張欣悅，高永翔

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)免疫學(xué)專業(yè)碩士研究生，四川 成都611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都610075）

JAK-STAT信號(hào)通路與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究進(jìn)展

張欣悅1，高永翔2

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)免疫學(xué)專業(yè)碩士研究生，四川 成都611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都610075）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種抗原驅(qū)動(dòng)、T細(xì)胞介導(dǎo)及與遺傳因素相關(guān)的慢性、炎癥性自身免疫性疾病。白細(xì)胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等致炎性細(xì)胞因子在其發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，主要通過核因子NF-κB途徑、MAPK途徑、PI3K途徑和JAK-STAT途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。而JAK/STAT信號(hào)通路是近年發(fā)現(xiàn)的重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與調(diào)控人體多種器官和組織的發(fā)育、生長和分化。研究證實(shí)，在RA起病和關(guān)節(jié)破壞過程中，JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。JAK/STAT信號(hào)通路通過多種途徑參與炎性反應(yīng)，與RA關(guān)系密切。因此，了解JAK/STAT信號(hào)通路與RA之間的關(guān)系，能為開發(fā)新的抗RA藥物提供新的理論依據(jù)。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；JAK-STAT信號(hào)通路；細(xì)胞因子

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織非感染性、慢性炎癥為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。RA的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，至今尚不完全明確，但研究已經(jīng)證實(shí)RA滑膜細(xì)胞及滑膜組織中侵潤的單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子錯(cuò)綜復(fù)雜的作用促進(jìn)了RA的發(fā)生和發(fā)展［1］。JAK/STAT信號(hào)通路異常將會(huì)導(dǎo)致滑膜細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及分泌異常。受累關(guān)節(jié)表現(xiàn)為明顯炎性細(xì)胞浸潤，如滑膜CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞等，以及新生血管的大量增生和血管翳侵入軟骨組織。眾多的炎性細(xì)胞分泌大量致炎性細(xì)胞因子，如GM-CSF、IFN-γ、IL-1［2］。這些細(xì)胞因子與RA的發(fā)病和關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)，且分別通過不同途徑激活JAK-STAT信號(hào)通路［3］?，F(xiàn)就JAK-STAT信號(hào)通路與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究綜述如下。

1　JAK/STAT成員

現(xiàn)在已知的JAK家族是僅次于Src和Tec的第3大NM-PTK家族，其包括4個(gè)成員，JAKl、JAK2、JAK3和TYR2，大小各異，分子量120～140kDa，序列同源性為40%～70%。在哺乳動(dòng)物中，JAK1，JAK2和TYK2幾乎在所用的組織中表達(dá)，這也是它們廣泛參與各種細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的基礎(chǔ)。而JAK3是例外，它僅在骨髓組織、淋巴樣組織、血管平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮組織中表達(dá)［4］。信號(hào)的轉(zhuǎn)錄因子和活化子（STAT）蛋白家族是一族DNA結(jié)合蛋白，STAT家族包括7個(gè)成員sTATl、STAT2、STAT3、STAT4、sTAT5a、STAT5b和STAT6，分子量84～113kDa。在哺乳動(dòng)物中STAT4主要分布在骨髓細(xì)胞、睪丸細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，其他成員分布廣泛。它們是JAK的底物，與酪氨酸磷酸化信號(hào)通路耦聯(lián)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，介導(dǎo)多種生物學(xué)活性［5］。

2　JAK-STAT與RA的關(guān)系

JAK-STAT信號(hào)通路是重要的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，已證實(shí)在RA發(fā)病過程中JAK/STAT信號(hào)通路處于激活狀態(tài)并發(fā)揮致病作用［6］，但其參與RA發(fā)病的確切機(jī)制尚不明確。由于JAK/STAT信號(hào)通路與細(xì)胞增殖及凋亡關(guān)系密切，而凋亡不足及增生過度被認(rèn)為是RA發(fā)病的主要因素之一［7］，且在RA發(fā)病過程中，多種細(xì)胞因子均通過作用于JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路各個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮其生物學(xué)作用，因此推測JAK/STAT通路可能參與了調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)調(diào)控基因的表達(dá)，在機(jī)體炎癥反應(yīng)中有著重要的作用。

2.1JAKS

JAKS是人類首個(gè)發(fā)現(xiàn)的參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白激酶，通過酪氨酸磷酸化和去磷酸化參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，再通過細(xì)胞級(jí)聯(lián)放大作用實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖、分化或腫瘤發(fā)生、發(fā)展等病理生理過程。目前已發(fā)現(xiàn)90種以上基因參與酪氨酸編碼，其中有14種與RA患者滑膜炎密切相關(guān)［8］。

JAK3。JAK在細(xì)胞因子介導(dǎo)的生物應(yīng)答中起重要作用，其中JAK3在淋巴細(xì)胞中大量表達(dá)，與淋巴細(xì)胞的正常生長和功能的發(fā)揮密切相關(guān)，故可作為一些免疫相關(guān)性疾病的治療靶點(diǎn)。研究表明，JAK3在淋巴細(xì)胞高表達(dá)，主要參與所有γC家族（包括IL-2、IL4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此JAK3缺失或功能紊亂將造成淋巴細(xì)胞增值功能嚴(yán)重缺陷，最終導(dǎo)致免疫功能紊亂或喪失等［9］。淋巴細(xì)胞分泌的這些IL中的促炎因子、抗炎因子對(duì)軟骨組織的損傷和修復(fù)發(fā)揮重要作用［10］。也有研究發(fā)現(xiàn)JAK3和γ鏈缺陷小鼠會(huì)表現(xiàn)出重癥免疫缺陷綜合征（SCID），并出現(xiàn)T、B、NK等淋巴細(xì)胞發(fā)育障礙，表明jak3在免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［11］。而T細(xì)胞、炎性因子的異常等是RA發(fā)病的因素之一。

其他JAKS。眾多的Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子均可與JAK1結(jié)合發(fā)揮其作用。JAK1基因敲除的小鼠和LIF敲除的表現(xiàn)類似，因不能哺乳而在圍產(chǎn)期，這些小鼠的組織也缺乏對(duì)細(xì)胞因子IL-2、IL-6、INF和IL-10家族刺激的應(yīng)答，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)胸腺細(xì)胞核B細(xì)胞的分泌缺陷以致淋巴細(xì)胞的發(fā)育和功能缺陷［12］。此外，在眾多Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子及其受體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中，JAK2同樣發(fā)揮重要作用，如共用βc亞基的IL-3、IL-5和GM-CSF必須與JAK2結(jié)合發(fā)揮其作用。JAK2缺陷小鼠表現(xiàn)出更早期的致死效應(yīng)，表明JAK2在紅細(xì)胞生成的決定中發(fā)揮重要作用［13］。研究表明，Tyk2在IL-6、IL-10和IL-12的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。Tyk2基因缺陷型小鼠可以存活，但表現(xiàn)出中度的細(xì)胞因子缺陷和II型T細(xì)胞反應(yīng)的傾向［14］。

2.2STATS

不同的STAT蛋白具有特異的功能。例如：STAT1和STAT2主要參與I型和II型IFN誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而STAT4和STAT6則分別在幼稚的T細(xì)胞分化為th1和th2細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要作用。STAT3和STAT5能夠被更多的細(xì)胞因子激活，所以它們具有更復(fù)雜的功能。

STATl。近年來，STAT1在炎癥性疾病及免疫性疾病中發(fā)揮的重要作用已逐漸引起重視。STATl可被眾多的細(xì)胞因子、生長因子所激活，包括生長激素、IL-2、EGF以及血管緊縮素。Kasperkovitz P等［15］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者STATI表達(dá)增加，表達(dá)的方式主要是在T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤處以及滑膜成纖維細(xì)胞增值形成的內(nèi)膜襯里層，還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞表達(dá)少量的STATl，經(jīng)IFN-β刺激后，其酪氨酸磷酸化產(chǎn)物及絲氨酸磷酸化產(chǎn)物的含量也明顯升高。Krause A等［16］研究發(fā)現(xiàn)STATl在RA滑膜細(xì)胞發(fā)揮促凋亡作用，表明STATl可發(fā)揮限制炎癥和關(guān)節(jié)肥大作用。提示STAT1可能通過誘導(dǎo)炎癥基因表達(dá)促進(jìn)滑膜炎癥的發(fā)生。

STAT3。STAT3異常持續(xù)的激活可導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖或惡性轉(zhuǎn)化，STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也與細(xì)胞生長、增殖、分化及凋亡關(guān)系密切，表明其在維持機(jī)體平衡過程中起著重要作用［17］。Wang F等［18］研究發(fā)現(xiàn)，STAT3有促發(fā)慢性關(guān)節(jié)炎作用，并發(fā)現(xiàn)在炎癥性關(guān)節(jié)炎患者滑液的單核細(xì)胞中STAT3 DNA具有結(jié)合活性。劉小莉等［19］報(bào)道STAT3有調(diào)控RA滑膜細(xì)胞異常生長和存活特性的作用。楊馨等［20］采用基因芯片檢測日本兔RA模型組和對(duì)照組滑膜細(xì)胞的JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)信號(hào)分子表達(dá)的影響，結(jié)果顯示造模組JAK/STAT信號(hào)通路異常激活，JAK3、STAT3等基因表達(dá)上調(diào)，A2M、IL-2R等基因表達(dá)下調(diào)。STAT3也能被IL-6、IL-10、IFN-a/γ等多種細(xì)胞因子激活，且被認(rèn)為是gpl30樣受體的主要下游調(diào)節(jié)者。

其他STATS。STAT2只能被IFN-a/β和IFN-rs激活，STAT2基因敲除小鼠可存活、可生育且發(fā)育正常，但對(duì)微生物病原體和病毒感染更加敏感，缺失了對(duì)I型和III型IFN的反應(yīng)，如IFN-I自分泌活性的喪失、DC細(xì)胞成熟異常、scos1表達(dá)缺失等［21］。STAT4受IL-12專一性刺激后發(fā)生磷酸化，在先天免疫和Th細(xì)胞分化調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，STAT4基因敲除小鼠雖然能夠生長和繁殖，但受IL-12誘導(dǎo)產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)降低，如IFN-γ的表達(dá)量、細(xì)胞增殖以及Th1細(xì)胞的分化都受到抑制［22］。STAT5包括兩種異構(gòu)形式，STAT5a和STAT5b。Jin Y等［23］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，STAT5b能夠明顯增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖能力，并上調(diào)IL-2、IFN-γ和TNF-α等多種促炎癥細(xì)胞因子以及抗凋亡基因Bel-xl表達(dá)，從而增強(qiáng)組織內(nèi)炎癥反應(yīng)。STAT6可被IL-4和IL-13激活，主要調(diào)控Th2的分化，因而可以調(diào)控獲得性免疫反應(yīng)。Chen L等［24］在小鼠蛋白多糖誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度受到STAT6轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的IL-4調(diào)控。

3　小結(jié)

RA是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，JAK-STAT通路作為一種快速的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與介導(dǎo)機(jī)體各種生理病理反應(yīng)，是機(jī)體的一種重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。并且最近幾年關(guān)于JAK-STAT的研究證明該信號(hào)通路在RA發(fā)病中有重要作用。越來越多的研究證據(jù)表明，選擇特異性阻斷JAK/ STAT通路是可行的治療RA的靶點(diǎn)，因此還需深入探討JAK/STAT信號(hào)通路對(duì)RA的調(diào)控層次關(guān)系，通過對(duì)JAKSTAT信號(hào)途徑調(diào)節(jié)位點(diǎn)的分析研究，達(dá)到對(duì)RA控制的具體化、明確化、簡便化，為新的抗RA藥物的開發(fā)提供作用靶點(diǎn)。

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Objective：Rheumatoid arthritis is an chronic inflammatory and autoimmune disease， driven by antigen，mediated by T cells and related to genetic factors. IL- 1 and TNF-a and other proinflammatory cytokines play an important role in the occurrence and development process，mainly through nuclear factor kappa B pathway（NF- κB），MAPK pathway，PI3K pathway and JAK-STAT pathway of signal transduction. JAK-STAT signal pathway is a recently identified important signal transduction pathway. The development，growth and differentiation are involved in the regulation of various body organs and tissues. The study confirmed that，in the process of RA onset and joint destruction，JAK-STAT signaling pathway plays an important role in the regulation. JAK-STAT signal pathway is involved in the inflammatory response through a variety of ways， with tight relationship with RA. Therefore，understanding the regulation of the relationship between JAK-STAT signaling pathway and RA could provide new opportunities for the development of new anti RA drugs.

Rheumatoid arthritis；JAK-STAT signaling pathway；Cell factor

R593.22

A

1004-2814（2016）02-0196-03

2015-09-21

國家自然基金編號(hào)（81173627）

高永翔