過重力輸注，將分別引起6%、9%、7%的脂肪、鈣、磷丟失。使用輸液泵(輸注30 min)其丟失率間在以上兩者之間。脂肪附著在輸液管壁是造成丟失的主要原因。②建議：在注射器和機體之間盡可能使用短的導(dǎo)管進(jìn)行管飼，以減少養(yǎng)分丟失。如果必須用胃管進(jìn)行緩慢推注喂養(yǎng)，則應(yīng)盡量減少喂養(yǎng)持續(xù)時間。

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Evidence-based basis and suggestion on the feeding of very low birth weight infants

FAN Juan，LI Mao-jun，WU Qing，CHEN Chang-hui

(Department of Pediatrics，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

CHENChang-hui

Adequate nutrition is essential for the growth and health of very low birth weight infants (VLBWI).The primary goal of feeding VLBWI is to reach the full enteral feeding in the shortest time，and at the same time，to maintain the optimal growth and nutrition and to avoid the adverse reactions of rapid feeding.Attaining this goal is very difficult，and it is also full of controversy.A working group on feeding guidelines for VLBW infants in McMaster University，Canada listed a number of important questions that had to be answered with respect to feeding VLBWI，and generated a comprehensive set of guidelines that can be used for reference by domestic pediatricians in clinical practice.

Very low birth weight infant；Feeding；Guidelines

陳昌輝，男，碩士，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會新生兒分會委員兼呼吸專業(yè)委員會委員。研究方向：新生兒臨床與研究工作。

R722.1

A

1672-6170(2016)02-0047-07

2015-12-12)