張青霞，李博宇，侯凱旋

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·臨床藥學(xué)·

四例氯吡格雷致白細胞和中性粒細胞減少患者的藥學(xué)服務(wù)

張青霞1a*，李博宇1b，侯凱旋2

目的 探討臨床藥師在氯吡格雷致白細胞和中性粒細胞減少患者中如何提供藥學(xué)服務(wù)。方法 臨床藥師通過參與4例氯吡格雷導(dǎo)致的白細胞和中性粒細胞減少患者的治療，根據(jù)藥學(xué)相關(guān)知識及閱讀相關(guān)文獻，及時判斷導(dǎo)致白細胞減少的可疑藥物，并提供替代藥物及對癥治療藥物，通過定期血常規(guī)檢查結(jié)果逐步調(diào)整治療方案，并積極治療原發(fā)病與伴發(fā)的感染，參與并監(jiān)護患者用藥的全過程。結(jié)果 在臨床醫(yī)生和臨床藥師的共同合作下，4例患者的白細胞逐漸回升至基線水平，伴發(fā)感染與原發(fā)疾病也得到合理的治療，患者病情好轉(zhuǎn)后全部安全出院。結(jié)論 臨床藥師要充分發(fā)揮自己藥學(xué)專業(yè)的優(yōu)勢，在臨床工作中及時辨別藥物的不良反應(yīng)，協(xié)助臨床醫(yī)生更好地使用藥物，為患者提供更好的藥學(xué)監(jiān)護。

氯吡格雷；白細胞減少；中性粒細胞減少；臨床藥師；藥學(xué)服務(wù)；感染

0 引言

氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體結(jié)合并抑制ADP介導(dǎo)的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的活化，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用[1]。目前，氯吡格雷常與阿司匹林合用，進行雙聯(lián)的抗血小板治療。2012年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南建議：無論置入裸支架或者藥物洗脫支架，雙聯(lián)抗血小板治療至少持續(xù)12個月。氯吡格雷常見的不良反應(yīng)為消化道出血、腹瀉、皮疹等，而白細胞/中性粒細胞減少是其罕見的不良反應(yīng)[2]。早在2000年WHO烏普薩拉監(jiān)測中心(UMC)的數(shù)據(jù)庫就發(fā)現(xiàn)氯吡格雷與粒細胞減少癥相關(guān)[3]。近年來，國內(nèi)外也有相關(guān)的氯吡格雷導(dǎo)致的白細胞/中性粒細胞減少的報道[3-7]。本文報道了4例氯吡格雷導(dǎo)致的白細胞/中性粒細胞減少患者，臨床藥師積極參與治療全過程，幫助臨床醫(yī)生排查可疑藥物，提出治療方案并且實施藥學(xué)監(jiān)護，最終患者全部好轉(zhuǎn)出院。

1 病例概況

病例1：患者，男，68歲，因“不穩(wěn)定心絞痛，Braunwald Ⅲ級”于2016年2月26日入院治療。入院后，給予拜阿司匹林、氯吡格雷、單硝酸異山梨酯、阿托伐他汀鈣、依諾肝素鈉等藥物治療，患者訴入院前未服用過相關(guān)藥物。入院時查血常規(guī)：白細胞計數(shù)(WBC) 4.65(4.0～10.0)×109/L，中性粒細胞計數(shù)(ANC) 3.12(1.8～6.4)×109/L，中性粒細胞百分率(NEU%) 67.2% (50.0%～75.0%)，淋巴細胞百分率(LYM%) 24.7% (20%～40%)。2月29日，復(fù)查血常規(guī)：WBC 3.64×109/L，ANC 2.15×109/L，NEU% 59.0%，LYM% 26.1%。3月1日，患者自訴渾身發(fā)冷，測體溫39 ℃，咳嗽、咳痰癥狀明顯，雙肺呼吸音粗，雙肺有散在哮鳴音。血常規(guī)：WBC 3.82×109/L，ANC 2.83×109/L，NEU% 74.1%，LYM% 15.7%?？紤]感冒、慢性支氣管炎急性發(fā)作，給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染治療。3月3日，患者仍有咳嗽、咳痰癥狀，最高體溫37.5 ℃；血常規(guī)：WBC 2.72×109/L，ANC 1.50×109/L，NEU% 55.1%，LYM% 32.4%?？紤]到患者白細胞和中性粒細胞進行性減少可能是藥源性的，故當(dāng)天停用氯吡格雷，換用替格瑞洛進行抗血小板治療，并且加用莫西沙星氯化鈉注射液進行抗感染治療。3月6日血常規(guī)：WBC 3.53×109/L，ANC 2.09×109/L，NEU% 59.2%，LYM% 35.4%。3月9日血常規(guī)：WBC 4.25×109/L，ANC 2.86×109/L，NEU% 63.1%，LYM% 30.8%。3月11日，患者停用莫西沙星氯化鈉注射液和哌拉西林鈉舒巴坦鈉。3月12日，患者出院。出院帶藥：拜阿司匹林、替格瑞洛、莫西沙星片等。

病例2：患者，男，57歲，因“急性前壁ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip Ⅰ級”于2016年2月27日入院。入院后，給予拜阿司匹林、氯吡格雷、培哚普利、阿托伐他汀鈣、依諾肝素鈉、硝酸異山梨酯等藥物治療，患者訴入院前未服用過相關(guān)藥物。入院時查血常規(guī)：WBC 11.05×109/L，ANC 6.98×109/L，NEU% 63.2%，LYM% 29.9%。3月3日，復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.48×109/L，ANC 2.84×109/L，NEU% 63.4%，LYM% 24.8%。3月4日，患者出現(xiàn)咳嗽咳痰癥狀，體溫37.2 ℃，雙下肺可聞及濕啰音，給予感冒清熱顆粒及金花清感顆粒對癥治療。3月7日，患者最高體溫38.2 ℃，伴咳嗽咳黃痰，血常規(guī)：WBC 3.42×109/L，ANC 1.67×109/L，NEU% 48.9%，LYM% 36.5%?？紤]由氯吡格雷導(dǎo)致的白細胞及粒細胞減少，停用氯吡格雷，改用替格瑞洛進行抗血小板治療。3月8日復(fù)查血常規(guī)：WBC 3.99×109/L，ANC 2.06×109/L，NEU% 51.6%，LYM% 36.6%，白細胞和中性粒細胞停藥后已回升，患者仍有咳嗽等癥狀，當(dāng)日加用莫西沙星氯化鈉注射液進行抗感染治療。3月10日血常規(guī)：WBC 5.20×109/L，ANC 3.03×109/L，NEU% 58.2%，LYM% 32.9%。3月11日，停用莫西沙星；3月12日患者病情穩(wěn)定出院。出院帶藥：阿司匹林、替格瑞洛、莫西沙星片等。

病例3：患者，男，62歲，因“急性ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip Ⅰ級”于2016年3月9日入院。入院后給予拜阿司匹林、氯吡格雷、培哚普利及阿托伐他汀、泮托拉唑(40 mg，2次/d輸液)等藥物，患者訴入院前未服用過相關(guān)藥物。入院時血常規(guī)：WBC 3.32×109/L，ANC 2.43×109/L，NEU% 73.2%，LYM% 21.1%；甲功五項：促甲狀腺激素 32.6 (0.34～5.6) μIU/mL，游離三碘甲狀腺原氨酸2.10 (2.3～4.2) pg/mL，游離甲狀腺素 0.67 (0.89～1.76) ng/dL，三碘甲狀腺原氨酸 1.24 (0.6～1.81) ng/mL，甲狀腺素 8.20 (4.5～10.9) μg/dL。入院前未服用其他影響白細胞的藥物。3月11日復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.39×109/L，ANC 0.84×109/L，NEU% 35.2%，LYM% 53.1%。臨床藥師考慮大劑量泮托拉唑可以引起白細胞減少，因此，根據(jù)病情建議醫(yī)生停用泮托拉唑。3月12日血常規(guī)：WBC 3.41×109/L，ANC 1.57×109/L，NEU% 46.0%，LYM% 44.0%。3月15日臨床藥師會診建議停用氯吡格雷。3月16日血常規(guī)：WBC 2.31×109/L，ANC 1.03×109/L，NEU% 44.6%，LYM% 46.8%。3月17日建議加用利可君對癥治療。3月18日血常規(guī)：WBC 2.24×109/L，ANC 1.22×109/L，NEU% 54.5%，LYM% 33.0%。內(nèi)分泌科醫(yī)生會診當(dāng)天加用左旋甲狀腺素，并建議2周后復(fù)查甲功。3月21日血常規(guī)：WBC 2.46×109/L，ANC 1.20×109/L，NEU% 48.8%，LYM% 39.8%；甲功五項：促甲狀腺激素 24.61 μIU/mL，游離三碘甲狀腺原氨酸2.51 pg/mL，游離甲狀腺素 0.79 ng/dL，三碘甲狀腺原氨酸1.13 ng/mL，甲狀腺素 9.40 μg/dL。3月23日好轉(zhuǎn)出院，出院帶藥：利可君、左旋甲狀腺素等。

病例4：患者，女，73歲，因“不穩(wěn)定心絞痛”于2016年3月15日收入院?；颊?周前門診診斷冠心病，給予拜阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀進行治療。入院給予拜阿司匹林、氯吡格雷、曲美他嗪、阿托伐他汀等藥物治療?；颊呷朐呵白詈笠淮窝Ｒ?guī)(2015年11月16日)：WBC 3.37×109/L，ANC 1.78×109/L。本次入院時血常規(guī)：WBC 2.46×109/L，ANC 1.24×109/L，NEU% 50.4%，LYM% 41.1%?；颊甙准毎爸行粤＜毎?，臨床藥師會診后根據(jù)患者既往用藥史建議停用氯吡格雷。3月18日，血常規(guī)：WBC 2.78×109/L，ANC 1.72×109/L，NEU% 61.9%，LYM% 30.2%，臨床藥師根據(jù)檢查結(jié)果及患者病情建議繼續(xù)停用曲美他嗪，并加用利可君片進行對癥治療。3月20日，血常規(guī)：WBC 3.04×109/L，ANC 1.92×109/L，NEU% 63.2%，LYM% 26.6%。3月24日，血常規(guī)：WBC 3.30×109/L，ANC 2.04×109/L，NEU% 61.8%，LYM% 30.9%。患者于2016年3月25日病情平穩(wěn)出院。出院帶藥：阿司匹林、利可君等。

2 藥學(xué)監(jiān)護

2.1 藥學(xué)監(jiān)護點1：定期監(jiān)測患者白細胞與中性粒細胞 根據(jù)CAPRIE臨床試驗的結(jié)果，氯吡格雷出現(xiàn)白細胞減少的發(fā)生率為0.10%，出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少(<0.45×109/L)的發(fā)生率為0.04%[8]。也有報道，氯吡格雷導(dǎo)致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)最短可在服藥后3 d出現(xiàn)，最長為用藥后11個月，其中大多數(shù)出現(xiàn)在用藥后30 d內(nèi)[2]。所以對于需要使用氯吡格雷進行抗血小板治療的患者，建議入院時常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)，評估其白細胞與中性粒細胞的基線水平，以指導(dǎo)合理用藥；病例3與病例4患者入院時白細胞、中性粒細胞計數(shù)均低于正常值，所以臨床藥師建議醫(yī)生根據(jù)病情調(diào)整給藥方案。此外，應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)，建議每3天監(jiān)測1次，如果白細胞和中性粒細胞已有下降趨勢，建議每天監(jiān)測，定期監(jiān)測血常規(guī)能幫助臨床藥師及時發(fā)現(xiàn)患者白細胞和中性粒細胞減少，調(diào)整治療方案。如：病例1患者使用氯吡格雷3 d后出現(xiàn)白細胞減少，病例2患者入院使用氯吡格雷10 d出現(xiàn)白細胞減少。藥師根據(jù)血常規(guī)結(jié)果及時調(diào)整了治療方案，避免出現(xiàn)更嚴重的并發(fā)癥。定期血常規(guī)監(jiān)測也能直觀地反映治療措施是否有效，并且為下一步的治療措施提供依據(jù)。如：病例1與病例2的患者停用藥物后白細胞出現(xiàn)明顯升高，說明停藥措施有效；而病例3與病例4患者停藥后，白細胞上升緩慢，所以加用升白細胞藥物利可君片，同時考慮病例3除了藥物因素外還有其他疾病的可能，于是加用左旋甲狀腺片，保證治療方案的正確性。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護點2：防止感染并發(fā)癥的發(fā)生 中性粒細胞減少患者的感染發(fā)生率可能增加，而且中性粒細胞的數(shù)值越低，持續(xù)時間越長，感染的發(fā)生率越高。中性粒細胞(N)水平在(1.0～1.5)×109/L時，感染的患病率為9%～10%；(0.5～1.0)×109/L時，感染的患病率為20%；(0.1～0.5)×109/L時，感染的患病率升至36%；N<0.1×109/L時，感染的患病率高達53%～87%[9]。因此，對于中性粒細胞減少的患者，要特別注意防止感染的發(fā)生。尤其是對于粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者，有時發(fā)熱可能是合并感染的唯一癥狀，所以在治療過程中要根據(jù)感染相關(guān)指標(biāo)調(diào)整給藥方案。

對于中性粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)使用抗生素進行預(yù)防治療，除非對于預(yù)計出現(xiàn)嚴重的粒細胞缺乏(ANC≤0.1×109/L)或持續(xù)時間較長(超過7 d)的高?；颊?，可以考慮氟喹諾酮類藥物預(yù)防性用藥[10]。但是如果有明顯的感染證據(jù)，如：病例1和病例2患者出現(xiàn)除體溫升高以外的其他感染證據(jù)，應(yīng)積極進行抗感染治療。我國目前中性粒細胞缺乏患者常見的病原菌包括革蘭陽性菌和革蘭陰性菌[10]，所以對于抗感染的治療應(yīng)該選用廣譜的抗生素，同時結(jié)合所在醫(yī)院的常見病原菌種類進行調(diào)整。病例1與病例2的患者均使用了廣譜的哌拉西林鈉舒巴坦鈉，用藥合理。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護點3：排除導(dǎo)致白細胞和中性粒細胞減少的其他藥物及疾病因素 當(dāng)患者白細胞和中性粒細胞減少時，作為臨床藥師，應(yīng)詳細詢問患者既往用藥史和目前的治療方案，然后根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判斷五條標(biāo)準(zhǔn)，及時排查出能引起該不良反應(yīng)的相關(guān)藥物。病例3患者入院時白細胞低于正常范圍，用藥后下降更明顯。此時，臨床藥師經(jīng)過詳細詢問患者的既往用藥史，篩查了其入院前服用的藥物，不存在導(dǎo)致白細胞減少的藥物。之后對其入院后使用的藥物進行了檢索，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷與大劑量的泮托拉唑可以引起白細胞減少，但是考慮到氯吡格雷對于患者心梗的治療的獲益，建議先停用泮托拉唑。但是停用泮托拉唑后，白細胞數(shù)值會在略有上升后出現(xiàn)明顯下降，因此建議停用氯吡格雷，并且加用升白藥物。糾正了藥物因素后，雖然白細胞和中性粒細胞已上升到入院時基數(shù)水平，但是沒有達到正常范圍，此時應(yīng)考慮患者原發(fā)疾病的影響。藥師檢索相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)已有甲減導(dǎo)致白細胞減少的報道[11]，因此，給予左旋甲狀腺素治療甲減。之后患者白細胞有上升趨勢。

3 討論

氯吡格雷是使用廣泛的噻吩并吡啶類抗血小板藥物，雖然其白細胞和中性粒細胞減少的不良反應(yīng)發(fā)生率只有0.10%，但是中性粒細胞減少會使感染的風(fēng)險增加，所以需要引起足夠重視。對于使用氯吡格雷的住院患者，尤其是吸煙、飲酒、糖尿病和心功能不全的患者[12-13]，應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)，特別是在使用的早期。當(dāng)患者服用氯吡格雷出現(xiàn)白細胞和中性粒細胞減少，但又需要進行雙聯(lián)抗血小板治療時，可以選用普拉格雷[14]、替格瑞洛[15-16]等進行替代治療。此外，作為臨床藥師，在臨床工作中應(yīng)充分發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)的優(yōu)勢，協(xié)助臨床醫(yī)生更好地用藥，提供個體化的藥學(xué)監(jiān)護與藥學(xué)服務(wù)。

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Pharmaceutical care for four patients with clopidogrel-associated leukopenia and neutropenia

ZHANG Qing-xia1a*,LI Bo-yu1b,HOU Kai-xuan2

(1.a.Department of Pharmacy,b.Department of Cardiology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China;2.Five-Year Clinical Pharmacy of the Class of 2011,School of Chemical Biology and Pharmaceutical Science,Capital Medical University,Beijing 100069,China)

Objective To explore the pharmaceutical care approaches for patients with clopidogrel-associated leukopenia and neutropenia by clinical pharmacists.Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of 4 patients with clopidogrel-associated leukopenia and neutropenia,determined the suspected drug causing leukopenia and provided alternative drugs and symptomatic treatment by using pharmacy-related knowledge and reading literature.The treatment plan was adjusted gradually according to the periodic blood test results,then the medication of patients was monitored,and the primary disease and associated infection was treated aggressively.Results With the cooperation of clinical pharmacists and physicians,the white blood cells of four patients gradually rose to its baseline level,and the associated infection and primary disease were treated reasonably.Patients′ condition was improved after being discharged.Conclusion Clinical pharmacists should give full play to their own advantages of pharmacy,identify adverse drug reactions timely in the clinical work,help clinicians make better use of drug,and provide better pharmaceutical care for patients.

Clopidogrel;Leukopenia;Neutropenia;Clinical pharmacists;Pharmaceutical care;Infection

2016-04-06

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院a.藥劑科，b.心臟科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)化學(xué)生物學(xué)與藥學(xué)院2011級五年制臨床藥學(xué)，北京 100069

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201610021