第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腎臟內(nèi)科(西安 710032)

胡晉平　綜述　何麗潔　王漢民△　審校

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·綜述·

長鏈非編碼RNA在人類疾病中的研究進(jìn)展*

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腎臟內(nèi)科(西安 710032)

胡晉平綜述何麗潔王漢民△審校

摘要人類基因組研究計(jì)劃證實(shí):在人類的基因序列中只有2/3的序列被反轉(zhuǎn)錄，其中僅有不到2%的核酸序列用于編碼蛋白，非編碼RNA數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于編碼RNA。而在非編碼RNA中，絕大多數(shù)是長鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)，其在多個(gè)層面上參與基因表達(dá)和細(xì)胞分化，與人類疾病密切相關(guān)?，F(xiàn)就長鏈非編碼RNA的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在人類疾病研究中的最新研究進(jìn)展做一綜述。

主題詞疾病@長鏈非編碼RNA基因表達(dá)

人類基因序列中大部分不具蛋白質(zhì)編碼功能的RNA稱為非編碼RNA (non-coding RNA, ncRNA)，ncRNA分為4種：小干擾RNA、PIWI相關(guān)RNA、微小RNA和長鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)。其中l(wèi)ncRNA在數(shù)量占絕對(duì)上風(fēng)，而且還在多個(gè)層面上參與細(xì)胞分化和個(gè)體發(fā)育調(diào)控, 并與疾病密切相關(guān)。

1lncRNA的調(diào)控作用機(jī)制LncRNA長度一般超過200bp,帶有多聚核苷酸尾，缺乏開放閱讀編碼框和編碼蛋白質(zhì)功能。LncRNA在表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄前后調(diào)控水平發(fā)揮重要作用，LncRNA通過調(diào)節(jié)啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化或組蛋白修飾參與表觀調(diào)控；作為調(diào)控或共調(diào)控因子形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體參與轉(zhuǎn)錄前水平的調(diào)控；與mRNA形成互補(bǔ)雙鏈來影響轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)。其作為生物大分子的作用機(jī)制有4種：①作為信號(hào)分子調(diào)控下游基因，如p21相關(guān)的ncRNA DNA 損傷(PANDA)作用于NF-YA蛋白, 阻滯細(xì)胞周期[1]；②作為誘餌分子間接調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，如lncRNA HULC通過調(diào)控miR-9啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化，解除miR-9對(duì)下游PPARA的抑制作用[2]；③作為引導(dǎo)分子指導(dǎo)蛋白或其復(fù)合物到調(diào)控位點(diǎn)，如lncRNA-p21在調(diào)控基因表達(dá)時(shí), 就需要相關(guān)的蛋白作用因子到達(dá)特定的作用位點(diǎn)[3]；④作為支架分子為蛋白提供裝配平臺(tái)，如lncRNA Hotair招募多種染色質(zhì)修飾復(fù)合體，進(jìn)而沉默靶基因[4]。

2lncRNA與人類疾病與mRNA相比，lncRNA雖表達(dá)豐度較低，但卻具有更強(qiáng)的細(xì)胞類型及組織特異性，并且在組織分化的不同階段也表現(xiàn)出差異性，這種差異的表達(dá)將已明確基因表達(dá)和特異的基因調(diào)控程序聯(lián)系在一起，提示lncRNA可能在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用。

2.1lncRNA與疾病發(fā)生發(fā)展lncRNA的研究主要集中在腫瘤領(lǐng)域，Tahitra等用基因芯片技術(shù)證實(shí)了lncRNA PPP3CB、MAP3K14和DAPK1在胰腺癌中表達(dá)異常[5]。肺非小細(xì)胞癌患者腫瘤組織中MALAT1顯著高表達(dá)，隨訪發(fā)現(xiàn)MALAT1高表達(dá)的患者預(yù)后比低表達(dá)的患者更差，提示lncRNA與腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后存在密切關(guān)系[6]。HOTAIR異常增高會(huì)增加多種類型腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，其中包括肝細(xì)胞癌、鼻咽癌、乳腺癌等[7]。在非腫瘤疾病中，研究發(fā)現(xiàn)急性腎損傷(AKI)危重患者血液中可以檢測(cè)到一種lncRNA TapSAKI，該lncRNA在AKI患者血液中其表達(dá)上調(diào)[8]。

2.2lncRNA與疾病的診斷和治療 lncRNA因其與疾病的密切相關(guān)性成為尋找新型標(biāo)志物的重要來源，可以達(dá)到早期診斷或者代替侵入性檢查的目的。在前列腺癌中多種lncRNA如：PCGEM1、PCA3及TMPRSS2-ERG是未來較有前景的腫瘤標(biāo)記物。

通過針對(duì)性研發(fā)下調(diào)異常表達(dá)的RNA藥物或設(shè)計(jì)藥物替代表達(dá)降低的RNA，來為疾病治療提供新的靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)17β-雌二醇通過降低乳腺癌中MALAT-1的表達(dá)水平來抑制癌細(xì)胞的增殖、浸潤和遷移[9]。雖然目前對(duì)于lncRNA具體參與疾病治療的機(jī)制研究還很完善，但lncRNA作為一種新的生物大分子在人類疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并且已經(jīng)展現(xiàn)出了良好的診斷和治療前景。

3結(jié)語相信隨著lncRNA研究不斷深入會(huì)有越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)和鑒定，通過完善lncRNA數(shù)據(jù)庫、功能學(xué)驗(yàn)證、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，人們終將會(huì)通過lncRNA在基礎(chǔ)研究與臨床診療之間架起一座橋梁，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和診療產(chǎn)生重大影響。

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(收稿：2015-10-18)

【中圖分類號(hào)】R34

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.059

*國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81270768，81270849)

△通訊作者