涂遠茂 周 云 謝紅浪 劉志紅

·臨床集錦·

華法林抗凝、肉眼血尿、血清肌酐進行性升高

涂遠茂 周 云 謝紅浪 劉志紅

老年女性患者，生物瓣膜置換術后長期使用華法林抗凝。腎臟疾病病程4月，表現(xiàn)為持續(xù)鏡下血尿、發(fā)作性肉眼血尿，血清肌酐進行性升高，查MPO-ANCA陽性，腎活檢符合ANCA相關性腎炎合并IgA腎病?；颊甙l(fā)作肉眼血尿期間存在抗凝過度，停用抗凝劑后尿色轉(zhuǎn)清、腎功能明顯改善，考慮同時合并華法林相關腎病。

華法林 急性腎損傷 華法林相關腎病 ANCA相關性血管炎

病史摘要

現(xiàn)病史 66歲老年女性， 因“尿檢異常4月，肉眼血尿1月”于2015-09-06入院。

患者2015-04-13體檢查尿常規(guī)隱血++，蛋白陰性，血清肌酐(SCr)73 μmol/L，血紅蛋白(Hb)131 g/L；無肉眼血尿，因長期服用華法林4.375 mg/d抗凝，故未重視鏡下血尿。8月初出現(xiàn)洗肉水樣肉眼血尿，無血絲血塊，多次查尿常規(guī)隱血持續(xù)+++、蛋白偶有+；14日查凝血功能異常：凝血酶原時間(PT)54.1s、活化部分凝血活酶時間(APTT)78.7s，國際標準化比值(INR)4.51，華法林減至3.75 mg/d；16日INR 2.68，華法林減至2.5 mg/d；22日INR 1.8，加至3.125 mg/d；持續(xù)肉眼血尿，不伴鼻出血、皮膚瘀斑等；無藥物合并使用，飲食如常。24日外院查Hb 88 g/L，SCr 187 μmol/L、血清尿素氮(BUN)14.8 mmol/L，血清白蛋白36.4 g/L、球蛋白35.3 g/L，INR 2.0；PET-CT示“右肺上葉后段厚壁空洞影，考慮良性病變可能；副鼻竇未見明顯異常，肝脾無明顯腫大”，心電圖示心房顫動，心室率72 次/min。26日因肉眼血尿加重停用華法林。9月1日行膀胱鏡發(fā)現(xiàn)雙側輸尿管均引流出血尿；逆行尿路造影提示左腎下盞小結石可能。次日出現(xiàn)排尿困難，查Hb 74 g/L，BUN 13 mmol/L、SCr 247 μmol/L；予懸浮紅細胞2U輸注，維生素K1及血凝酶止血治療；9月3日SCr升至320 μmol/L，泌尿超聲示“腎臟結構正常、集合系統(tǒng)光帶分離13 mm，雙側輸尿管擴張，未見明顯結石影”，放置雙J管后引流通暢，可見血塊，尿色逐漸轉(zhuǎn)清，腎功能明顯改善(9月5日查BUN 12.3 mmol/L、SCr 178 μmol/L)，為進一步診治來我院就診。病程中偶感腰酸、腰痛，夜尿1次/晚，無尿頻、尿急、尿痛；無發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛等不適。精神食欲一般，大便正常，尿量無明顯減少，體重穩(wěn)定。

既往史 “風濕性心臟病”史28年，2005年行“二尖瓣擴瓣術”，2012年行“心臟瓣膜置換術”，長期服用華法林抗凝。血壓升高8年，最高150/90 mmHg，口服厄貝沙坦150 mg/d口服，血壓控制尚可。個人史及婚育史無特殊。

體格檢查 體溫36.6℃，脈搏109 次/min，律不齊，呼吸 16次/min，血壓 125/87 mmHg，身高158 cm，體重56.6 kg，體質(zhì)量指數(shù)22.67 kg/m2；神志清楚，精神可，皮膚黏膜未見皮疹及瘀點瘀斑，咽不紅，扁桃體不大，心率121次/min，律不齊，聽診心音強弱不等，心尖區(qū)可聞及2/6級收縮期吹風樣雜音，肺、腹部未及明顯異常，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量0.62 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)1 000萬/ml(多形型)；C3 2.47 mg/L、α2巨球蛋白(α2-MG)2.37 mg/L；NAG 15.9 U/(g·cr)、視黃醇結合蛋白 1.2 mg/L、溶菌酶<0.5 mg/L、胱抑素C 0.13 mg/L；白細胞介素18(IL-18)18.23 ng/L、NGAL 37 μg/L。Rous試驗陰性。

血液 白細胞計數(shù)5.7×109/L、血小板174×109/L、Hb 91 g/L、MCV 87.5 fL、MCH 29.8 pg、Ret 0.71%，C反應蛋白 1.5 mg/L、ESR 60 mm/h；血清白蛋白36.6 g/L、球蛋白25.2 g/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶9 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶9 U/L、乳酸脫氫酶229 U/L，BUN 7.7 mmol/L、SCr 123.8 μmol/L、UA 304 μmol/L、胱抑素C 1.73 mg/L， 鈉141.3 mmol/L、鉀4.21 mmol/L、氯103.8 mmol/L、TCO224.9 mmol/L，鐵8 μmol/L、TIBC 27 μmol/L，空腹血糖4.59 mmol/L。pro-BNP 304 pmol/L，甲狀腺功能正常。

免疫學檢查 MPO-ANCA 140.33 RU/ml，pANCA 1：80，PR3-ANCA、cANCA陰性；ANA、抗ds-DNA抗體、抗核抗體譜、抗GBM抗體陰性。免疫球蛋白：IgG 13.9 g/L、IgA 2.95 g/L、IgE<20 IU/ml、IgM 1.27 g/L、RF<20、ASO 78.1 IU/ml；補體C3 0.724 g/L、C4 0.19 g/L。外周血淋巴細胞計數(shù)： CD3+1 063 個/μl、CD4+592 個/μl、CD8+145 個/μl、CD4+/CD8+1.9，CD19+234 個/μl、CD20+240 個/μl，Treg 23 個/μl。

內(nèi)皮損傷指標 E選擇素51.7 ng/ml、血栓調(diào)節(jié)蛋白7.5 ng/ml、血管細胞黏附分子879.98 ng/ml、循環(huán)內(nèi)皮細胞10 個/ml、抗內(nèi)皮細胞抗體1∶ 20。

病原學檢查 血真菌G、真菌GM均陰性。血培養(yǎng)(需氧+厭氧)陰性。

影像學檢查

胸部CT(2015-9-8) 右肺上葉空洞樣病變(圖1)，考慮炎性改變；兩肺散在機化性炎癥；心臟瓣膜置換術后改變，心臟普遍性增大。

圖1 右肺上葉空洞性病變(↑)

心臟超聲 房顫心律；符合二尖瓣生物瓣置換術超聲心動圖改變；符合三尖瓣修補術后聲像圖改變；輕-中度三尖瓣反流；雙心房擴大；主動脈瓣鈣化并輕度反流。

雙腎B超 LK 110 mm×47 mm×55 mm，RK： 106 mm×38 mm×53 mm，形態(tài)：皮質(zhì)厚度不清，回聲正常，皮髓界限清晰，集合系統(tǒng)正常。雙腎輪廓規(guī)則,包膜連續(xù)完整，雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴張。

心電圖 心房纖顫(快速型)，心率119次/min。

診療分析 患者病史特點：(1)老年女性患者，有“風濕性心臟病”，生物瓣膜置換術后長期華法林抗凝，近期有抗凝過度的情況；(2)腎臟損害起病隱匿，進展迅速；表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎(RPGN)，持續(xù)鏡下血尿，發(fā)作肉眼血尿，伴少量蛋白尿，血白蛋白輕度下降，腎功能急驟惡化，肌酐最高320 μmol/L(圖2)；腎臟大小形態(tài)正常；(3)腎外有肺部病變，右上肺厚壁空洞；(4)血液系統(tǒng)受累，輕～中度貧血，正細胞正色素、低增生性貧血；(5)免疫指標異常：MPO-ANCA 140.33 RU/ml，pANCA 1:80，補體C3輕度下降。

圖2 患者INR與SCr、Hb變化INR：國際標準化比值；SCr：血清肌酐；Hb:血紅蛋白

根據(jù)上述特點，患者應考慮以下疾?。?1)華法林相關腎病(WRN)。患者心臟瓣膜置換術后長期華法林抗凝，發(fā)作肉眼血尿以及發(fā)現(xiàn)AKI前INR顯著升高(最高4.51)，而停用華法林后尿色轉(zhuǎn)清、肌酐下降，支持WRN診斷。但是停用華法林后尿色并未立即轉(zhuǎn)清，結合血清MPO-ANCA陽性、補體下降，考慮合并其他疾病可能。(2)抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關性血管炎(AAV)。腎臟損害表現(xiàn)為RPGN伴肺部炎性病變，血清MPO-ANCA高滴度陽性，臨床診斷AAV成立。但未使用免疫抑制劑后腎功能明顯改善，不符合該類疾病病情變化特點。

此外，尚不除外合并其他原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病可能，故在全面評估出血風險后行腎活檢術。

腎活檢病理

光鏡 30個腎小球中3個球性廢棄，2個細胞性、3個纖維細胞性新月體(圖3A)。余腎小球系膜區(qū)偶見增寬，毛細血管袢開放好，袢腔內(nèi)見單個核細胞及中性粒細胞浸潤，見節(jié)段袢壞死(圖3B)。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)偶見嗜復紅物沉積。腎小管間質(zhì)病變中度，慢性病變基礎上合并急性病變，灶性小管萎縮、基膜增厚，多灶性小管扁平、上皮細胞刷狀緣脫落，管腔內(nèi)見較多蛋白管型及紅細胞管型(圖3C)，小灶性腎小管上皮細胞內(nèi)見棕黃色顆粒，間質(zhì)浸潤細胞灶性分布，以單個核細胞為主，少量漿細胞，小灶性中性粒細胞，散在嗜酸性粒細胞。普魯士藍染色腎小管上皮細胞內(nèi)見含鐵血黃素顆粒(圖3D)。動脈未見明確病變。

免疫熒光 IgA++，C3++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)(圖3E、F)。IgG、IgM、C1q陰性。

電鏡 節(jié)段腎小球系膜區(qū)增寬，系膜細胞及基質(zhì)增多，數(shù)處見高密度電子致密物分布(圖3G)，毛細血管袢開放好，內(nèi)皮細胞吞飲，袢腔內(nèi)見單核細胞，毛細血管袢基膜內(nèi)皮下及上皮側未見電子致密物分布。近端腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，胞質(zhì)內(nèi)見較多溶酶體，部分上皮細胞內(nèi)見含鐵小體(圖3H)。

此患者腎活檢病理具有以下特點：(1)腎小球節(jié)段壞死性病變伴新月體形成；(2)腎小管間質(zhì)慢性病變基礎上合并中度急性病變，管腔內(nèi)見較多紅細胞管型，小管上皮細胞內(nèi)見含鐵血黃素顆粒；(3)免疫熒光IgA、C3彌漫顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)；(4)電鏡腎小球系膜區(qū)見高電子致密物沉積，腎小管上皮細胞內(nèi)見含鐵小體。結合臨床病史及病理特點：

圖3 A：腎小球細胞性新月體(↑)(PAS，×400)；B：腎小球節(jié)段袢壞死(↑)(HE，×400)；C：腎小管管腔內(nèi)紅細胞管型(↑)(HE，×400)；D：腎小管上皮細胞內(nèi)含鐵血黃素沉積(↑)(普魯士藍，×400)；E、F：IgA++(E),C3++(F),呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)(IF，×400)；G：腎小球系膜區(qū)高密度電子致密物(↑)(EM)；H：腎小管上皮細胞內(nèi)含鐵小體(↑)(EM)

最后診斷 (1)AAV、ANC相關性腎炎；(2)WRN；(3)IgA腎病(IgAN)；(4)急性腎損傷(AKI)3期；(5)高血壓病1級(極高危)；(6)心臟瓣膜置換術后；(7)心房纖顫(快速型)。

治療及隨訪 診斷明確并排除活動性感染后自9月14日起予甲潑尼龍注射劑250 mg/d沖擊治療4d，繼予潑尼松30 mg/d口服，利伐沙班10 mg/d抗凝；復查尿沉渣紅細胞計數(shù)260 萬/ml、多形型，MPO-ANCA 115.52 RU/ml，SCr降至正常(圖2)。出院(再度抗凝5d)后訴尿色加深，停用利伐沙班尿色轉(zhuǎn)清。10月8日門診復查尿沉渣紅細胞計數(shù)245 萬/ml(多形型)，尿蛋白陰性；SCr 72 μmol/L，Hb 110 g/L。改用阿司匹林抗血小板。

討 論

該例老年患者心臟瓣膜置換術后長期接受華法林治療，合并持續(xù)性房顫，基礎疾病多，病情復雜；起病早期表現(xiàn)隱匿未重視，出現(xiàn)肉眼血尿及AKI時未及時停用華法林，對華法林引起腎損害的意識不足。該病例最后經(jīng)腎活檢病理檢查確診為ANCA相關腎損害、IgAN合并華法林相關腎病。

患者腎小球病變同時具有AAV腎損害和IgAN的特征，是AAV合并IgA沉積，還是IgAN合并ANCA陽性，或AAV合并IgAN？有報道126例AAV患者中腎組織有免疫復合物(IC)沉積者68例(54.0%)；其中以IgM和C3腎小球系膜區(qū)沉積居多，熒光染色強度一般≤++； IgA沉積15例，但染色強度>++僅1例[1]。有報道40例AAV患者中有8例腎組織有IC沉積(≥++)，其中IgM沉積5例，IgA沉積2例(++者1例，+++者1例)，IgG沉積1例[2]?？梢?，AAV腎損害合并IgA沉積并不少見。另一研究顯示，34例新月體型IgAN(新月體比例>10%)中8例伴ANCA陽性；伴ANCA陽性者年齡更大、全身癥狀更常見，其中6例有咯血和肺部浸潤；新月體的比例更多，系膜增生較少，但IgA沉積強度類似；強化免疫抑制治療反應更好[3]。合并ANCA陽性的IgAN患者病理和臨床及治療反應上更類似于AAV，可認為是AAV合并IgAN。該患者伴明顯系統(tǒng)性血管炎的表現(xiàn)(肺部損害)，IgA、C3腎小球系膜區(qū)沉積，因此原發(fā)腎臟疾病考慮AAV腎損害合并IgAN，治療以控制AAV腎損害活動性病變?yōu)橹鳌?/p>

患者病程中出現(xiàn)AKI(圖2)，結合病史及病理特點有以下可能：(1)血管袢壞死及新月體形成，導致濾過屏障破壞、紅細胞漏出，出現(xiàn)血尿、腎功能損害，如無治療干預，多慢性進展。患者病程中未經(jīng)免疫抑制治療即尿色轉(zhuǎn)清、腎功能恢復，與此特點不符，考慮合并其他原因。(2)輸尿管完全性梗阻加重腎功能損傷，但無法解釋之前SCr為何進行性升高。(3)紅細胞管型阻塞腎小管會導致AKI；而肉眼血尿和含鐵血黃素沉積也是導致腎小管間質(zhì)損害的重要因素[4-5]。腎小管上皮含鐵血黃素沉積可能與紅細胞尿、溶血(血紅蛋白)及橫紋肌溶解(肌紅蛋白)相關，臨床證據(jù)支持血尿所致?；颊吣蛏D(zhuǎn)清后SCr隨之下降也進一步支持肉眼血尿?qū)е翧KI的推斷。此外，不能忽視患者肉眼血尿發(fā)作時有抗凝過度，而停藥后尿色自行轉(zhuǎn)清，高度提示肉眼血尿與抗凝過度相關。推斷華法林抗凝過度是AKI的發(fā)生的重要誘因，患者在原發(fā)腎臟疾病基礎上考慮合并WRN。

WRN的概念由Brodsky[9]團隊于2009年首次提出。該作者回顧9例接受華法林治療出現(xiàn)血尿及AKI患者的資料后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AKI時均有INR異常升高，病理可見急性腎小管損傷和腎小球出血，腎小管中見大量紅細胞管型。研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者發(fā)生WRN的風險更大，出現(xiàn)WRN者1年死亡率明顯升高[7]。該研究將WRN定義為“使用華法林的情況下，在出現(xiàn)過度抗凝(INR>3)1周以內(nèi)，SCr升高0.3 mg/dl以上，且不伴活動性出血”。利用小鼠疾病模型觀察到的腎臟病理改變與人群腎活檢病理類似，且使用維生素K可阻止其血清肌酐升高、減輕腎小球內(nèi)出血[8]。本例腎臟病理未見腎小球出血，但在腎小管上皮細胞觀察到含鐵血黃素沉積，可能與腎活檢時機偏晚有關。文獻報道病例及WRN動物模型腎臟病理檢查均于疾病發(fā)生后短期進行，而此病例腎活檢時距起病已1個月，且臨床癥狀均已緩解，早期的活動出血病變已經(jīng)轉(zhuǎn)化為紅細胞管型及含鐵血紅素沉積等出血后的病理改變。

腎小球毛細血管袢斷裂、紅細胞管型阻塞腎小管以及急性腎小管損傷被認為是WRN的主要病理機制[6,8]，但細胞及分子生物發(fā)病機制尚不明確，可能的機制有：氧化應激損傷[4-5,9]，華法林抑制維生素K依賴蛋白激活導致的腎小球損傷[10]及腎小球內(nèi)皮細胞和小管上皮細胞凋亡增加[11]。另外，腎功能也對華法林的抗凝效果產(chǎn)生影響，GFR越低所需華法林劑量更小，INR更難控制，出血事件發(fā)生率更高[12]。該患者此前長期服用華法林沒有發(fā)生WRN，此次發(fā)病可能與血管炎活動的推波助瀾有關。

除WRN外，華法林的其他腎臟不良反應也屢見報道，包括白細胞破碎性血管炎[13]和過敏性間質(zhì)性腎炎[14]、自發(fā)性膽固醇栓塞[15]、雙側腎盂輸尿管出血導致AKI[16]。但未見華法林導致ANCA陽性的報道，此病例腎臟血管炎表現(xiàn)及腎臟間質(zhì)炎性是否與華法林相關目前尚無法明確。

此外，亦有其他抗凝劑引起的類似于WRN的腎臟損傷報道，如達比加群[17]，其機制與華法林類似；因而有學者將此類病變統(tǒng)稱為“抗凝劑相關腎病”[18]?；颊叻美ド嘲嗪笤俅纬霈F(xiàn)肉眼血尿，是否“抗凝劑相關腎病”再發(fā)值得深思。

本例患者經(jīng)腎活檢病理檢查明確了復雜的腎臟疾病診斷，通過調(diào)整抗凝方案和免疫抑制治療，腎臟疾病明顯緩解。目前對WRN尚缺乏有效的診斷和評估體系，發(fā)病機制仍有諸多疑問亟待解答。對長期華法林抗凝治療的患者，臨床醫(yī)師應密切監(jiān)測INR，及時調(diào)整藥物劑量，積極處理合并危險因素(表1)，定期監(jiān)測腎功能變化，完善華法林代謝基因檢測以利于個體化用藥。疑診WRN時應及時停藥，如病情仍無明顯改善，應爭取行腎活檢明確是否合并其他腎臟疾病。

表1 WRN發(fā)生的危險因素

WRN:華法林相關腎病；INR:國際標準化比值；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；CCB：鈣離子拮抗劑；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶

小結：WRN在臨床上并不少見，可與其他原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病合并存在，對于疾病高?；颊邞晟葡嚓P檢查，必要時行腎活檢明確診斷。

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(本文編輯 莫 非 凡 心)

Warfarin anticoagulation, gross haematuria and progressive renal dysfunction

TUYuanmao,ZHOUYun,XIEHonglang,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 66 year old woman underwent long-term anticoagulation therapy with warfarin due to bioprosthetic heart valve replacement. The renal involvement was noticed 4 months ago, manifesting persistent microscopic hematuria and paroxysmal gross hematuria with simultaneously serum creatinine increasing, in the case of excessive anticoagulation. Blood examination found positive MPO-ANCA and renal biopsy conformed the renal damage of ANCA associated vasculitis, combined with IgA nephropathy. Gross hematuria dissovled after anticoagulant withdrawal and renal function recovered spontaneously. So warfarin associated nephropathy was also considered..

warfarin acute kidney injury Warfarin-related Nephropathy ANCA associated vasculitis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.020

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-06-23