陳榮榮 俞 燕 綜述 范亞平 審校

·血液凈化·

動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血管內(nèi)膜增生的細(xì)胞和分子病理機(jī)制

陳榮榮 俞 燕 綜述 范亞平 審校

動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)是絕大多數(shù)維持性血液透析患者首選的血管通路，AVF失功是維持性血液透析患者住院的重要原因。本文就AVF失功的主要病理基礎(chǔ)——血管內(nèi)膜增生的細(xì)胞和分子病理機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

血液透析 動(dòng)靜脈內(nèi)瘺失功 血管內(nèi)膜增生 細(xì)胞病理機(jī)制 分子病理機(jī)制

動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)作為血管通路引入血液透析領(lǐng)域已50余年，與其他血管通路相比，具有感染率低、使用時(shí)間長、并發(fā)癥相對(duì)少等優(yōu)點(diǎn)，目前臨床已廣泛應(yīng)用，是絕大多數(shù)維持性血液透析患者血管通路的最佳首選；但臨床大宗病例統(tǒng)計(jì)分析顯示，僅60%患者AVF在1年后仍保持通暢且功能良好，AVF失功是維持性血液透析患者住院的重要原因[1]。臨床觀察表明AVF通暢率與諸多因素有關(guān)，如年齡、糖尿病史、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙與否、有無巨細(xì)胞病毒感染、血漿總膽固醇水平、蛋白質(zhì)攝入量、平均動(dòng)脈壓、血管本身的特性、合并外周血管疾病、行AVF的外科技術(shù)等患者的異質(zhì)性[2]，同時(shí)實(shí)驗(yàn)與臨床研究也發(fā)現(xiàn)，AVF失功的主要病理基礎(chǔ)為血管內(nèi)膜增生(IH)在不同患者存在共同的分子機(jī)制和相似的病理途徑，IH組織學(xué)特點(diǎn)是具收縮功能的平滑肌細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞大量積聚，進(jìn)而導(dǎo)致血管管腔縮小、狹窄和血栓形成，其發(fā)生和進(jìn)展與血管內(nèi)的病理通路有關(guān)，后者包括炎癥、尿毒癥環(huán)境、缺氧、剪切應(yīng)力等觸發(fā)一系列細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血管重構(gòu)變化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和遷移及促進(jìn)凝血與血栓形成，最終發(fā)生血管狹窄，AVF失功[3]。

IH的組織學(xué)改變

AVF狹窄部位的組織病理學(xué)顯示，進(jìn)展性IH主要由平滑肌α肌動(dòng)蛋白陽性、波形蛋白陽性、結(jié)蛋白陰性的肌成纖維細(xì)胞構(gòu)成，后者遷移到損傷血管的內(nèi)膜，研究顯示增高的轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、內(nèi)皮素1(ET-1)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和血小板衍生生長因子(PDGF)與氧化應(yīng)激的生物標(biāo)記物如非交聯(lián)羧甲基賴氨酸、4-羥基-2-壬烯醛及蛋白結(jié)合氧化還原過渡態(tài)金屬等共定位存在于血管內(nèi)膜層[4]。TGF-β1是成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)為肌成纖維細(xì)胞的主要激活因子，后者是AVF狹窄的重要細(xì)胞成分。在AVF血管愈合過程中，肌成纖維細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)沉積和降解；血管愈合后肌成纖維細(xì)胞的去向決定血管重塑的正向和反向調(diào)節(jié)。作為生理性組織修復(fù)的結(jié)束，大量肌成纖維細(xì)胞由于生長因子減少、一氧化氮生成和完整的細(xì)胞外基質(zhì)等因素發(fā)生細(xì)胞凋亡；但TGF-β維持高表達(dá)及細(xì)胞外基質(zhì)持續(xù)重塑則阻止肌成纖維細(xì)胞消亡，導(dǎo)致IH形成和進(jìn)展[3]。此外，AVF外膜是血管纖維化和活性氧簇產(chǎn)生部位，后者可直接滅活一氧化氮，引起血管張力調(diào)節(jié)受損，表明AVF血管外膜層對(duì)血管壁重塑亦有重要影響，PDGF及其受體可能是重要的介導(dǎo)因子[5]。

IH的病理機(jī)制

炎癥 炎癥在AVF失功中的作用包括兩方面，首先是由AVF手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的局部炎癥和缺氧，其次是尿毒癥患者本身存在的全身性炎癥反應(yīng)狀態(tài)。

局部炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)是巨噬細(xì)胞(CD68+)和淋巴細(xì)胞(CD3+)浸潤，在慢性腎臟病患者這種現(xiàn)象更顯著，臨床研究和動(dòng)物模型均發(fā)現(xiàn)在AVF發(fā)生狹窄的血管壁內(nèi)可見大量CD68+和CD3+陽性細(xì)胞，可能由巨噬細(xì)胞遷移抑制因子所介導(dǎo)，后者可作用于CD74受體和趨化因子受體2/4，通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)通路(ERK)和p38有絲分裂原激活蛋白激酶(p38 MAPK)途徑上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-8和MCP-1，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)膜聚集，并促進(jìn)血管中層和內(nèi)膜細(xì)胞增殖致內(nèi)膜增厚[6]。VEGF可作為白細(xì)胞趨化因子促進(jìn)局部炎癥， IL-8通過趨化因子受體1/2募集單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，MCP-1亦可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、記憶T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活化并遷移，其中浸潤于AVF的單核細(xì)胞可上調(diào)TGF-β1和IGF-1，作用于血管平滑肌細(xì)胞促進(jìn)血管粥樣硬化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及血栓形成，可能是導(dǎo)致AVF失敗的元兇[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MCP-1基因敲除小鼠AVF模型或應(yīng)用氯磷酸鹽去除單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞后IH明顯減輕[8]。

與炎癥相關(guān)的另一重要細(xì)胞因子是腫瘤壞死因子α(TNF-α)，雖然傳統(tǒng)上認(rèn)為TNF-α是參與調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答的主要因子，但亦可被缺氧、活性氧簇及局部炎癥等病理狀態(tài)通過自分泌途徑激活，靜脈血管平滑肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞自身可釋放TNF-α，并可誘導(dǎo)IL-1β和前列腺素E2釋放，TNF-α還可刺激成纖維細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α基因多態(tài)性、尤其是308 G>A啟動(dòng)子多態(tài)性改變與AVF血栓風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并在IH進(jìn)程中與其他細(xì)胞因子(包括IGF等)協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制凋亡[9]。積極干預(yù)AVF的全身和局部炎癥狀態(tài)及相關(guān)的炎癥參與因子是提高AVF長期通暢率的可行途徑[10]。

尿毒癥狀態(tài) 終末期腎病尿毒癥本身多系統(tǒng)性病理改變及共存的全身性炎癥反應(yīng)狀態(tài)也是AVF失功的重要因素，且血液透析使之更為復(fù)雜，包括氧化應(yīng)激加重、吞噬細(xì)胞活化、氧自由基過度釋放及脂質(zhì)過氧化等，并致機(jī)體抗氧化保護(hù)作用耗損[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者體內(nèi)與IH形成有關(guān)的細(xì)胞因子包括IL-6、TGF-β1和TNF-α等明顯升高，氧化應(yīng)激損傷和脂質(zhì)過氧化相關(guān)的標(biāo)志物如8-羥基-2′-脫氧鳥苷和4-羥基-2-壬烯醛亦增加[12]，已證明這些因素可提高有絲分裂原的水平，包括PDGF、ET-1和增殖刺激因子等增加，與局部炎癥和缺氧等共同作用于AVF發(fā)生IH的病理進(jìn)程[13]。

缺氧 缺氧是一種有效地誘導(dǎo)多種基因活化的因素，可促進(jìn)新生血管形成及炎癥和剪切應(yīng)力介導(dǎo)的病理過程。一般認(rèn)為在IH過程中，由于AVF血管外膜的滋養(yǎng)血管層損傷所致缺氧可上調(diào)促新生血管和炎癥基因的表達(dá)，進(jìn)而引起血管負(fù)性重構(gòu)[3]。已證實(shí)缺氧可激活一系列缺氧誘導(dǎo)因子，其中缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)研究最多，在動(dòng)物模型和人體AVF均發(fā)現(xiàn)明顯增高；不過在無手術(shù)損傷滋養(yǎng)血管的靜脈高壓模型中也發(fā)現(xiàn)，HIF-1α及其下游信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白增加，提示還有其他機(jī)制參與[14]。HIF-1α的表達(dá)調(diào)節(jié)是血管生成調(diào)節(jié)正反饋環(huán)路重要部分，并通過下游信號(hào)通路影響新生血管生成、炎癥、細(xì)胞增殖和膠原沉積等，VEGF是最重要的下游調(diào)節(jié)分子，靜脈血管的動(dòng)脈化可能就是由其介導(dǎo)，其中VEGF-A過表達(dá)與負(fù)性重構(gòu)和IH有關(guān)，下調(diào)VEGF-A基因表達(dá)可抑制IH[15]；最近報(bào)道VEGF-A基因多態(tài)性是影響AVF功能的重要因素，攜帶936C/C基因型患者發(fā)生AVF血栓形成和閉塞的風(fēng)險(xiǎn)增加5.54倍[16]。

VEGF受體家族包括VEGF-R1和VEGF-R2，VEGF-R1可通過激活酪氨酸激酶促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，并可活化巨噬細(xì)胞促進(jìn)AVF炎癥；VEGF-R2也是一種酪氨酸激酶受體，主要通過磷脂酶Cg/蛋白激酶C通路發(fā)揮作用，VEGF-R2高表達(dá)于血管系統(tǒng)，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，并可通過ERK和Akt信號(hào)途徑促進(jìn)血管平滑肌增殖，已證明阻斷Akt信號(hào)通路能部分抑制靜脈血管平滑肌增殖[17]。VEGF-A可激活基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)，促進(jìn)基膜和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑；HIF-1α亦可激活MMP-2進(jìn)而降解細(xì)胞外基質(zhì)。另一種基質(zhì)金屬蛋白酶——血管性血友病因子裂解蛋白酶1(ADAMTS-1)在實(shí)驗(yàn)性AVF模型及臨床AVF血管標(biāo)本中表達(dá)也增加，推測與MMP-2或MMP-9作用類似；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中采用慢病毒靶向shRNA技術(shù)降低ADAMTS-1表達(dá)可發(fā)生有利的血管重塑效應(yīng)[14]。

除了VEGF-A外，另一個(gè)缺氧活化的主要活性肽是PDGF，后者可由磷酸化血小板衍生生長因子β受體通過Akt和ERK通路增加肌成纖維細(xì)胞，已有研究顯示應(yīng)用PDGF受體拮抗劑、采用特異性基因敲除及改變局部環(huán)境可有效減輕IH[5]。

血流動(dòng)力學(xué) AVF狹窄主要發(fā)生在吻合口的靜脈端，此處內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)受非生理性高壓力且血流梯度不穩(wěn)定。隨著AVF建立，局部血流動(dòng)力學(xué)的變化造成血管發(fā)生短期和長期重塑，包括血管口徑增加和靜脈壁增厚(即靜脈動(dòng)脈化)，血流的壁面剪切應(yīng)力和高血壓所致血管壁內(nèi)拉伸應(yīng)變是血管壁重塑的血流動(dòng)力學(xué)作用特征[3]。

造瘺后局部血流量和壓力增加導(dǎo)致血管壁受到的剪切應(yīng)力和拉伸應(yīng)變顯著增加，特別是AVF術(shù)后4～6周的成熟期，血管壁直徑擴(kuò)張，并重建應(yīng)力平衡狀態(tài)，引起動(dòng)脈和靜脈血管重塑。內(nèi)皮細(xì)胞是機(jī)械應(yīng)力作用下血管重塑的關(guān)鍵調(diào)控因素，大量研究表明生理或病理性機(jī)械應(yīng)力對(duì)血管生物學(xué)的影響主要通過內(nèi)皮細(xì)胞[18]。與生理狀況的單向血流不同，在AVF局部血管壁可形成振蕩血流，后者可激活一系列途徑誘導(dǎo)IH[19]。振蕩血流的機(jī)械應(yīng)力可激活內(nèi)皮細(xì)胞自分泌增殖途徑，導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶上調(diào)、核因子κB(NF-κB)核轉(zhuǎn)位、Krüppel樣因子-2表達(dá)下調(diào)，促增生性因子如IL-8和MCP-1增加，一氧化氮合酶表達(dá)減少，ET-1和血管緊張素Ⅱ增加，血管張力調(diào)節(jié)受損，并影響內(nèi)皮細(xì)胞通透性，干擾細(xì)胞骨架重排而影響細(xì)胞間黏著連接穩(wěn)定性，損害內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[20]。振蕩血流機(jī)械應(yīng)力產(chǎn)生另一個(gè)重要效應(yīng)是改變內(nèi)皮細(xì)胞表面的多糖-蛋白復(fù)合體，進(jìn)而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性和功能產(chǎn)生不利影響。體外實(shí)驗(yàn)中敲除內(nèi)皮細(xì)胞兩種主要糖萼成分——黏結(jié)蛋白聚糖1和磷脂酰肌醇蛋白聚糖1可分別取消機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的細(xì)胞骨架重構(gòu)和一氧化氮產(chǎn)生[21]。此外振蕩血流機(jī)械應(yīng)力還可導(dǎo)致TNF-α、干擾素γ等細(xì)胞因子增加，誘導(dǎo)MMP-2和MMP-9產(chǎn)生，細(xì)胞外基質(zhì)沉積和降解失衡影響血管壁重塑[22]。

血紅素加氧酶(HO) 近年發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的血管重塑也與HO有關(guān)，HO包括誘導(dǎo)型(HO-1)和固有型(HO-2)兩種類型，HO在體內(nèi)分解血紅素產(chǎn)生的一氧化碳具有舒張血管、抗氧化和抗炎作用，新近報(bào)道無論高或低的機(jī)械應(yīng)力都可通過多種途徑不同程度地誘導(dǎo)HO表達(dá)，高流量誘生的HO-1依賴于一氧化氮和線粒體產(chǎn)生的過氧化氫，而低流量誘導(dǎo)較低水平的HO-1需要血管壁巨噬細(xì)胞浸潤和NADPH氧化酶介導(dǎo)的超氧化物[23]。最近一項(xiàng)研究在結(jié)扎頸動(dòng)脈小鼠模型顯示血管損傷誘導(dǎo)的HO-1可能通過激活NF-κB具有血管擴(kuò)張和保護(hù)作用，而HO-2對(duì)AVF的充沛血流和功能是關(guān)鍵性的因素，HO-2缺乏與促進(jìn)IH形成有關(guān)[24]。這些研究表明HO酶系對(duì)AVF血管重塑和預(yù)防IH都是必需的，但其確切機(jī)制仍待進(jìn)一步明確。

其他因素 繼發(fā)于AVF局部炎癥、剪切應(yīng)力和渦流等因素促發(fā)的血栓形成亦是導(dǎo)致AVF失功的重要因素。尿毒癥患者體內(nèi)促血小板活化的血管性血友病因子和P選擇素及凝血酶-抗凝血酶-Ⅲ復(fù)合物、IL-6和可溶性IL-2受體、D二聚體等均升高，血小板釋放的血栓烷和多種凝血因子也加重血栓形成狀態(tài)，尿毒癥血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并可上調(diào)血栓形成抗體、血小板因子和內(nèi)皮細(xì)胞受體[25]。我們的臨床研究也發(fā)現(xiàn)人類血小板抗原糖蛋白Ⅱb3基因多態(tài)性、特別是3b等位基因與AVF血栓形成有關(guān)，是維持性血液透析患者AVF失功的危險(xiǎn)因素[26]。

血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇增高可促進(jìn)AVF血管粥樣硬化，加重內(nèi)皮損傷并抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)，血管舒張功能失調(diào)，促使血栓形成，可誘發(fā)和加重AVF失功。研究顯示血清低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1基因rs1466535單核苷酸多態(tài)性與AVF失敗顯著相關(guān)[27]。終末期腎病患者由于尿毒癥狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷及內(nèi)皮素受體上調(diào)，體內(nèi)常存在高水平的抗磷脂抗體，其中IgA型抗β-糖蛋白-I磷脂抗體與AVF血栓事件相關(guān)，并且是發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。

綜上，AVF是維持性血液透析患者的“生命線”，也是脆弱的“阿喀琉斯之踵”。近年對(duì)AVF失功IH的細(xì)胞和分子病理機(jī)制有了較多的了解和進(jìn)展，但仍存在很多未知，特別是臨床上尚缺乏有效的防治手段，目前應(yīng)用他汀類藥物或抗氧化劑、干預(yù)炎癥狀態(tài)與特異性阻斷病理性因子及其信號(hào)等處于嘗試階段；另一重要策略是采用計(jì)算機(jī)輔助外科手術(shù)優(yōu)化AVF的幾何結(jié)構(gòu)以減少振蕩血流和機(jī)械應(yīng)力；新近報(bào)道采用人類脫細(xì)胞組織工程血管初步研究顯示可安全用于終末期腎病患者血液透析，可能為臨床上建立AVF困難的病例提供了新選擇[29]。針對(duì)不同患者AVF的具體情況實(shí)施個(gè)體化特異性精準(zhǔn)措施可能是今后促進(jìn)AVF成熟并提高長期通暢率的有效途徑，并有助不斷提高維持性血液透析患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量。

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(本文編輯 書 實(shí))

Cellular and molecular mechanisms of vascular intimal hyperplasia in arteriovenous fistula

CHENRongrong,YUYan,FANYaping

DepartmentofNephrology,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China

Arteriovenous fistula is the best choice of vascular access for the majority of maintenance hemodialysis patients, however, arteriovenous fistula failure is an important reason of hospitalization. In this paper, the cellular and molecular pathogenesis of vascular intimal hyperplasia in hemodialysis patients with arteriovenous fistula will be reviewed.

hemodialysis arteriovenous fistula failure vascular intimal hyperplasia cellular pathogenesis molecular pathogenesis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.016

南通大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(南通，226001)

2016-06-23