楊程皓，李　潔

(天津市安定醫(yī)院，天津　300222*通信作者：李　潔，E-mail:tjlijie3827@163.com)

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N-乙酰半胱氨酸在治療神經(jīng)精神障礙中的應(yīng)用

楊程皓，李潔*

(天津市安定醫(yī)院，天津300222*通信作者：李潔，E-mail:tjlijie3827@163.com)

N-乙酰半胱氨酸；神經(jīng)精神障礙；谷胱甘肽；氧化應(yīng)激；炎癥因子

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)作為臨床治療藥物已達(dá)數(shù)十年之久，主要應(yīng)用于對乙酰氨基酚過量、慢性阻塞性肺疾病、對比劑腎病等方面的治療[1]。NAC生物學(xué)特性多樣，涉及抗氧化應(yīng)激、抗炎、促進(jìn)線粒體修復(fù)、參與神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等，廣泛參與神經(jīng)細(xì)胞的生理過程[1]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)NAC對部分神經(jīng)精神障礙有良好的治療效果，如病理性賭博[2]、強迫癥[3]、自閉癥[4]等。這不僅為神經(jīng)精神障礙的藥物治療提供了新的選擇，也為相關(guān)病因?qū)W機制研究以及藥物研發(fā)拓寬了思路。但Berk等[5]的研究指出應(yīng)用抗抑郁劑聯(lián)合NAC治療重性抑郁障礙12周后，與對照組相比，抗抑郁劑聯(lián)合NAC并未對抑郁癥狀有更顯著的改善。出現(xiàn)該分歧的原因較多，如納入研究樣本的差異、神經(jīng)精神障礙的不同診斷類型、藥物劑量、研究周期等[6]。目前，NAC對神經(jīng)精神障礙臨床療效的研究結(jié)果不一致，且NAC在神經(jīng)精神障礙的應(yīng)用仍處于探索階段，相關(guān)數(shù)據(jù)不充分，研究質(zhì)量參差不齊。本文就NAC治療常見神經(jīng)精神障礙療效的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，并探索其可能的作用機制，以期對NAC在該領(lǐng)域的臨床應(yīng)用以及科學(xué)研究提供依據(jù)。

1　NAC的作用機制

NAC是L-半胱氨酸的乙酰化合物，含有活躍的巰基(-SH)，是細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽(Glutathione，GSH)的前體。L-半胱氨酸在腦內(nèi)促氧化條件下快速轉(zhuǎn)化為胱氨酸；胱氨酸作為胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運體的作用底物，與谷氨酸交換被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞外谷氨酸水平并促進(jìn)半胱氨酸入胞[7]。細(xì)胞內(nèi)部胱氨酸可被降解為半胱氨酸，作為限速酶調(diào)節(jié)重要的內(nèi)源性抗氧化分子GSH的合成[8]，還參與多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，如多巴胺、谷氨酸[9]，并抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生，控制炎癥反應(yīng)程度[10]。這些生化特性被視為其發(fā)揮臨床治療作用的關(guān)鍵機制。

2　NAC治療常見的神經(jīng)精神障礙

2.1NAC聯(lián)合治療成癮

研究發(fā)現(xiàn)，抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體可抑制行為敏化；且谷氨酸對腹部被蓋獎賞區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元活性有調(diào)節(jié)作用[11]，推測NAC可能對成癮性障礙有治療作用。一項開放交叉性影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NAC使可卡因依賴患者升高的谷氨酸水平恢復(fù)正常，與腦影像學(xué)觀察結(jié)果一致[12]。動物模型研究發(fā)現(xiàn)成癮行為的緩解可能與NAC調(diào)節(jié)胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運體以及突觸前膜的代謝型谷氨酸受體2/3(mGluR 2/3)的功能活性有關(guān)[13]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與成癮關(guān)系更為緊密[14]，推測NAC對成癮障礙的治療作用可能與促進(jìn)GSH的合成有關(guān)。然而，一項研究卻指出， NAC聯(lián)合納洛酮治療甲基苯丙胺依賴無明顯優(yōu)勢[15]。

2.2NAC治療病理性賭博

NAC治療病理性賭博的相關(guān)研究較少。一項納入20例病理性賭博患者的開放性研究發(fā)現(xiàn)，給予患者1 800 mg/d的NAC治療，8周后完成研究的16例患者的賭博行為明顯減少[2]。對其中13例患者繼續(xù)進(jìn)行為期6周的隨機對照研究，給予NAC或安慰劑。結(jié)果顯示，安慰劑組約28%的患者癥狀有明顯改善，而NAC組癥狀明顯改善患者的比例高達(dá)83%[2]。

2.3NAC治療強迫癥和其他強迫性障礙

有研究發(fā)現(xiàn)，通過補充營養(yǎng)制劑提高體內(nèi)谷氨酸水平有助于減輕強迫癥狀，表明谷氨酸能異?？赡軈⑴c了強迫癥的發(fā)生[16]。一則病例報道顯示，應(yīng)用NAC聯(lián)合5-羥色胺再攝取抑制劑治療難治性強迫障礙，耶魯-布朗強迫量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale ，Y-BOCS)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分均明顯改善[17]。強迫性拔毛被認(rèn)為與成癮障礙一樣，都存在沖動控制障礙和獎賞通路功能異常[17]，有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合NAC治療可有效減少拔毛行為[3]。

2.4NAC治療自閉癥

一項為期12周的隨機雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受NAC治療的患者(前4周900 mg/d，后8周逐漸滴定至 2 700 mg/d)易怒和刻板行為的改善更明顯[18]。相對來說，對自閉癥的治療需要NAC的劑量更大、治療時間更長。

2.5NAC聯(lián)合治療精神分裂癥

一項隨機雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物聯(lián)合NAC治療后，精神分裂癥患者的陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評分以及各分量表評分均顯著改善，特別是對陰性癥狀的改善有明顯優(yōu)勢，如情感遲鈍、意志缺乏、社交退縮等；對靜坐不能也有積極的療效。但隨訪發(fā)現(xiàn)在中斷NAC治療1月后上述優(yōu)勢均消失[19]。一項研究對次級樣本采用失匹配負(fù)波(Mismatch Negativity，MMN)評價聽覺處理過程，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者基線期MMN水平低于正常對照人群，而經(jīng)過NAC治療8周后逐漸恢復(fù)正常[20]。一項隨機對照研究指出，NAC治療可改善精神分裂癥患者的內(nèi)省、社交行為、動機性、自理能力、精神運動的穩(wěn)定性、意志以及情緒穩(wěn)定性等[21]。另有一項針對治療抵抗的年輕精神分裂癥女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，每天給予NAC聯(lián)合治療可輔助改善精神癥狀[4]。

2.6NAC治療雙相情感障礙和單相抑郁障礙

胡長春等[22]一項隨機開放性研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，NAC聯(lián)合丙戊酸鈉、帕羅西汀治療可有效改善患者的雙相抑郁障礙癥狀且無明顯不良反應(yīng)。一項為期6個月針對雙相情感障礙患者的隨機雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予NAC 2 000 mg/d，蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評定量表(Montgomery Depression Rating Scale，MADRS)和雙相抑郁評定量表(Bipolar Depression Rating Scale，BDRS)評分均有所改善，提示NAC有助于改善抑郁癥狀；對其中重度抑郁發(fā)作患者的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其抑郁癥狀和功能改善更明顯；接受聯(lián)合NAC治療的雙相II型障礙患者中，約6/7患者的抑郁癥狀和躁狂癥狀得到改善，而對照組僅2/7的患者癥狀改善[23]。另一項針對雙相情感障礙維持期治療的隨機對照研究顯示，持續(xù)8周NAC 2 000 mg/d治療后雙相情感障礙患者的社會功能和生活質(zhì)量明顯改善(研究者僅報告了研究部分結(jié)果，尚未公開發(fā)表)。小鼠抑郁模型的研究發(fā)現(xiàn)，低于臨床有效劑量的NAC可降低丙咪嗪和西酞普蘭的最低有效劑量；而同劑量的NAC卻增加氟西汀的最低有效劑量[24]。Berk等[5]開展的一項針對重性抑郁障礙患者的隨機雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療12周未NAC 組(1 000 mg/d)的癥狀改善無明顯優(yōu)勢；而隨訪至16周末時，NAC組的癥狀改善更為理想。

3　小　　結(jié)

神經(jīng)精神障礙的病因復(fù)雜，新藥開發(fā)相對滯后，臨床療效欠滿意。如前所述，NAC不僅可調(diào)節(jié)谷氨酸、多巴胺等重要神經(jīng)遞質(zhì)水平，還可調(diào)節(jié)炎癥因子水平、維持內(nèi)環(huán)境的氧化應(yīng)激平衡，這些特性是其發(fā)揮積極治療作用的重要基礎(chǔ)。NAC可通過影響胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運體活性而調(diào)控谷氨酸的利用，抑制NMDA受體抑制行為敏化；且谷氨酸可調(diào)節(jié)腹部被蓋獎賞區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元活性[11]，這可能是其治療成癮性障礙的機制。此外，強迫癥患者的抗氧化物水平降低[25]、脂質(zhì)過氧化程度增加[26]，且氧化水平與癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示氧化應(yīng)激與強迫譜系障礙的發(fā)生密切相關(guān)[25]，而NAC可通過抗氧化應(yīng)激來發(fā)揮治療作用。自閉癥患者存在氧化還原失衡、炎癥水平高、谷氨酸傳遞異常等現(xiàn)象[27]，使用NAC治療也取得積極效果。同理，其他涉及此類病理改變的疾病，如精神分裂癥[28]，使用NAC聯(lián)合治療后癥狀得到了改善。本文顯示，雖然少量研究結(jié)果顯示單用或聯(lián)合使用NAC治療效果不理想，但多數(shù)相關(guān)研究呈現(xiàn)出積極的結(jié)果，提示NAC可能成為部分神經(jīng)精神疾病聯(lián)合治療的新選擇；并為相關(guān)障礙的病因?qū)W研究以及藥物研發(fā)提供新的切入點。如多種神經(jīng)精神障礙均存在氧化應(yīng)激和線粒體功能異常，其可能是多種神經(jīng)精神疾病的基礎(chǔ)病因，可以此為靶點研發(fā)新藥物。提示我們，針對不同的疾病，NAC的臨床療效與劑量、治療時間相關(guān)?？傮w來說，相關(guān)研究開展較少，無法針對某單一疾病進(jìn)行更為詳盡、系統(tǒng)的分析。

雖然NAC對神經(jīng)精神障礙有較好的效果，但尚未被現(xiàn)有的診療體系所認(rèn)可接納，使得臨床應(yīng)用受到諸多限制。我國在該領(lǐng)域開展的研究較少，具體治療策略在應(yīng)用時需謹(jǐn)慎。同時，NAC的最佳治療劑量仍不詳，可能較低的劑量就能夠取得相當(dāng)?shù)寞熜Щ蚋叩膭┝繒懈玫男Ч粍┝颗c不良反應(yīng)明顯相關(guān)，低劑量NAC可抗癲癇[29]，高劑量反而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[30]。此外，相關(guān)研究的時間跨度較小，無法準(zhǔn)確檢驗其長期使用的耐受性。因此，藥物NAC治療真正走入神經(jīng)精神障礙領(lǐng)域的路仍顯漫長。

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(本文編輯：唐雪莉)

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2016-05-06)