高樂 任永變 席翠萍

綜 述

妊娠期甲狀腺功能減退與妊娠結(jié)局的關(guān)系研究進(jìn)展

高樂 任永變 席翠萍

甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，參與人體內(nèi)多種代謝。妊娠期婦女的甲狀腺受下丘腦-垂體-甲狀腺軸和胎盤-甲狀腺軸的共同調(diào)控，表現(xiàn)為生理性功能亢進(jìn)，來滿足胎兒的生長發(fā)育需要。近年來隨著對(duì)妊娠期婦女甲狀腺功能篩查力度的加大，顯示妊娠期甲狀腺功能減退的患病率逐年升高。然而，孕期甲狀腺功能減退的臨床癥狀往往不明顯或是常被掩蓋，隨著疾病的進(jìn)展，其對(duì)各種不良妊娠結(jié)局及新生兒精神、神經(jīng)系統(tǒng)的影響也越來越得到人們的重視。

妊娠;妊娠期甲狀腺功能減退;妊娠結(jié)局

甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，通過分泌甲狀腺激素(TH)來調(diào)節(jié)人體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝，從而影響機(jī)體的生長和發(fā)育。同時(shí)，TH對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管系統(tǒng)以及生殖功能等也具有相當(dāng)重要的影響。近年來隨著人們對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)及對(duì)妊娠期甲狀腺功能篩查力度的加大，妊娠期甲狀腺功能減退(妊娠期甲減)的患病率逐年升高，有報(bào)道國外為1.0%～2.5%［1］，國內(nèi)為0.127%～0.74%［2］。袁艷軍等［3］研究表明:亞臨床甲減的檢出率高達(dá)2.97%。因此更加需要引起重視。還有研究表明［4］，妊娠期甲減可能與某些妊娠期并發(fā)癥及合并癥相關(guān)，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝、胎兒生長受限等，同時(shí)還會(huì)對(duì)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及生長發(fā)育等造成一定影響。本文就近年來妊娠期甲減與妊娠結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 妊娠期母體甲狀腺功能的生理性變化

從受精卵形成開始，母體的甲狀腺功能便開始發(fā)生變化。在妊娠期，胎盤是母體最大的內(nèi)分泌器官，妊娠期婦女的甲狀腺功能受下丘腦-垂體-甲狀腺軸和胎盤-甲狀腺軸的共同調(diào)控，表現(xiàn)為生理性功能亢進(jìn)。

1.1 絨毛膜促性腺激素(HCG)的作用 在妊娠早期，母體的HCG水平顯著升高，由于HCG與促甲狀腺激素(TSH)具有相同的α亞單位，因此HCG具有一定的TSH活性，可以刺激甲狀腺分泌更多的TH，增多的TH負(fù)反饋抑制TSH的分泌，表現(xiàn)為輕度甲狀腺功能亢進(jìn)。指南指出［2］，孕婦HCG每升高10 000 U/L，將會(huì)引起游離甲狀腺激素(FT4)增高0.6 pmol/L，TSH水平下降0.1 mU/L。1.2 甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)水平升高 妊娠期母體內(nèi)雌激素水平升高，在雌激素的作用下肝臟合成TBG的能力增強(qiáng)，在妊娠10周左右時(shí)，血清TBG水平增加到孕前的2～3倍［5］，達(dá)到峰值，并維持到分娩。血清中的三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)99%以上都與血清中特異的血漿蛋白(主要是TBG)結(jié)合存在，因此參與母體代謝和胎兒發(fā)育所需的游離T3、T4水平降低，故母體必須合成更多的T3、T4，表現(xiàn)為生理性甲亢。

1.3 碘的需求量增加及腎臟對(duì)碘的清除增加 妊娠期母體的血容量增加，且胎兒對(duì)碘的利用率增加，在兩者的共同作用下造成碘稀釋;另外，妊娠期由于胎兒對(duì)碘的刺激作用(胎盤中存在Ⅱ型和Ⅲ型脫碘酶)及母體腎臟對(duì)碘的清除率增加，使母體血清中的無機(jī)碘濃度降低。然而，孕婦對(duì)于碘的需求量較非孕期增加，從客觀上增加了甲狀腺的負(fù)擔(dān)，表現(xiàn)為甲狀腺體積代償性增大。

2 妊娠期甲減的診斷

臨床觀察發(fā)現(xiàn)［6］，妊娠期甲減的主要因素是自身免疫性甲狀腺疾病及慢性甲狀腺炎，次要原因?yàn)榈鈹z入不足及甲亢治療后的繼發(fā)性甲減等。甲減典型的臨床表現(xiàn)包括:乏力、困倦、畏寒、便秘，進(jìn)而反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、毛發(fā)脫落、食欲低下、體重增加及皮膚干燥，較重者可出現(xiàn)薪液性水腫。妊娠期母體的甲狀腺功能在不同妊娠時(shí)期是動(dòng)態(tài)變化的，實(shí)驗(yàn)室檢查通常以TSH值作為衡量標(biāo)準(zhǔn)。2011年美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)指南［1］提出了妊娠3期特異性TSH正常值，即妊娠早期0.1～2.5 mU/L，妊娠中期0.2～3.0 mU/L，妊娠早期0.3～3.0 mU/L。2012年我國制定并發(fā)表的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》［2］指出，臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn):TSH ＞妊娠期參考值的上限(其中妊娠早期TSH上限為2.5 mU/L，妊娠中期TSH值的上限值是3.0 mU/L)，同時(shí)伴有FT4 ＜妊娠期參考值下限。如果出現(xiàn)TSH ＞ 10 mU/L，不管有沒有FT4 值的降低，都需要診斷為臨床甲減。同時(shí)指南推薦［2］，診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或本地區(qū)需要建立妊娠特異性甲狀腺功能指標(biāo)參考值。

3 妊娠期甲減與妊娠結(jié)局的關(guān)系

3.1 妊娠期高血壓疾病 妊娠期甲減對(duì)妊娠期高血壓疾病發(fā)生的影響主要有:① TH對(duì)心血管的調(diào)節(jié)作用:TH可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與甲狀腺激素受體(TRs)結(jié)合從而影響心臟多種基因的表達(dá);同時(shí)TH與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加有關(guān)，也可使心臟組織對(duì)正常的交感神經(jīng)刺激的反應(yīng)性增加;此外，TH還可以通過改變外周血流動(dòng)力學(xué)而引起心臟前負(fù)荷的增加和心肌收縮性的調(diào)整。妊娠合并甲減時(shí)母體可出現(xiàn)心臟低動(dòng)力、心輸出量降低、影響β受體數(shù)目及腺苷環(huán)化酶功能等改變，在一系列的反應(yīng)下，血管平滑肌趨向收縮，外周血管阻力增加［7］，引起舒張壓增高，并進(jìn)一步導(dǎo)致血壓升高。② 為了滿足胎兒生長發(fā)育的需要，母體需要合成充足的蛋白質(zhì)，因此母體肝臟的合成功能負(fù)擔(dān)加重。TH通過與肝臟細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合，促進(jìn)信使RNA(mRNA)的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而增加組織中蛋白質(zhì)的合成和代謝。甲減時(shí)，肝臟合成蛋白減少，因此血漿蛋白的功能發(fā)揮也受到影響，血漿膠體滲透壓降低，通過引起組織水腫而引起外周血流阻力增加，進(jìn)而使血壓升高。③ TH水平低下時(shí)，膽固醇降解減弱，可引起血脂水平增高［8］;加之妊娠期生理性的高脂狀態(tài)，妊娠期甲減孕婦血脂進(jìn)一步增高。McDonald等［9-11］通過研究認(rèn)為，甲減在增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，尤其是在動(dòng)脈粥樣硬化的早期病理表現(xiàn)中，也對(duì)血管內(nèi)皮功能和脂代謝功能造成不良影響，子癇前期也有類似的作用與不良影響，其基本病理變化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。血管內(nèi)皮功能紊亂阻礙了舒血管物質(zhì)如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)的合成，促進(jìn)了縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素、血栓素(TXA2)等合成，使動(dòng)脈順應(yīng)性降低，全身血管阻力增加，血管收縮，血壓相應(yīng)升高。

3.2 妊娠期糖尿病(GDM) TH在調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝方面有重要作用。TH可通過以下幾方面影響機(jī)體的糖代謝:① TH可增強(qiáng)腸道己糖激酶和磷酸激酶的活性，使腸薪膜細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收增加，加速了糖原異生;并使糖原分解酶活性增高，糖原的分解大于合成;② 甲亢時(shí)肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性降低，葡萄糖的攝取利用減少;③ TH可以通過環(huán)磷酸腺苷(cAMP)激活腎上腺素能β受體，增強(qiáng)升糖激素兒茶酚胺的敏感性，加速糖原的分解［12］。妊娠期由于下丘腦-垂體的興奮性增加，會(huì)分泌多種對(duì)胰島素有拮抗作用的激素，但正常的TH分泌能在胰島素抵抗的情況下維持機(jī)體正常的血糖水平［13］。當(dāng)發(fā)生甲減時(shí)，TH分泌不足會(huì)影響下丘腦-垂體-靶腺軸對(duì)激素分泌的調(diào)控，導(dǎo)致妊娠婦女內(nèi)分泌和自主神經(jīng)功能紊亂，參與GDM的發(fā)生［14］。此外，妊娠期甲減還可以通過引起脂肪代謝紊亂而引起糖脂代謝異常，從而引發(fā)GDM［15］。

3.3 流產(chǎn) 妊娠期甲減可能造成早期自然流產(chǎn)［16］。妊娠期甲減時(shí)，血清TH水平降低，可負(fù)反饋引起促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和TSH水平升高。TRH會(huì)使血清泌乳素(PRL)水平升高，進(jìn)而使黃體生成激素(LH)的反應(yīng)遲純，形成黃體生成不足。同時(shí)，TH與卵泡刺激素(FSH)為協(xié)同作用，會(huì)剌激顆粒細(xì)胞產(chǎn)生孕酮，隨著甲狀腺功能的減退，協(xié)同作用也會(huì)相應(yīng)減弱，導(dǎo)致孕酮分泌減少，發(fā)生流產(chǎn)。此外，甲狀腺受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的支配，甲狀腺功能受損時(shí)負(fù)反饋調(diào)節(jié)會(huì)影響垂體的分泌。馮曉玲等［17］研究認(rèn)為，若神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的完整性和協(xié)調(diào)性被破壞，通過下丘腦—垂體—卵巢軸(H-P-O軸)對(duì)性腺的發(fā)育和性激素分泌產(chǎn)生影響，最終使妊娠產(chǎn)生不良后果。

3.4 胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 TH是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的必需激素，TH對(duì)于胎兒大腦及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)育有著重要作用。胎兒的TH來源于母體和自身的甲狀腺分泌，胎兒甲狀腺系統(tǒng)的成熟主要依靠母體影響。TH作用于胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可分為3個(gè)階段:第一個(gè)階段(孕16～19+6周)，胎兒尚不能自身合成TH，主要依靠透過胎盤屏障的母體的TH來影響大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的增生及移行，還有海馬的隆起和內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)形成;第二階段(孕20周至分娩)，這時(shí)胎兒甲狀腺的調(diào)控系統(tǒng)及激素代謝已基本成熟，能夠開始并逐漸影響神經(jīng)元的移行、軸突和樹突的形成、突觸的發(fā)生、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化和移行、髓鞘的形成等神經(jīng)的形成和發(fā)育;第三個(gè)階段(出生后至腦發(fā)育完善)，此階段主要依靠自身的甲狀腺。TH相關(guān)膠質(zhì)和髓鞘的形成均受海馬齒狀回和小腦中顆粒細(xì)胞的移行、小腦中的普肯野細(xì)胞、皮質(zhì)中的錐體細(xì)胞的影響［18］。由于FT4決定著胎兒的大腦及智力相關(guān)組織的發(fā)育［19］，妊娠期甲減TH分泌減少，可造成后代的神經(jīng)、心理、智力發(fā)育異常。有研究表明［20］，妊娠期母體亞臨床甲減或孤立的低T4血癥也可造成后代智力和運(yùn)動(dòng)能力的輕微損害。

3.5 其他 ① 貧血及腎臟功能:TH有促進(jìn)紅細(xì)胞生成的功能，因此當(dāng)TH分泌減少時(shí)可導(dǎo)致骨髓造血功能受到抑制、紅細(xì)胞生成素缺乏，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少。此外，甲狀腺功能減退時(shí)會(huì)引起食欲減退、胃酸分泌減少、膽囊收縮減弱，引起鐵及維生素吸收障礙，加之妊娠期血液稀釋［21］，會(huì)導(dǎo)致甲減患者發(fā)生輕-中度貧血，少數(shù)可有惡性貧血。TH不足對(duì)腎臟功能及血流動(dòng)力學(xué)也可以產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為腎血流量下降，腎小管重吸收及最大分泌能力改變。有研究顯示在甲減狀態(tài)下，血肌酐(SCr)濃度可穩(wěn)定升高。同時(shí)Kumar等［22］研究發(fā)現(xiàn)了TH通過對(duì)電解質(zhì)和多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來影響腎臟的功能，并隨著甲減程度的加重而加重，最終導(dǎo)致腎臟纖維化，嚴(yán)重時(shí)腎功能衰竭。② 妊娠期甲減與早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝、胎兒生長受限及胎兒窘迫、新生兒窒息等的發(fā)生有密切關(guān)系，但具體發(fā)生機(jī)制尚不明確。Casey等［23］研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減妊娠婦女早產(chǎn)的發(fā)病率接近對(duì)照組的2倍，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜ 0.05)，這可能與TH參與胎盤發(fā)育有關(guān)系。Allan等［24］研究發(fā)現(xiàn)，TSH ＞ 6.0 mU/L的甲減孕婦胎兒宮內(nèi)生長受限和死胎的發(fā)生率明顯高于TSH ＜6.0 mU/L的甲減孕婦。有研究表明［25］，合并亞臨床甲減嬰兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率增加2倍。

綜上所述，妊娠期發(fā)生甲減對(duì)母體及胎兒有諸多不良影響，從而造成各種不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，更會(huì)對(duì)胎兒的神經(jīng)及智力發(fā)育造成遠(yuǎn)期影響。有研究證實(shí)［26］，篩查孕婦的甲狀腺功能對(duì)提高優(yōu)生優(yōu)育具有重要作用。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該增加對(duì)妊娠期甲狀腺功能篩查的重視，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，根據(jù)甲狀腺功能水平動(dòng)態(tài)調(diào)整藥物的使用劑量，使甲狀腺功能維持在正常水平。同時(shí)，對(duì)于有先兆流產(chǎn)或合并有妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、貧血及死胎的孕婦，應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能篩查，從而降低產(chǎn)科并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，提高產(chǎn)科質(zhì)量，確保每一次妊娠的安全。最后，根據(jù)指南推薦［2］，不同單位或地區(qū)應(yīng)該建立妊娠特異性甲狀腺功能指標(biāo)參考值，為該地區(qū)妊娠期甲狀腺疾病的診斷提供特異性標(biāo)準(zhǔn)。

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(本文編輯:李銀平)

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2016-07-13)