肖 碩，文九芳

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維生素D與嬰幼兒哮喘的關(guān)系

肖 碩1，文九芳2*

維生素D是人體必需營養(yǎng)成分之一，嬰幼兒哮喘是嬰幼兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病。近年來，國內(nèi)外關(guān)于維生素D與嬰幼兒哮喘之間關(guān)系的臨床研究很多，本文就二者之間的關(guān)系展開綜述,希望給臨床提供一定參考。

維生素D；維生素D受體；哮喘

0 引言

越來越多的證據(jù)表明，維生素D除了與人體的骨代謝調(diào)控有關(guān)，更具有其他多方面的生理功能。流行病學(xué)方面的研究數(shù)據(jù)也顯示，維生素D缺乏與哮喘的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度有密切關(guān)系，孕婦及新生兒體內(nèi)低水平的維生素D含量會在一定程度上導(dǎo)致嬰幼兒呼吸道感染頻率增加，繼而引發(fā)哮喘。嬰幼兒哮喘是國內(nèi)外嬰幼兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病機(jī)制多為細(xì)支氣管的炎癥、黏膜充血、黏液栓塞導(dǎo)致氣道狹窄，引起嬰幼兒排痰困難，常與咳嗽并發(fā)。主要癥狀有咳嗽、哮喘、呼吸短促、胸悶等，常常伴有疲勞和夜間驚醒，易引發(fā)喂養(yǎng)困難，逃避運(yùn)動和游戲，并極有可能發(fā)展為典型哮喘。嬰幼兒哮喘主要病因?yàn)楹粑篮习《九c冠狀病毒等感染、基因遺傳、免疫功能的改變等。英國一份流行病學(xué)研究調(diào)查顯示，30%的嬰兒在出生第1年至少發(fā)作1次哮喘，美國Tucson兒童呼吸研究中心的調(diào)查也顯示，20%以上發(fā)生哮喘，其中大多數(shù)為呼吸道合胞病毒感染，其次是副流感病毒與流感病毒。關(guān)于嬰幼兒哮喘發(fā)病機(jī)制的研究尚處于初步階段，各國醫(yī)學(xué)人員分別從父母的基因型、過敏原的暴露、母親的生理習(xí)慣等方面展開了系列研究[1]。近年來發(fā)現(xiàn)，維生素D在其中發(fā)揮了比較重要的作用。本文總結(jié)了一些臨床研究結(jié)果，對二者的關(guān)系及維生素D的作用機(jī)制展開綜述，揭示維生素D可能阻止呼吸道感染并控制哮喘癥狀、促進(jìn)胎兒肺部發(fā)育與免疫調(diào)控，但存在一定的個體差異。然而，其在嬰幼兒哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用及各人種的基因型對其功能的影響等尚未明確，亟待進(jìn)一步的臨床研究。

1 維生素D與維生素D受體的簡單介紹

維生素D受體(Vitamin D receptor，維生素DR)為親核蛋白，是類固醇激素/甲狀腺素受體，能在多個器官與組織中表達(dá)。維生素D受體是介導(dǎo)維生素D的活性成分1,25-(OH)-D發(fā)揮生物效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子超家族成員[2]。1,25-(OH)-D激素信號分子在靶細(xì)胞上與維生素D受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，作用于靶基因上的特定DNA序列，對結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[3]。維生素D受體基因是1,25-(OH)-D發(fā)揮生理效應(yīng)的候選基因之一，其他候選基因分別為CYP2R1基因，編碼微粒體25羥基酶，GC基因，編碼維生素D連接蛋白。維生素D受體基因位于12號染色體長臂q12～14,75 kb堿基對，有ApaI、BsmI、FokI及TaqI 4種酶切位點(diǎn)[4]。其中，ApaI、BsmI位點(diǎn)多態(tài)性均不影響氨基酸序列。用TaqI與BsmI特異性切割維生素D受體后，F(xiàn)okI基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，在一定人群中，維生素D受體的含量與哮喘的發(fā)生關(guān)系密切，對其多態(tài)性進(jìn)行Meta分析可以對個體進(jìn)行敏感性檢測。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素D受體 TaqI基因多態(tài)性與哮喘的發(fā)病率密切相關(guān)，而且由于存在個體差異，羥基D偏高或偏低對哮喘均有影響。

2 維生素D及其受體與免疫輔助細(xì)胞的關(guān)系

嬰幼兒哮喘的發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞的自身免疫密切相關(guān)，因此，研究維生素D及其受體與機(jī)體免疫輔助細(xì)胞的關(guān)系至關(guān)重要。幾乎所有的人體細(xì)胞特別是免疫細(xì)胞都具有維生素D受體，維生素D通過與其受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)多種免疫生理功能。這些結(jié)構(gòu)提示維生素D可能與免疫功能的完整性及免疫監(jiān)控密切相關(guān)。一方面，其缺乏會影響Th1和Th2細(xì)胞因子，后者直接調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng)。缺乏維生素D的新生小白鼠會發(fā)生Th2變異的肺部免疫障礙，白細(xì)胞介素T調(diào)控細(xì)胞也減少[5-6]。當(dāng)維生素D含量低時(shí)，Th1免疫細(xì)胞分泌的IL-2、IFN-γ、LT、IL-3、TNF-α與Th2細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-3、GM-CSF、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13均明顯減少。另一方面，維生素D對Th17應(yīng)答有重要影響。Th17細(xì)胞是TH-0細(xì)胞在IL-6和IL-23刺激下分化而成的輔助性T細(xì)胞，主要分泌IL-17、IL-22等促炎癥因子，RORγ是其重要的轉(zhuǎn)錄因子。Th17細(xì)胞在自身免疫及哮喘的發(fā)病機(jī)制中有重要作用[7-8]。Xystrakis等[9]對CD4+T細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D的活性成分1,25二羥基維生素D3后，Th17細(xì)胞與健康對照比較，在年輕的哮喘患者中分化程度更高，這種情況在兩個群體中都可以用補(bǔ)充維生素D來得到驗(yàn)證。而且維生素D可以修復(fù)激素抵抗型(對地塞米松等)患者分泌IL-10的能力，增強(qiáng)患者對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)激能力[9]。

解童玲[10]采用隨機(jī)數(shù)字表，將小鼠分成對照組(A)、哮喘組(B)、地塞米松干預(yù)組(C)與1,25二羥基維生素D3干預(yù)組(D組)共4組，發(fā)現(xiàn)B組嗜酸性細(xì)胞、血清中IgE與IL-33、GATA-3最高；C、D組明顯降低。說明IL-33可以促進(jìn)哮喘炎癥反應(yīng)，1,25二羥基維生素D3對其具有抑制作用。地塞米松抑制炎癥可能是通過下調(diào)GATA-3蛋白表達(dá)并上調(diào)T-bet蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。由于維生素D可修復(fù)機(jī)體的激素抵抗性，所以，1,25二羥基維生素D3具有抑制支氣管哮喘小鼠氣道炎癥的作用。

維生素D受體的活化在增強(qiáng)體內(nèi)IL-10分泌的同時(shí)，也抑制了B免疫細(xì)胞中IgE的表達(dá)，有效防止遺傳性過敏癥的發(fā)生[11-13]。有學(xué)者把小白鼠的維生素D受體基因敲除后，發(fā)現(xiàn)小鼠的iNKT(自然殺傷細(xì)胞)和Th2細(xì)胞同時(shí)減少(后者直接導(dǎo)致IL-13和IL-4減少)，說明維生素D受體的存在不僅調(diào)控了機(jī)體的免疫能力，還與機(jī)體的抗炎作用相關(guān)[14]。維生素D的嚴(yán)重缺乏或者受體的基因敲除都引起小鼠胸腺的iNKT細(xì)胞大量減少，使呼吸道感染率明顯增高。維生素D受體基因敲除的小鼠腸道T細(xì)胞分泌的IL-10均顯著減少[15]。機(jī)體完全缺失維生素D受體(即基因敲除)是一種極端情況，在一般缺失情況下，對機(jī)體呼吸道感染的影響程度遠(yuǎn)大于腸道反應(yīng)。

3 維生素D與胎兒肺部發(fā)育對嬰幼兒哮喘的潛在影響

維生素D可以促進(jìn)呼吸道的重塑。維生素D受體的mRNA及其蛋白在支氣管平滑肌(BSMC)中都有表達(dá)。1,25-二羥維生素D是胎兒肺部成熟與氣管平滑肌細(xì)胞增殖和分泌旁分泌因子的重要因素。補(bǔ)充1,25-二羥維生素D后，機(jī)體的VGEF基因(促進(jìn)平滑肌增殖)、IL-6基因(促進(jìn)氣道重塑)、FN1基因(促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積)等大量增殖，這些基因表達(dá)水平的改變均可以促進(jìn)氣道重塑。而且，最近的數(shù)據(jù)表明，1,25二羥基維生素D3是胎兒肺部成熟和氣管平滑肌細(xì)胞增殖和分化旁分泌因子的必需條件，盡管目前具體的機(jī)制尚不明確[16]。

對圍產(chǎn)期婦女維生素D的測試發(fā)現(xiàn)，臍帶血維生素D3含量偏低，胎兒整體肺功能明顯不足，與新生兒早期哮喘或反復(fù)肺部炎癥發(fā)生率密切相關(guān)，甚至可影響10歲左右幼兒的哮喘發(fā)生率[17]。

4 維生素D缺乏增強(qiáng)呼吸道感染與抗菌肽有關(guān)

維生素D缺乏增強(qiáng)呼吸道感染的機(jī)會可能與抗菌肽有關(guān)[18]?？咕氖菣C(jī)體中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的化學(xué)誘導(dǎo)物，能增強(qiáng)機(jī)體對微生物的吞噬性，對維生素D有依賴性。呼吸道炎癥的發(fā)病機(jī)制大多有病毒感染，特別是呼吸道合胞體病毒(RSV)感染。在一組雙盲的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，新西蘭的260例婦女及其嬰兒被隨機(jī)分配到安慰劑組與高劑量維生素D組，從妊娠27周開始到孩子出生6個月，進(jìn)行對比。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，18個月內(nèi)的嬰兒中，安慰劑組的急性呼吸道感染率(99%)明顯高于高劑量維生素D組(87%)[19-20]。而且，對比度明顯集中于6個月之后的嬰兒，因?yàn)殡S著母體抗體的減弱，6個月后嬰兒逐漸發(fā)育自身的抗體。因此，推測在該階段，維生素D在嬰兒的免疫方面的作用較為重要[21]。在臨床的初級保健系列數(shù)據(jù)中，當(dāng)我們對母親和嬰兒分別補(bǔ)充維生素D時(shí)(2 000 IU/800 IU,1 000 IU/400 IU),可以測定對嬰兒和母體補(bǔ)充維生素D的閾值劑量[21]。結(jié)果顯示，為了使血清中的維生素D水平保持在30 ng/mL以上，美國兒科學(xué)會(APP)的推薦指南建議所有幼兒自出生起至少每日補(bǔ)充維生素D 400 IU，以預(yù)防佝僂病，而美國內(nèi)分泌學(xué)會建議1歲以上幼兒每天應(yīng)攝取600～1 000 IU/d，為了兼顧免疫系統(tǒng)的發(fā)育，19歲及以上成年人應(yīng)攝取1 500～2 000 IU[22]。

5 討論與展望

對維生素D的簡單補(bǔ)充表面上看來可以緩解改善多種生理需要，例如骨骼內(nèi)和呼吸系統(tǒng)的感染。研究表明，維生素D影響機(jī)體炎癥細(xì)胞與肺部的發(fā)育，并預(yù)防炎癥的發(fā)生。然而，在預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染和免疫控制方面，補(bǔ)充維生素D的具體劑量及兼顧基因型的補(bǔ)充閾值方面，沒有權(quán)威的指南[23]。首先，有研究發(fā)現(xiàn)，非裔美國幼兒、西班牙裔美國幼兒缺乏維生素D的情況比本土美國幼兒普遍[24-25]。其次，臺灣各大醫(yī)院的研究顯示，25羥基D的含量與哮喘的發(fā)病率呈U型相關(guān)，即過高或者過低都會增大患病幾率。90.3%兒科患者血清中25羥基D含量偏低，其中51%的兒童嚴(yán)重缺乏，然而卻未發(fā)現(xiàn)與哮喘患病的關(guān)聯(lián)性。甚至有學(xué)者認(rèn)為，在某些人群中，維生素D的不足可以減輕哮喘的發(fā)病率[26]。這在某一方面也證實(shí)了基因型對維生素D缺乏的影響，有待開展進(jìn)一步的研究，以充分掌握對幼兒維生素D的補(bǔ)充量，從而控制兒童哮喘的發(fā)生。因此，很多研究尚處于基礎(chǔ)階段，因?yàn)槿朔N、基因型等各種影響因子的存在，需要更長期、更大規(guī)模的研究來得出結(jié)論。

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Relationship of vitamin D with infant asthma

XIAO Shuo1,WEN Jiu-fang2*

(1.Department of Pharmacy,the Affiliated Jingzhou Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Jingzhou 434020,China;2.Department of Pharmacy,Jingzhou City First People′s Hospital,Jingzhou 434000,China)

Vitamin D is one of the essential nutrients,and infant asthma is a common respiratory disease of infants.In recent years,there are many clinical studies on the relationship between vitamin D and infant asthma.New evidence shows high prevalence of vitamin D deficiency in many countries and some studies suggest a possible link between vitamin D status and allergic diseases.The objectives of this study are to determine the relationship between them in order to provide clinical reference.

Vitamin D;Vitamin D receptor;Asthma

2016-02-23

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥劑科，湖北 荊州 434020；2.湖北省荊州市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北 荊州 434000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611029