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        ALK陽性非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展

        2016-04-04 16:45:56CurrentStatusofTargetedTherapyforAnaplasticLymphoma
        食管疾病 2016年1期
        關(guān)鍵詞:克唑替尼非小細(xì)胞肺癌

        Current Status of Targeted Therapy for Anaplastic Lymphoma

        Kinase in Non-small Cell Lung Cancer

        張亞利,馮笑山

        ?

        ·綜述·

        ALK陽性非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展

        Current Status of Targeted Therapy for Anaplastic Lymphoma

        Kinase in Non-small Cell Lung Cancer

        張亞利,馮笑山

        摘要:目的探討非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因靶點(diǎn)的小分子抑制劑克唑替尼治療的最新進(jìn)展、耐藥機(jī)制以及耐藥后的策略,為臨床應(yīng)用提供參考。方法搜索PubMed 和EMBase數(shù)據(jù)庫以及中文萬方數(shù)據(jù)庫的關(guān)于NSCLC中ALK陽性的最近3 a相關(guān)文獻(xiàn),了解ALK融合基因及其靶向藥物的最新研究進(jìn)展。結(jié)果針對(duì)ALK融合基因靶點(diǎn)的小分子抑制劑克唑替尼和一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療ALK陽性晚期NSCLC患者的對(duì)比,結(jié)果顯示有良好的臨床療效及耐受性,但存在克唑替尼的耐藥問題。結(jié)論EML4-ALK融合基因靶向藥物克唑替尼明顯改善了NSCLC患者的生存質(zhì)量以及生存期,但克唑替尼耐藥問題有待于更好地解決,使ALK陽性NSCLC患者得到最大的臨床受益。

        關(guān)鍵詞:微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶;非小細(xì)胞肺癌;克唑替尼

        作者單位:河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南洛陽471003

        非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最為常見的組織學(xué)類型,約占總數(shù)的80%~85%[1-2]。2007年發(fā)現(xiàn)肺癌相關(guān)融合基因棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因,而且針對(duì)EML4-ALK融合基因靶點(diǎn)的小分子抑制劑克唑替尼具有良好的臨床療效及耐受性[5],并已于2011年獲得美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn),用于治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,從而為臨床NSCLC患者的治療提供了新的選擇。本文概述了ALK基因及其陽性患者的臨床病理特征、EML4-ALK融合基因靶向藥物克唑替尼治療的最新進(jìn)展及其耐藥機(jī)制,為臨床應(yīng)用提供參考。

        1ALK基因概述及其臨床病理特征

        1994年間變性淋巴瘤酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)首次以融合蛋白核磷蛋白-間變性淋巴瘤激酶(nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase,NPM-ALK)的形式在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn),NPM-ALK由t(2;5)(p23;q35)染色體易位造成[6]。ALK是一個(gè)由細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)組成的1 620個(gè)氨基酸的跨膜蛋白,屬于胰島素受體家族。雖然ALK的正常生理功能尚未完全闡明,但因其與血液、間質(zhì)和實(shí)體三大類型腫瘤有關(guān),尤其是在腫瘤學(xué)方面的作用受到了廣泛關(guān)注。

        EML4(chinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)屬于棘皮動(dòng)物微管相關(guān)樣蛋白家族,由N末端堿基區(qū)、疏水的棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白區(qū)以及WD重復(fù)區(qū)3部分構(gòu)成。EML4-ALK融合基因由第2號(hào)染色體短臂插入引起(包括2p21和2p23),由ALK基因的3′端與EML4基因的5′倒位融合形成。由于EML4-ALK融合位點(diǎn)的多樣性,目前發(fā)現(xiàn)至少有11 種不同的突變體類型[7]。EML4-ALK融合后ALK形成同源或異二聚體,引起構(gòu)象變化,激活胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化,活化多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/MEK/ERK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(RAS/STAT3 )通路,參與調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移的多個(gè)環(huán)節(jié)[8-10]。

        對(duì)于EML4-ALK融合基因在NSCLC中的表達(dá)率,不同人種和不同地區(qū)之間存在著明顯差異,總體來說,其表達(dá)率在0.4%~11.6%范圍內(nèi),平均為3.4%。在日本、韓國和中國的表達(dá)率分別為2.0%~6.7%、3.6%和2.9%~11.6%[11-13],而西方國家中高加索人的表達(dá)率為0.4%~2.7%[14]。大量的臨床研究證實(shí),EML4-ALK融合基因陽性患者中,年輕、男性、不吸煙或輕度吸煙、病理類型為腺癌患者比例較高,大多數(shù)為伴有印戒細(xì)胞形態(tài)的腺癌,且與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)基因突變不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)[15]。

        2EML4-ALK基因篩選方法

        2.1EML4-ALK陽性NSCLC診斷適宜人群對(duì)于EML4-ALK陽性NSCLC患者的適宜人群,各個(gè)治療指南均推薦腺癌或者含腺癌成分的NSCLC患者都需要檢測ALK融合基因。對(duì)于不含腺癌成分的患者,各個(gè)指南則推薦不一,問題主要集中于鱗癌患者是否需要檢測。首先肺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤類型,且部分晚期患者僅可提供小活檢標(biāo)本用于診斷組織學(xué)分類?;谝陨显?,部分指南推薦不吸煙(腺癌好發(fā))、僅可提供小活檢標(biāo)本的鱗癌患者也應(yīng)進(jìn)行ALK檢測。另一方面,通常而言NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因是排他性存在的。在我國大陸和臺(tái)灣地區(qū)EGFR、KRAS均為野生型的腺癌中,ALK陽性率高達(dá)30%~42%[16]。因此,在國際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)的ATLAS指南中,對(duì)于已經(jīng)明確EGFR基因突變陰性患者,無論是否鱗癌,均應(yīng)檢測ALK融合基因,以免患者失去治療機(jī)會(huì)。

        2.2EML4-ALK陽性NSCLC的診斷方法

        2.2.1分離探針熒光原位雜交分離探針熒光原位雜交(break apart fluorescence in situhybridization, FISH)方法現(xiàn)已作為ALK陽性NSCLC診斷的標(biāo)準(zhǔn)參照方法,但對(duì)于大規(guī)模檢測ALK的臨床需求而言,此方法也存在諸多不足。例如對(duì)于15%這個(gè)Cut off值的設(shè)定一直存在爭議[17],以及由于方法本身的緣故,F(xiàn)ISH檢測也存在假陰性,并且FISH檢測的成本昂貴且操作較為復(fù)雜。因此,F(xiàn)ISH法較適合作為參照的標(biāo)準(zhǔn)方法,而應(yīng)用于臨床ALK陽性NSCLC的常規(guī)篩查則有較多限制。

        2.2.2免疫組織化學(xué)免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry, IHC)基于FISH存在的一些問題,較多學(xué)者探索了IHC檢測ALK蛋白的可行性,取得了可喜的結(jié)果。另外IHC方法由于其操作簡單、判讀相對(duì)簡單、費(fèi)用較低,所以IHC作為大范圍常規(guī)篩查的手段。多項(xiàng)Ventana IHC與FISH檢測結(jié)果對(duì)照研究表明二者的一致率為94%~100%,而且歐盟與中國已經(jīng)批準(zhǔn)Ventana IHC用于檢測ALK重排,并可指導(dǎo)克唑替尼治療。

        2.2.3逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR)對(duì)于新鮮腫瘤組織而言, RT-PCR方法檢測ALK重排應(yīng)該是首選,然而RT-PCR法也存在一定的局限性,對(duì)于石蠟組織樣本,RNA降解嚴(yán)重,可能出現(xiàn)ALK假陰性結(jié)果。另外,由于PCR引物設(shè)計(jì)只能針對(duì)已知融合基因型,無法囊括所有的融合型。因此,國內(nèi)的EGFR與ALK陽性NSCLC診斷及治療指南(2014版)與中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)專家共識(shí)均推薦使用獲得認(rèn)證的RT-PCR試劑盒用于臨床檢測ALK融合基因,而國外的ATLAS指南與CAP/IASLC/AMP9指南則沒有推薦RT-PCR方法。

        3克唑替尼治療NSCLC

        3.1克唑替尼克唑替尼目前是EML4-ALK融合基因陽性晚期肺癌患者一線治療的最佳選擇。它是包括ALK和肝細(xì)胞生長因子受體及c-Met在內(nèi)的酪氨酸激酶受體的抑制劑,它主要通過抑制細(xì)胞內(nèi)ALK和c-Met的磷酸化作用,進(jìn)而阻斷其信號(hào)通路和下游信號(hào),達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

        3.2克唑替尼臨床治療在Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中,克唑替尼治療EML4-ALK陽性NSCLC患者緩解率(objective response rate, ORR)為60%,中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)為7.7~9.7個(gè)月[18-19]。其Ⅰ期臨床試驗(yàn)中克唑替尼可使晚期ALK陽性NSCLC患者顯著獲益,119例患者經(jīng)克唑替尼治療后,2例完全緩解,69例部分緩解,31例為無進(jìn)展?fàn)顟B(tài),該結(jié)果促進(jìn)FDA批準(zhǔn)其以商品名Xalkori(輝瑞,Pfizer)上市。隨后的研究中347例ALK陽性復(fù)治晚期NSCLC患者,隨機(jī)給予克唑替尼或化療(培美曲塞或多西他賽)治療顯示克唑替尼組的PFS時(shí)間顯著長于化療組,ORR也顯著優(yōu)于化療組。克唑替尼組和化療組患者的中位OS分別為20.3個(gè)月和22.8個(gè)月[20]。

        然而,對(duì)于初治晚期ALK陽性NSCLC患者,與鉑類藥物為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療相比,克唑替尼療效是未知的[21]。因此,國際多中心、隨機(jī)、開放的3期臨床研究中,無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者克唑替尼治療組和鉑類藥物標(biāo)準(zhǔn)化療組相比,克唑替尼能夠顯著延長無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者的PFS,并且ORR也明顯增高。克唑替尼組和化療組患者的1 a生存率的可能性分別為84%和79%。采用惡性腫瘤患者生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30和Lc-13量表分析,克唑替尼組患者的社會(huì)功能、情感功能、角色功能和認(rèn)知功能均較化療組顯著提高,此項(xiàng)研究為鞏固克唑替尼在ALK陽性肺癌中的治療地位提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[22]。

        3.3藥物不良反應(yīng)克唑替尼最常見的不良反應(yīng)包括視覺障礙(71%)、腹瀉(61%)、惡心(56%)和水腫(49%),而標(biāo)準(zhǔn)化療方案的最常見不良反應(yīng)是惡心(59%)、疲勞(38%)、嘔吐(36%)和食欲下降(34%),大多數(shù)是1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)??诉蛱婺峤M中14%患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)的轉(zhuǎn)氨酶升高,中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率11%,克唑替尼未發(fā)生發(fā)熱性中心粒細(xì)胞減少。克唑替尼組有2例患者(1%)出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病,永久性地失去了克唑替尼的治療機(jī)會(huì),1例致命性的肺炎發(fā)生在由化療組跨越到克唑替尼組的患者。除此之外,沒有與克唑替尼治療死亡相關(guān)的不良事件[22]。

        4克唑替尼耐藥機(jī)制

        克唑替尼顯著改善了ALK陽性NSCLC患者的預(yù)后,然而后期的臨床研究及隨訪發(fā)現(xiàn)約30%的ALK基因重組的NSCLC患者對(duì)克唑替尼原發(fā)性耐藥,其耐藥機(jī)制未明,另外一部分患者在用藥治療1~2 a后即產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥[19],已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的繼發(fā)耐藥主要有以下幾種。

        4.1ALK繼發(fā)性耐藥突變這包括ALK激酶區(qū)突變(28%)和ALK基因拷貝數(shù)擴(kuò)增(9%)。ALK激酶區(qū)突變是最早明確的耐藥機(jī)制[23]?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ALK陽性 NSCLC繼發(fā)耐藥的患者存在數(shù)種ALK激酶區(qū)突變,主要包括:L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、C1156Y等。ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增首次是在ALK+細(xì)胞系出現(xiàn)對(duì)克唑替尼耐藥時(shí)發(fā)現(xiàn)的,隨后在對(duì)克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了拷貝數(shù)增加。

        4.2驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換ALK陽性腫瘤細(xì)胞主要通過ALK及其下游信號(hào)通路來控制腫瘤細(xì)胞的生長和遷移。當(dāng)使用克唑替尼阻斷該信號(hào)通路時(shí),腫瘤細(xì)胞會(huì)通過另外一些機(jī)制(如轉(zhuǎn)換驅(qū)動(dòng)基因)來激活其他信號(hào)通路,取代腫瘤細(xì)胞對(duì)ALK及其下游信號(hào)的依賴,導(dǎo)致克唑替尼不能有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。這些轉(zhuǎn)換驅(qū)動(dòng)基因中最為常見的是EGFR突變或磷酸化、KRAS突變和c-KIT擴(kuò)增。

        4.3腫瘤異質(zhì)性對(duì)于腫瘤異質(zhì)性及其導(dǎo)致有關(guān)的耐藥問題,缺乏更深入的了解。腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的存在讓耐藥問題更加錯(cuò)綜復(fù)雜,要徹底解決耐藥問題,需要更多地了解腫瘤異質(zhì)性的起源等問題。

        5克唑替尼耐藥后的治療策略

        5.1二代ALK抑制劑Alectinib是一種強(qiáng)效的選擇性二代ALK抑制劑,其效力比克唑替尼強(qiáng)10倍,能有效對(duì)抗大多數(shù)的ALK激酶區(qū)突變[24]。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[25]中ORR達(dá)93.5%,其中2例(4.3%)為完全緩解。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Alectinib用于克唑替尼治療后發(fā)生進(jìn)展的ALK陽性NSCLC患者治療。Ceritinib是二代ALK抑制劑。Ceritinib對(duì)ALK陽性并表達(dá)C1156Y突變的腫瘤細(xì)胞均具有良好的活性[26]。Ceritinib在400~750 mg·d-1劑量范圍內(nèi)顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性(無論其是否接受過克唑替尼治療)[27],目前Ceritinib已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于Ⅱ期和Ⅲ期的臨床研究。AP26113是一種新型的ALK-/EGFR-TKI雙重抑制劑,可強(qiáng)效抑制ALKL1196M突變和EGFRT790M突變[28-29]。綜上所述,第二代ALK抑制劑對(duì)于仍依賴于ALK信號(hào)通路的ALK激酶區(qū)耐藥突變也許是最佳的選擇。

        5.2聯(lián)合熱休克蛋白(heat shock protein 90,HSP90)抑制劑HSP90是一類稱為“分子伴侶”的蛋白質(zhì),它參與了眾多與腫瘤增殖、凋亡等調(diào)控信號(hào)相關(guān)的蛋白構(gòu)象的調(diào)節(jié)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HSP90 抑制劑可通過破壞EML4-ALK 蛋白結(jié)構(gòu),從而導(dǎo)致ALK 陽性的腫瘤細(xì)胞凋亡。體外細(xì)胞系研究中發(fā)現(xiàn)HSP90的抑制劑ganetespib對(duì)ALK陽性未經(jīng)過克唑替尼處理或?qū)诉蛱婺崮退幍募?xì)胞系均有活性[30]。另一種HSP90抑制劑AUY922正在進(jìn)行ALK陽性NSCLC的Ⅱ期試驗(yàn)[31]。其他聯(lián)合HSP90抑制劑與選擇性ALK抑制劑的臨床研究正在進(jìn)行中(NCT01712217和NCT01579994)。

        5.3聯(lián)合其他酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)研究表明,在ALK陽性NSCLC患者中,5%~8%的ALK陽性細(xì)胞并存EGFR突變[32]。在亞裔患者中18.6%ALK陽性患者合并EGFR突變;3.9%的EGFR突變患者合并ALK融合。對(duì)于這些患者,聯(lián)合使用EGFR和ALKTKI相對(duì)于單獨(dú)使用任何一種TKI可以起到更好的抑制效果,但目前尚缺乏相關(guān)的大型臨床數(shù)據(jù)支持。

        5.4繼續(xù)克唑替尼治療研究發(fā)現(xiàn)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC患者疾病進(jìn)展后,克唑替尼持續(xù)使用可以使生存獲益(風(fēng)險(xiǎn)比:0.27,95%CI:0.17~0.45,P<0.0001)[32]。基于上述結(jié)果,2014年NCCN第2版重新推薦了ALK陽性NSCLC接受克唑替尼治療進(jìn)展后的治療策略。

        綜上所述,克唑替尼治療ALK陽性NSCLC 患者是靶向治療史上的一項(xiàng)重大突破,具有很好的有效性和安全性。從2007年ALK靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)至2011年針對(duì)ALK的抑制劑克唑替尼獲得FDA許可上市,僅僅用4 a的時(shí)間,便走完了EGF→EGFR→EGFR-TKI近40 a的歷程,提示靶向治療藥物的飛快發(fā)展。在進(jìn)行靶向治療時(shí),應(yīng)盡可能多地獲取患者治療前后的臨床資料,對(duì)其病情變化和治療效果進(jìn)行比較,必要時(shí)進(jìn)行耐藥前后腫瘤的活檢與基因分析等,制定真正的個(gè)體化治療方案,為肺癌患者帶來更大的生存受益。

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        通信作者:馮笑山,男,博士,教授,E-mail:samfeng137@ hotmail.com

        作者簡介:張亞利(1989-),女,河南商丘人,從事腫瘤化療工作。

        收稿日期:2015-09-15

        中圖分類號(hào):R734.2

        文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

        DOI:10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.01.029

        文章編號(hào):1672-688X(2016)01-0074-04

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