張伯禮

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 300193；2.中國中醫(yī)科學(xué)院 北京 100700）

關(guān)于構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的審評注冊技術(shù)體系的幾點(diǎn)建議＊

張伯禮1，2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 300193；2.中國中醫(yī)科學(xué)院 北京 100700）

隨著我國新藥審評制度的日趨完善和新技術(shù)的廣泛應(yīng)用，中醫(yī)藥事業(yè)迎來了天時(shí)、地利、人和的大好發(fā)展時(shí)機(jī)。在未來的新藥研發(fā)中，需要更加重視和有效發(fā)掘古代文獻(xiàn)和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，采用中藥新藥的臨床療效研究數(shù)據(jù)建立相應(yīng)證候的評價(jià)指標(biāo)體系已成為普遍認(rèn)同的趨勢。科學(xué)地深入認(rèn)識(shí)中藥的安全性，不斷完善中藥新藥注冊分類方法和改進(jìn)新藥評審方式已成為未來的研究方向。我們需要結(jié)合現(xiàn)代藥品研發(fā)、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)近30年中藥新藥審評的經(jīng)驗(yàn)，積極探索建立并完善符合中藥特點(diǎn)的審評注冊技術(shù)體系，這對中醫(yī)藥服務(wù)臨床和產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要意義。

中藥特點(diǎn) 新藥 評審注冊 技術(shù)體系

自20世紀(jì)80年代以來，中國新藥審評制度從建立不斷走向完善。當(dāng)前，中醫(yī)藥迎來了天時(shí)、地利、人和的大好發(fā)展時(shí)機(jī)。特別是在全國衛(wèi)生和健康大會(huì)上，習(xí)總書記提出“中西醫(yī)并重是我國衛(wèi)生健康事業(yè)的顯著優(yōu)勢”。堅(jiān)持中醫(yī)藥自身特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代藥品研發(fā)、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)近30年中藥新藥審評的經(jīng)驗(yàn)，積極探索建立并完善符合中藥特點(diǎn)的審評注冊技術(shù)體系，對中醫(yī)藥服務(wù)臨床和產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要意義。對完善中藥審評注冊技術(shù)體系，有以下幾點(diǎn)建議：

1 遵循中藥作用規(guī)律

中藥有數(shù)千年臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，這點(diǎn)殊為寶貴。中藥新藥研發(fā)與化學(xué)藥從頭摸索、從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來探索治療作用的研發(fā)模式有顯著不同，應(yīng)該重視發(fā)掘古代文獻(xiàn)和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。中藥新藥通常源于由幾味中藥組成的方劑，成分復(fù)雜，研究也有困難。但是，中藥復(fù)方的多種成分，針對復(fù)雜性疾病，通常有好的綜合效應(yīng)，也不易耐藥。因此，中藥新藥研究也是新藥研發(fā)的重要領(lǐng)域，充滿挑戰(zhàn)，但值得為之努力。

中藥效應(yīng)特征與西藥不同，有即刻效應(yīng)，但更多體現(xiàn)在綜合效應(yīng)和滯后效應(yīng)，因此對一些重大終點(diǎn)事件有作用。本人牽頭完成的一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，中藥對減少一些重大心血管事件的發(fā)生具有綜合優(yōu)勢。然而，終點(diǎn)事件評價(jià)方法通常需要長時(shí)間、大樣本；而新藥臨床研究應(yīng)重視選擇具有相關(guān)性的中間替代指標(biāo)，如生物標(biāo)志物等。

2 重視中藥特點(diǎn)和臨床定位

中藥臨床定位不清是既往中藥新藥研發(fā)的短板，在系列中藥大品種二次開發(fā)研究中，我們首次提出該觀點(diǎn)。因?yàn)椴煌滤幪幏浇M成不同、劑量不同、工藝不同，那品種的功效一定也會(huì)不同。因此，明確臨床定位是新藥研發(fā)的關(guān)鍵步驟，同時(shí)圍繞臨床定位開展相關(guān)化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理研究。

中藥臨床定位，可以從文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)中提煉出來?？梢允菍δ撤N疾病，或者是對疾病的不同病情程度或發(fā)展階段，或者僅針對一個(gè)特定證候，癥狀都可以，這在新藥研究階段需要明確。新藥研發(fā)、臨床評價(jià)、審評政策等不同主體都應(yīng)重視這一點(diǎn)。臨床定位需要通過研究數(shù)據(jù)來證實(shí)，體現(xiàn)中藥特點(diǎn)和價(jià)值，也就有了臨床需求和市場賣點(diǎn)。

3 優(yōu)化調(diào)整中藥分類標(biāo)準(zhǔn)

目前的中藥注冊分類標(biāo)準(zhǔn)尚不能很好反應(yīng)中藥新藥研發(fā)的現(xiàn)況和未來發(fā)展的需求。1-6類不是分級標(biāo)準(zhǔn)，但容易受到化學(xué)藥分類管理的影響，誤以為1類中藥就優(yōu)于6類中藥。其實(shí)，5類、6類中藥新藥不一定比一類新藥簡單，科技含量也不一定低。因此，應(yīng)該根據(jù)不同中藥療效特點(diǎn)、有效性與安全性證據(jù)、化學(xué)成分的可知性等方面，考慮符合中藥特點(diǎn)和需求的新藥注冊分類辦法。

如對中藥注射劑、組分中藥、單體成分開發(fā)的中藥新藥，應(yīng)該有更嚴(yán)格的審評標(biāo)準(zhǔn)，可以參考化藥評審要求；而對源于經(jīng)典名方的復(fù)方中藥及飲片構(gòu)成的口服藥，可以適當(dāng)放寬要求。分類要貼近實(shí)際情況和需要，該嚴(yán)就嚴(yán)，該松就松，松嚴(yán)有據(jù)、有序、有度。要求嚴(yán)的，必須要有深入系統(tǒng)的藥效物質(zhì)和作用機(jī)制研究數(shù)據(jù)，證據(jù)成鏈，依靠證據(jù)說話；要求松的，重點(diǎn)是既往使用經(jīng)驗(yàn)和人群使用數(shù)據(jù)支撐。

4 突破證候類藥物研發(fā)約束

辨證論治是中藥治病的特點(diǎn)。目前，許多經(jīng)典方藥都是針對證候的藥物，如六味地黃丸，治療肝腎陰虛證，可用于數(shù)十種疾病。如果按照目前的新藥審評辦法，則很難研發(fā)出治療證候的藥物。因此，可以設(shè)置一個(gè)注冊類型?？梢該Q一個(gè)思路，只要能夠證明中藥治療某種病的某一特定證候有效、安全即可；上市后鼓勵(lì)開展再評價(jià)研究，擴(kuò)大對同種證候不同疾病的療效，這符合中醫(yī)異病同治的思想，也是目前開展證候類藥物研發(fā)的可行路徑。中藥治病的目標(biāo)在于緩解患者不適，可以針對病或病的某個(gè)階段，也可以是針對證候，還可以針對癥狀，因此，也不必拘泥于證候的約束，只要中藥作用特點(diǎn)能通過指標(biāo)體系得到反映，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，就值得開發(fā)為新藥。

5 重視基于經(jīng)典名方的新藥開發(fā)

經(jīng)典名方是臨床組方用藥的基礎(chǔ)，也是中藥新藥創(chuàng)制的源泉。目前，已經(jīng)有許多基于經(jīng)方的中成藥獲批上市銷售，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。然而，要拿出經(jīng)典名方的目錄名單，看似簡單，實(shí)施起來卻有困難，因?yàn)椴缓媒缍ń?jīng)典名方的范圍和條件。建議制定基本條件，包括關(guān)鍵要點(diǎn)，如清代以前記載的處方，古人有較多的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)；現(xiàn)在仍在臨床廣泛使用，經(jīng)過評價(jià)，有較多有效性、安全性證據(jù)?？梢栽谥苿┥a(chǎn)工藝方面，要強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持原處方、原制法、原適應(yīng)癥的基本原則。經(jīng)典名方目錄可以分批次發(fā)布，先拿出幾十個(gè)品種的名單，以后成熟一批再發(fā)布一批。同時(shí)，對于經(jīng)典名方的標(biāo)準(zhǔn)顆粒，應(yīng)當(dāng)試點(diǎn)放開，這是臨床需求，也是國際市場的需求。近年來，重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)已設(shè)立了“經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)顆粒”研究項(xiàng)目，對20個(gè)品種進(jìn)行了研究，基本形成了關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)和相關(guān)研究方法，為經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)顆粒的開發(fā)做了有益的探索。

6 科學(xué)認(rèn)識(shí)中藥的安全性

隨著提取、分離、制備等工藝發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步，給中藥安全性認(rèn)識(shí)帶來挑戰(zhàn)，有的會(huì)突破古典記載和臨床經(jīng)驗(yàn)。因此，對中藥安全性的研究需要重視。在安全性方面，應(yīng)該系統(tǒng)的、全面的、深入的研究。對含有毒中藥成分的新藥，要提供安全劑量范圍、治療時(shí)間窗等研究數(shù)據(jù)。同時(shí)，安全性研究要注重吸納最新的科研成果，提高早期毒性發(fā)現(xiàn)的能力，提倡利用細(xì)胞學(xué)或模式生物來做毒性篩選，線蟲、斑馬魚都是很好的評價(jià)模型，最后再做小鼠、大鼠、犬等動(dòng)物評價(jià)進(jìn)行驗(yàn)證。臨床評價(jià)也要重視安全性評價(jià)，不是怕出現(xiàn)不良反應(yīng)，而是要充分發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及相關(guān)安全問題，在悉知的基礎(chǔ)上才能制定管控辦法，減少臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。不能因?yàn)樗幤酚胁涣挤磻?yīng)就不予通過，只要療效好，安全問題可知可控，就可以批準(zhǔn)進(jìn)入臨床或上市。

7 改進(jìn)評審方式

中藥新藥評審時(shí)應(yīng)該重視古代臨床經(jīng)驗(yàn)、重視現(xiàn)代文獻(xiàn)，也應(yīng)重視相應(yīng)基礎(chǔ)研究成果。評審過程要內(nèi)外結(jié)合，一方面要發(fā)揮藥審專業(yè)人員的經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢，也要發(fā)揮科研人員的技術(shù)優(yōu)勢，專家的建議供藥審中心參考。評審方式可以采用盲審，特別是對爭議較大，問題較多的新藥審評項(xiàng)目，在隱去申請人、單位和藥物名稱情況下，廣泛聽取專家意見，多溝通、多交流，可以促進(jìn)科學(xué)決策。

中藥新藥審評制度和管理辦法的改革勢在必行，但不是一蹴而就。建立符合中藥特點(diǎn)的審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要在實(shí)踐中不斷探索完善。

（注：本文由鄭文科博士根據(jù)張伯禮院士在“藥審中心關(guān)于探索構(gòu)建適合中藥特點(diǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系座談會(huì)”上的講話整理。）

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

A Proposal of the Establishment of Technology System of Review and Registration in Conformity with the Characteristics Traditional Chinese Medicine

Zhang Boli1,2
(1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

Thanks to the improving new drug approval system and the wide application of new technology in China, the development of traditional Chinese medicine (TCM) meets the golden opportunity at the best conditions. In the further research of new drugs, effective data mining of ancient literatures and clinical medication experience need paying more attention supported by research data of clinical efficacy of new Chinese drugs, as it is generally recognized, for the establishment of the approval system of syndrome types. In addition, we should prudently value the safety issues on TCM and improve the classification and registration of new Chinese drugs and drug approval in the future. Therefore, the research and development of modern drugs, evaluation standard and review experience of new Chinese drugs in the recent three decades need integrating for the establishment of the improvement of the technology system of drug review and registration in conformity with the characteristics of TCM of great significance in the clinical service and industrial development of TCM.

Characteristics of traditional Chinese medicine, new drugs, review and registration, technology system

10.11842/wst.2016.12.001

R288

A

＊ 本文是張伯禮院士在"藥審中心關(guān)于探索構(gòu)建適合中藥特點(diǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系座談會(huì)"上的講話，大會(huì)相關(guān)文章詳見本期P2070-P2104。