程慧棟 綜述 俞雨生 審校

·腹膜透析·

腹膜透析患者心血管并發(fā)癥及其防治

程慧棟 綜述 俞雨生 審校

腹膜透析(PD)是終末期腎病患者的主要替代治療方式之一。但近十年來的研究表明，缺血性心臟病、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化性心臟病等心血管疾病(CVD)已成為PD患者死亡的重要危險因素。本文針對PD患者并發(fā)CVD的流行病學、發(fā)病原因、監(jiān)測手段及防治做一簡述。

腹膜透析 心血管疾病 容量超負荷

腹膜透析(PD)因具有效保護殘余腎功能(RRF)、內環(huán)境相對穩(wěn)定、操作簡單方便、無需抗凝、治療費用低等諸多優(yōu)點，成為終末期腎病(ESRD)患者腎臟替代治療主要方式之一。由于其對血流動力學影響小，尤其適用于老年、糖尿病或伴心腦血管疾病的高危及血管通路困難患者。但近年來PD患者總死亡率增加，心血管系統(tǒng)疾病(CVD)是其主要因素。本文就PD患者CVD的流行病學、發(fā)病原因及防治等方面做一簡述。

CVD的流行病學趨勢

與血液透析(HD)相比，PD患者在透析初期有較好的生存優(yōu)勢，后期死亡率逐漸增加[1]。原因可能在于PD早期患者體內液體量及電解質變化小、RRF保護好，同時避免了HD早期血管通路并發(fā)癥。隨著PD時間延長，RRF持續(xù)喪失及高轉運致腹膜通透性改變，PD患者逐漸出現(xiàn)高血壓、體液潴留，進而導致左心室肥厚(LVH)。CVD是PD患者生存率及技術生存率下降的主要因素之一。2013年美國腎臟病數據系統(tǒng)調查顯示，約40%的PD患者死于CVD。2011年南京軍區(qū)南京總醫(yī)院的一項單中心大樣本研究表明，近年來患者退出PD治療的原因中，CVD占33.8%，也是導致PD患者死亡的主要原因(占37.7%)[2]。

CVD的病因

容量超負荷 容量超負荷是PD患者CVD發(fā)病率逐年增高的主要原因。PD患者體內長期保持著額外的透析液，機體始終處于高容量負荷狀態(tài)。PD早期因有效透析和RRF的作用，患者仍能保持容量平衡，而后期因RRF下降，容量負荷逐漸增加。長期容量超負荷可使心肌細胞間質區(qū)增寬，心肌細胞周圍出現(xiàn)大量間質細胞浸潤和纖維細胞增生；同時神經和體液因子等亦發(fā)生變化，導致心肌細胞肥厚、凋亡和纖維化，最終出現(xiàn)LVH、心功能障礙和充血性心力衰竭(CHF)。

Sharabas等[3]的研究表明在所有隨訪的患者中，3.3%的HD患者出現(xiàn)水腫，45.4%口服降壓藥；而在PD患者中，25%伴水腫，80.5%患者口服降壓藥，這一差異表明PD患者似乎HD患者容量負荷更重。一項來自28個國家639例PD患者的研究發(fā)現(xiàn)， 60%的患者容量超負荷，其中25.2%嚴重容量超負荷[4]。歐洲一項針對177例無尿自動化腹膜透析(APD)患者的前瞻性多中心研究證明，超濾量可獨立預測PD患者的生存率，超濾量越高，生存率亦越高。那些基礎超濾量較低，在改變APD透析處方后仍難以達到目標超濾量，大多歸因于液體清除能力較差[5]。液體清除減少使得容量超負荷，最終致血管內皮功能紊亂、血管切應力高、LVH、左室功能減退。

引起容量超負荷的原因通常為多方面的，可逆性因素包括：患者液體攝入增加、尿量或超濾量減少、因患者自行減少透析頻次或延長透析液留腹時間致透析液排出量減少及因導管扭曲或移位等致透析液引流不暢等；不可逆因素包括：腹膜高轉運等。

RRF丟失 近年來，PD患者RRF受到越來越多的關注。RRF不僅可清除氮質血癥，其在心血管系統(tǒng)保護方面也起到關鍵作用。李建東等[6]根據RRF將患者分組，發(fā)現(xiàn)RRF較好的PD患者無論血壓狀態(tài)、心臟大小及心臟結構均明顯好于或小于RRF差的患者。Wang 等[7]納入158例非糖尿病持續(xù)性不臥床腹膜透析(CAPD)患者，其中根據左心室質量指數(LVMI)由低到高分為四組，證明LVMI越大RRF越小，因此提出，RRF的喪失可導致更嚴重的貧血、低白蛋白血癥、高血壓，而這些都是CVD的高危因素。Wang[8]在另外一項研究中認為，RRF可能是通過液體清除減輕容量負荷發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的保護作用。

炎癥 已知炎癥可增加PD患者發(fā)生動脈粥樣硬化的風險。近年來發(fā)現(xiàn)容量超負荷與營養(yǎng)不良、炎癥、動脈硬化綜合征相互作用，使PD患者的死亡率升高，但其病理生理改變尚不明確。典型的炎癥標志物C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Tripepi等[9]和Honda等[10]均證明，針對于ESRD患者，IL-6 在評估全因死亡率及CVD死亡風險方面其預測值高于其他炎癥標志物。

鈣磷代謝紊亂 高磷血癥和鈣磷乘積增加是透析患者死于CVD的重要危險因素之一。既往人們認為PD患者高磷血癥發(fā)生率并不高，但近些年越來越多的證據表明它是PD人群中較為常見的并發(fā)癥。高磷血癥的主要危害是促進血管、心臟瓣膜及其他組織鈣化。血清磷和鈣磷乘積增加是預測冠狀動脈鈣化進展重要危險因素，也有研究表明高磷血癥也許能增加心臟纖維化和肥厚、加重微血管病變。

其他 腹膜轉運特性也參與PD患者CVD的發(fā)生。隨著PD時間延長，腹膜轉運特性改變進而超濾衰竭，引起體液潴留而致高血壓、LVH。此外，貧血、尿毒癥微環(huán)境或營養(yǎng)不良導致的低蛋白血癥等均可增加PD患者心臟負荷，久而久之其心臟結構發(fā)生改變，進而引起一系列CVD臨床表現(xiàn)，并最終導致死亡率增加。

CVD的預測指標及心功能評估方法

早期發(fā)現(xiàn)CVD是臨床醫(yī)生的工作重點。已知PD患者心臟結構與功能的改變主要包括心室肥厚與心功減退，而心室肥厚主要以LVH為主。

心臟超聲 心臟超聲多普勒可對心臟結構進行準確地評價。利用彩色心臟超聲多普勒診斷儀,臨床醫(yī)生可精確測量出左心房內徑(LAD)、左室舒張末期內徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPwT)等。依據Devereux校正公式，可用上述測得值計算左心室質量(LVM)和LVMI，LVM(g)=0.8×1.04[(IVST+LVPwT+LVDd)3-LVDd3] +0.6；LVMI(g/ m2)=LVM / 體表面積。以LVMI 男性>134 g/m2,女性>110 g/m2為LVH的診斷標準[11]。在長期PD患者中，LVH是全因死亡率及CVD發(fā)生率的重要預測因子。相關研究表明，超過90%的長期PD患者存在LVH[12]。國內也有研究證明，隨著PD時間延長，LAD、LVDd、LVPWT等較基線值增加[13]。

另外，臨床醫(yī)生還可通過心臟超聲信號判斷心臟瓣膜有無鈣化，心臟瓣膜鈣化亦可預測長期透析患者全因死亡率和CVD死亡率。

心胸比(CTR) 胸部X線片是評估患者心臟功能比較簡單且較為經濟的檢測手段。對于尚無臨床癥狀和體征的容量超負荷患者，通過胸部平片計算CTR可直接判斷心臟大小，從而間接反映患者容量狀態(tài)。通常CTR>0.5認為是心影增大，多與心臟擴大有關。目前關于CTR預測心臟功能的研究相對較少。王涵等[13]的研究證明，隨著透析時間延長CTR增加，且發(fā)生CHF的患者均伴CTR明顯增加，通過合理治療心臟功能改善后CTR下降。

生物電阻抗(BIA) BIA是一種可測定患者容量狀態(tài)的非侵入性技術，近年來BIA的應用逐漸增加，也是目前判斷容量負荷最敏感的方法。BIA根據電流頻率的不同可分為單頻和多頻，通過分析不同組織及細胞的生物阻抗判斷體內的容量狀態(tài)。依據不同頻率下人體細胞內外液及細胞膜的電阻及電容不同原理檢測人體內的組成成分。人體生物電阻率的變化主要是由細胞外液(ECW)變化引起，如果體液負荷過多，則 ECW含量高，這時人體生物電阻率就減少。通過分析儀可測定患者的ECW、細胞內液( ICW)、細胞外液/細胞內液(E/I)、總體液量(TBW)及細胞外液/總體液量(E/T)等數據，進而評估患者容量狀態(tài)。

肺部B型超聲 正常人肺部含大量氣體，超聲波受氣體干擾無法穿透，曾一度被認為是超聲檢查的禁區(qū)。而當存在肺血管外水潴留時，肺小葉間隔隨含水量的增加而增厚，同時周圍包繞大量氣體。而空氣及水阻抗差異較大，兩者間形成明顯的阻抗梯度。超聲波在存在阻抗梯度的界面上發(fā)生反射，產生共振，可用探頭測出連續(xù)性反射的時間差。該類時間差類似于空間距離差異，形成一系列空間上非常接近的偽影，即彗尾征。彗尾征和血管外肺水含量及毛細血管內楔壓有關，彗尾征的出現(xiàn)及數量有助于血管外肺水含量定量、間接測量肺毛細血管楔壓，亦可精確檢測亞臨床肺間質水腫[14]。肺超聲檢查的可行性較高，不同操作者及不同探頭間存在極高的可重復性，且操作簡便，每位患者耗時僅10 min，可作為容量評估的首選方法[15]。

血壓 血壓是最常用的評估患者心臟功能的簡便方法。研究發(fā)現(xiàn)平均動脈壓(MAP)每升高10 mmHg，ESRD患者發(fā)生LVH的可能性增加48%[16]；脈壓與LVMI獨立相關，均是CVD死亡率的獨立危險因素[17]。臨床醫(yī)師常用單次血壓測量來評估患者血壓水平，而動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)似乎對血壓評估更準確，且能更加客觀地預測PD患者CVD發(fā)生。根據ABPM，進一步將血壓模式分為杓型血壓和非杓型血壓(杓型血壓定義為：夜間血壓比白天降低超過10%；相反那些降低小于10%的則被為非杓型血壓)。Atas 等[18]發(fā)現(xiàn)非杓型血壓的患者較杓型血壓多，且非杓型舒張血壓患者LVMI高于杓型血壓患者。Rahman等[19]證明在透析患者中，非杓型血壓患者LVMI增加更明顯，表明血壓變化節(jié)律可能與PD患者CVD死亡率相關。

預測CVD發(fā)病率及死亡率的檢驗指標 B型腦鈉肽(BNP) 是一種由心臟分泌的具有利鈉、利尿及舒張血管作用的神經肽類激素。2001年美國心臟病學會指南指出,BNP診斷左室功能不全或有癥狀的心力衰竭有較高的特異度和敏感度，且BNP越大CVD發(fā)生率增加。PD 患者因未能嚴格控制飲水量、透析效能下降及腹膜衰竭等使得體內水鈉清除不足,繼而引起容量超負荷及高血壓,心室壓力增大,刺激心室肌細胞分泌BNP。

N端B型腦鈉肽(NT-pro-BNP)是BNP激素原分裂后無活性的N-末端片段，比BNP半衰期更長、更穩(wěn)定，更能反映BNP通路的激活。Oh等[20]在一項前瞻性研究中將三種不同的生物標記物NT-pro-BNP、肌鈣蛋白T(cTnT)和超敏C反應蛋白(hsCRP)與PD患者CVD死亡率和全因死亡率作比較。結果發(fā)現(xiàn)NT-pro-BNP與CVD相關性及全因死亡率相關性均高，而cTnT、hsCRP則分別僅與CVD死亡率或全因死亡率相關性好。

缺血修飾白蛋白(IMA)是新發(fā)現(xiàn)的一種可預測PD患者CVD的生物學標志物。前期研究證實PD患者體內IMA水平高于健康人[21]，且高IMA水平的PD患者CVD發(fā)生率增加，但IMA在CVD發(fā)展中的作用機制尚不清楚。已發(fā)現(xiàn)IMA與肥胖、胰島素抵抗、氧化應激等有關[22]，而這些因素均參與了病理狀態(tài)下心臟結構和功能的改變。后負荷導致的氧化應激增加參與LVH形成， ESRD患者心臟局部氧化應激增加，而增加的氧化應激致IMA生成增多，因此推測IMA與LVH之間存在某種聯(lián)系[23]。

PD患者CVD的防治

減輕容量負荷，保持容量平衡 容量超負荷與高血壓、CHF及動脈硬化等CVD密切相關，是導致PD患者CVD死亡率增加的重要原因，故減輕容量負荷是減少CVD的重要環(huán)節(jié)。醫(yī)務人員應加強宣教，囑嚴格限水。教會患者自行評估容量控制情況(如正確監(jiān)測體重、記錄超濾量、監(jiān)測血壓等)。而且臨床醫(yī)師應根據患者病情及時調整透析處方、改變透析液品種等從而使得患者達到容量平衡。

保護RRF 首先應積極治療原發(fā)病，如對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的激素沖擊治療、對血管炎的免疫吸附治療等。其次，改善透析對腎功能的影響，可應用生物相容性更好的透析液。合理降壓，選擇具有腎臟保護作用的降壓藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑等。

提高透析效能 透析不充分常導致CVD的發(fā)生,透析效能的改變多與透析時間密切相關,其中RRF的下降或喪失是引起透析效能下降的重要因素。而此時也容易發(fā)生容量和血壓的改變,繼而引起心臟損害。因此,應及時地監(jiān)測反映透析充分性的指標,隨著透析時間的延長,適當地增加透析劑量以達到足夠的透析效能。

改變透析模式 近年來日間不臥床腹膜透析(DAPD)模式的應用越來越廣泛。與CAPD相比，DAPD模式保持夜間干腹，在一定程度上減少心臟負荷，可降低發(fā)生惡性高血壓及CHF的概率。俞雨生等[24]研究表明，DAPD模式能夠減少機體容量負荷，且對血壓控制良好，因此在不改變透析效能的前提下盡可能采用DAPD模式從而減少CVD的發(fā)生。

然而，APD對心血管系統(tǒng)的影響目前仍存在分歧。APD利用患者整晚休息時間自動進行PD，白天可自由安排日?；顒樱兄诨颊咧胤瞪鐣?。Boudville等[25]在一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，APD可使大部分患者血壓與容量控制達標。另外一項關于CAPD與APD的研究表明，APD模式的患者技術存活率更高，而兩者對RRF影響無統(tǒng)計學差異[26]。Bavbek等[27]提出APD治療的患者水鈉清除不足，容量負荷重，表現(xiàn)為血清BNP和LVMI較高。

小結：通過控制容量平衡、保護RRF及合理有效的PD等可改善患者心臟結構與功能，減少和延緩心血管事件的發(fā)生、發(fā)展。另外醫(yī)護人員應根據現(xiàn)有的醫(yī)學水平盡早發(fā)現(xiàn)CVD，并及時改變治療方案進而逆轉CVD以降低PD患者死亡率。

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(本文編輯 律 舟)

Management of cardiovascular disease in peritoneal dialysis patients

CHENGHuidong，YUYusheng

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

Peritoneal dialysis (PD) is one of the main replacement therapies for patients with end-stage renal disease (ESRD). In decades，studies suggested the increasing trend of cardiovascular disease occur in patients who taking long-term PD. Cardiovascular diseases, such as ischemia cardiac disease、congestive heart failure and atherosclerotic heart disease, are the leading cause of morbility and mortality in PD patients. This article will discuss the epidemiology, monitor and prevention of CVD in PD patients.

peritoneal dialysis cardiovascular disease volume overload

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.017

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-08-31