何顯菁，廖樹森

536000廣西北海市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

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非對稱性二甲基精氨酸與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

何顯菁，廖樹森

536000廣西北海市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

【摘要】非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)通過競爭性抑制內(nèi)源性一氧化氮合酶而減少一氧化氮生成及內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量，引起血管內(nèi)皮功能不全，導(dǎo)致動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、高脂血癥、肺動脈高壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。本文對ADMA導(dǎo)致心血管疾病的機(jī)制、ADMA與心血管疾病的關(guān)系及ADMA的代謝途徑進(jìn)行綜述，旨在為心血管疾病的治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】心血管疾??；非對稱性二甲基精氨酸；綜述

何顯菁，廖樹森.非對稱性二甲基精氨酸與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(3)：1-3.[www.syxnf.net]

He XJ，Liao SS.Progress on correlation between asymmetric dimethylarginine and cardiovascular disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(3)：1-3.

研究顯示，非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)能競爭性抑制內(nèi)源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)生成，進(jìn)而減少一氧化氮(nitric oxide，NO)生成及抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能不全，引發(fā)心血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)，ADMA與動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、高脂血癥、肺動脈高壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，因此降低ADMA水平可能成為防治心血管疾病的一種新途徑。目前國內(nèi)外關(guān)于ADMA與心血管疾病關(guān)系的研究結(jié)論不盡相同，且存在爭議。本文對ADMA導(dǎo)致心血管疾病的機(jī)制、ADMA與心血管疾病的關(guān)系及ADMA的代謝途徑進(jìn)行綜述。

1ADMA導(dǎo)致心血管疾病的機(jī)制

1.1NO合成減少NO是維持血管結(jié)構(gòu)和功能的主要分子。ADMA通過競爭性抑制NOS生成而降低NO水平。Wilkinson等[1]研究指出，血漿ADMA水平每增加2 μmol/L，非致死性和致死性心血管事件發(fā)生率會增加37%。分析原因可能為NO水平降低引起血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而引發(fā)心血管疾病。

1.2EPC數(shù)量減少研究顯示，ADMA具有抑制EPC增殖的作用，從而使EPC數(shù)量減少。Thum等[2]研究結(jié)果顯示，冠心病患者血漿ADMA水平與EPC數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，且ADMA能抑制EPC的運(yùn)動、分化及功能，從而促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生。

1.3血管內(nèi)皮功能不全在有害物質(zhì)刺激下血管內(nèi)皮通過一種表型的調(diào)整而處于非適應(yīng)狀態(tài)，該非適應(yīng)狀態(tài)即為內(nèi)皮功能不全。Thum等[2]研究指出，ADMA水平升高會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能不全，且血管內(nèi)皮功能受損會導(dǎo)致動脈粥樣斑塊的形成及發(fā)展，進(jìn)而引發(fā)心血管疾病。

2ADMA與心血管疾病的關(guān)系

2.1ADMA與動脈粥樣硬化的關(guān)系Wever等[3]研究表明，NO是內(nèi)皮抗動脈粥樣硬化的主要因子，且可以影響動脈粥樣硬化進(jìn)展，因此降低NO水平會加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。徐雪晶等[4]研究指出，ADMA可能通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)途徑而上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.2ADMA與冠心病的關(guān)系

2.2.1ADMA是冠心病患者心血管不良事件的預(yù)測因子Zeller等[5]通過對急性心肌梗死患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，死亡患者ADMA水平高于存活患者。Schnabel等[6]對1 874例冠心病患者平均隨訪(2.6±1.2)年發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心血管不良事件的冠心病患者ADMA水平高于未發(fā)生心血管不良事件的冠心病患者(P<0.001)，且ADMA與腦鈉肽(BNP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及肌酐等指標(biāo)相比對冠心病心血管不良事件預(yù)測價值最高。但B?ger等[7]于2009年進(jìn)行的一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ADMA與全因死亡率有關(guān)，但與冠心病發(fā)病率無關(guān)。以上研究提示，ADMA與冠心病患者心血管不良事件的發(fā)生有關(guān)，但與冠心病發(fā)病率無關(guān)，因此ADMA可能成為冠心病患者發(fā)生心血管不良事件的預(yù)測因子。

2.2.2ADMA與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)曹宇等[8]通過比較不同冠心病臨床分型患者血漿ADMA水平發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者血漿ADMA水平高于非冠心病患者和穩(wěn)定型心絞痛患者，穩(wěn)定型心絞痛患者與非冠心病患者血漿ADMA水平間無差異，表明血漿ADMA水平與急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。何晉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，隨著Gensini積分及冠狀動脈病變支數(shù)增加，患者血漿ADMA水平明顯上升，提示ADMA水平與冠狀動脈病變程度有關(guān)。但Stanton等[10]學(xué)者認(rèn)為，外周血ADMA水平與外周血管病變嚴(yán)重程度有關(guān)，與冠狀動脈狹窄程度及Gensini積分無相關(guān)性。Joyal等[11]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈病變遠(yuǎn)端血管局部ADMA水平高于病變近端，而冠狀動脈病變近端血管局部ADMA水平高于外周靜脈血，即跨越冠狀動脈病變血管的ADMA存在水平梯度，提示冠狀動脈局部ADMA水平升高與冠狀動脈病變局部血管內(nèi)皮功能不全有關(guān)，而外周靜脈血中ADMA水平升高則與外周血管內(nèi)皮功能不全有關(guān)。由于血管中ADMA存在水平梯度，因此探討冠心病與ADMA的關(guān)系時需抽取冠狀動脈局部動脈血進(jìn)行測定。

2.2.3ADMA與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的關(guān)系目前關(guān)于ADMA與PCI關(guān)系的研究較少。彭喬清等[12]通過研究血漿ADMA水平與冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄組患者PCI術(shù)前及術(shù)后血漿ADMA水平均高于非支架內(nèi)再狹窄組，提示血漿ADMA水平升高與PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有關(guān)。

2.3ADMA與高血壓的關(guān)系目前研究發(fā)現(xiàn)ADMA水平升高可導(dǎo)致高血壓。Tsuda[13]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血漿ADMA水平高于血壓正常人群，且靜脈注射ADMA會導(dǎo)致血壓升高。張衛(wèi)茹等[14]通過探討ADMA與慢性腎衰竭患者高血壓的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血液透析患者ADMA水平升高，提示ADMA蓄積可能參與慢性腎衰竭患者高血壓的病理生理過程。

2.4ADMA與高脂血癥的關(guān)系B?ger等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患者血漿ADMA水平高于膽固醇正常人群，提示ADMA與高脂血癥的發(fā)生有關(guān)。

2.5ADMA與肺動脈高壓的關(guān)系Kielstein等[16]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺動脈高壓組患者ADMA水平高于對照組，且高水平ADMA的原發(fā)性肺動脈高壓患者存活率低于低水平ADMA的原發(fā)性肺動脈高壓患者。分析原因可能為ADMA通過抑制NOS而減少NO生成，從而影響EPS數(shù)量及功能，繼而引起肺動脈高壓。

3ADMA的代謝途徑

既往研究認(rèn)為，經(jīng)二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)水解是ADMA的唯一代謝途徑。Dayoub等[17]學(xué)者認(rèn)為，90%的ADMA是被DDAH水解。Ding等[18]學(xué)者認(rèn)為，ADMA會被DDAH水解成L-瓜氨酸和二甲胺，且DDAH-1可能是ADMA代謝的主要調(diào)控物質(zhì)。Hu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，DDAH-1參與了ADMA的代謝，但DDAH-2對ADMA的代謝無影響。近年有研究發(fā)現(xiàn)，除DDAH水解外，丙氨酸乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶2(AGXT2)轉(zhuǎn)氨基作用及N-乙?；韧緩揭部梢郧宄鼳DMA。Rodinov等[20]學(xué)者指出，ADMA可以被AGXT2轉(zhuǎn)氨基代謝形成無活性的代謝產(chǎn)物——非對稱性二甲基胍戊酸(ADGV)。Rodinov等[21]學(xué)者指出，ADMA可以通過N-乙?；纬葾C-ADMA，進(jìn)而從腎臟排出體外。目前尚未有通過降低ADMA水平治療心血管疾病的藥物應(yīng)用于臨床，有待于臨床進(jìn)一步研究。

4小結(jié)

ADMA通過競爭性抑制內(nèi)源性NOS而減少NO生成及EPC數(shù)量，引起血管內(nèi)皮功能不全，導(dǎo)致動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、高脂血癥、肺動脈高壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。且ADMA可通過DDAH水解、AGXT2轉(zhuǎn)氨基作用及N-乙?；緩降玫角宄?，因此與ADMA代謝途徑相關(guān)的藥物可能成為治療心血管疾病的新方向。

文獻(xiàn)檢索策略:

①檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、重慶維普數(shù)據(jù)庫、PubMed；檢索文獻(xiàn)時間：近10年文獻(xiàn)；③檢索詞：中文檢索詞為非對稱性二甲基精氨酸、冠心病、心血管疾病，英文檢索詞為ADMA、coronary disease、cardiovascular diseases；④文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)及與研究主題不相符的文獻(xiàn)；⑤質(zhì)量控制：盡量選擇國內(nèi)核心雜志及國外權(quán)威雜志發(fā)表的文獻(xiàn)。

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(本文編輯：謝武英)

Progress on Correlation Between Asymmetric Dimethylarginine and Cardiovascular Disease

HEXian-jing，LIAOShu-sen.DepartmentofCardiovascularMedicine，People′sHospitalofBeihai，Beihai536000，China

【Abstract】Asymmetric dimethylarginine can reduce the generation of nitric oxide and endothelial progenitor cells by competitive inhibiting endogenous nitric oxide synthase，lead to vascular endothelial dysfunction，result in occurrence and development of atherosclerosis，coronary heart disease，hypertension，hyperlipidaemia，pulmonary hypertension and so on.This paper reviewed the mechanism of asymmetric dimethylarginine-induced cardiovascular disease，correlation between asymmetric dimethylarginine and cardiovascular disease,and metabolic pathways of asymmetric dimethylarginine，to provide references for the treatment of cardiovascular disease.

【Key words】Cardiovascular diseases；Asymmetric dimethylarginine；Review

(收稿日期：2015-12-05；修回日期：2016-03-12)

【中圖分類號】R 54

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.001