●那開憲/文

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院

隨著人類的進步，人口老齡化及科學技術(shù)的發(fā)展，冠心病、高血壓等心血管疾病的治療取得極大的進展，死亡率大大減少，隨之而來的心力衰竭的發(fā)生率日益提高。據(jù)統(tǒng)計，國外人群心衰發(fā)病率為0.5%～2.0%，并隨年齡增加而增加，F(xiàn)ramingham研究顯示，在45～94歲年齡段，年齡每增加10歲，心衰發(fā)病率就翻一倍。國內(nèi)成年人患病率為0.9%，男性為0.7%，女性為1.0%。據(jù)報道，慢性心力衰竭死亡率與腫瘤相似，男性1年生存率57%，女性為64%，5年后男性為25%，女性為38%，而且病死率隨年齡增加而增加。目前慢性心力衰竭已成為全球性的問題，盡管目前治療的方法較多，β受體阻滯劑仍是目前治療心衰最重要的藥物之一，不論是國外還是國內(nèi)，心力衰竭指南都已經(jīng)肯定β受體阻滯劑在心力衰竭治療中的作用。指南指出在慢性心衰時，應用β受體阻滯劑有如下好處：①可對抗其持久的交感神經(jīng)興奮性，使心肌的β受體密度上調(diào)，恢復β受體對正性肌力藥物的敏感性，增強心肌收縮力；②通過減慢心率，延長心室舒張期充盈，改善心肌松弛功能，增加心肌血流灌注，改善心肌缺血；③可抑制脂肪分解，減少循環(huán)中的游離脂肪酸，使心肌細胞減少利用游離脂肪酸，降低心肌耗氧量；④使升高的鳥苷酸結(jié)合蛋白恢復正常，改善了心肌收縮性；⑤抑制被激活的RAAS，減少去甲腎上腺素和加壓素的分泌，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）有協(xié)同作用，間接減少AngⅡ的生成；⑥還有抗心律失常，減少猝死發(fā)生。近些年來，我們發(fā)現(xiàn)許多醫(yī)生尤其是基層醫(yī)院的醫(yī)生不敢應用β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭，或在應用中存在一些誤區(qū)。

醫(yī)務人員對心衰發(fā)生的機制認識不清

由于β受體阻滯劑具有負性肌力作用，擔心應用后可使心力衰竭惡化。近年來我們?nèi)ミ^不少基層醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)這種擔心是普遍存在的。國外的統(tǒng)計均表明在慢性心力衰竭治療中，適合應用β受體阻滯劑的病例中，僅1/3的慢性心力衰竭患者應用β受體阻滯劑治療，而國內(nèi)利用率僅19%。我們認為主要原因是有相當一部分醫(yī)務人員對心衰發(fā)生的機制認識不清楚所致。目前對心衰的認識是長期神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子激活，導致心臟重塑，即心肌結(jié)構(gòu)及功能變化，β受體阻滯劑盡管有負性肌力作用，但它更主要的是具有拮抗交感神經(jīng)興奮，抑制RAAS等神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子激活，逆轉(zhuǎn)心臟重塑，保護了心功能，并有效防止心臟性猝死的發(fā)生。

由于β受體阻滯劑還具有負性變時（心率減慢）及變傳導（傳導減慢）作用，所以在應用β受體阻滯劑時，一旦發(fā)現(xiàn)心室率下降（甚至血壓下降），則立即停藥，更有甚者有人把夜間心室率下降值當成β受體阻滯劑停藥的指標，我們認為這是不妥當?shù)?。應該要避免β受體阻滯劑這種副作用的發(fā)生，首先要嚴格掌握β受體阻滯劑應用的適應證及禁忌證，其次應在ACEI、利尿劑或強心劑基礎(chǔ)上應用β受體阻滯劑，最后在應用中要明確β受體阻滯劑和一些藥物一樣具有首劑綜合征，可發(fā)生血壓下降、心動過緩或嚴重心律失常發(fā)生，這種首劑綜合征發(fā)生率十分低的，易發(fā)生于老年人、心臟顯著擴大及心功能嚴重受損的患者。所以在首次應用過程中，要嚴密觀察病人。根據(jù)我們的經(jīng)驗，在剛開始應用β受體阻滯劑時，多數(shù)心衰病人均有不同程度心率下降，甚至有的患者血壓也輕度下降，但隨著時間的延長，一般于2～4個月，多數(shù)心衰病人心室率及血壓可逐漸恢復正常，心臟功能逐漸恢復好轉(zhuǎn)，必須明確β受體阻滯劑短期負性變時及負性肌力作用與長期治療效應是不一樣的。國際大規(guī)模臨床試驗表明，β受體阻滯劑治療＞3個月，心衰患者的心功能可明顯改善，如長期治療可使心肌重量減輕，明顯逆轉(zhuǎn)心室重塑。故我們認為在應用β受體阻滯劑過程中，只要患者能耐受，無任何癥狀，在安靜狀態(tài)下心室率達50次/分以上，收縮壓在90mmHg以上，不應停用β受體阻滯劑。特別指出的是千萬不能以夜間心室率的下降作為衡量β受體阻滯劑減量或停藥的指征，由于迷走神經(jīng)張力在夜間是高的，心室率慢至40次/分左右是正常的，只要無長R-R間歇就不必減藥或停藥。值得強調(diào)的是安靜清醒狀態(tài)下的心室率才能作為評價β受體阻滯劑劑量是否合適的指標。

在基層我們還觀察到一種現(xiàn)象，即應用β受體阻滯劑后，一旦發(fā)現(xiàn)心衰患者發(fā)生心功能惡化，認為病人不適合用此類藥物，則立即停用β受體阻滯劑。我們認為，心衰患者初始應用β受體阻滯劑，有的患者發(fā)生心功能惡化，與以下因素有關(guān)：①心衰患者心功能還不穩(wěn)定情況下，尤其是在治療前就存在明顯體液潴留，就盲目應用β受體阻滯劑，而且劑量偏大。因此我們認為，在β受體阻滯劑用于慢性心力衰竭治療時，必須在ACEI、利尿劑及/或強心劑基礎(chǔ)上應用，并且血流動力學穩(wěn)定，無明顯液體潴留，收縮壓＞90mmHg，無房室傳導阻滯及心動過緩等情況下才可以應用β受體阻滯劑，應用時宜從小劑量開始應用；②在心衰治療過程中，要嚴格監(jiān)測患者體重，要求每日測1次體重。由于β受體阻滯劑可影響腎血流量，導致腎血流量減少，導致患者發(fā)生水腫或水腫加重，此時不必驚慌，不應立即停用或減少β受體阻滯劑劑量，應密切觀察病人體重及出入量，一旦發(fā)生水腫，應加大利尿劑劑量即可；③應用β受體阻滯劑過程中，遞增β受體阻滯劑的頻率過快，一般以2～4周遞增1次劑量為宜。

應用后即刻見效太片面

有人認為β受體阻滯劑應和強心劑及利尿劑一樣，應用后就能看到即刻效應，否則無效，這種看法是片面的。β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的療效取決于三個方面：第一選擇好應用β受體阻滯劑的適應證，這是十分主要的；其次是應用β受體阻滯劑劑量，β受體阻滯劑有效劑量與ACEI一樣，應達到患者耐受的最大劑量或靶劑量才可有效使心衰患者獲得最大的心臟保護，才能有效降低其死亡率。一般來講常用β受體阻滯劑的最大劑量或靶劑量如下：倍他洛克100mg/d，比索洛爾10mg/d，卡維地洛50mg/d，在應用中要注意患者個體差異，謹慎用藥；第三是治療的時間，一般來講慢性心力衰竭時用β受體阻滯劑治療2～4個月后才能出現(xiàn)臨床療效，因這段時間才能使衰竭的心臟重塑得以改善，心功能才能恢復。關(guān)于這一點臨床醫(yī)生必須告訴病人及其家屬，使他們能更好地與醫(yī)生治療相配合。大量地臨床試驗表明，雖然在慢性心衰治療中，只要應用了β受體阻滯劑，盡管無即刻臨床效應，但仍有延緩心衰進展作用。

應用β受體阻滯劑劑量要掌握好

在基層我們看到不少臨床醫(yī)生在慢性心力衰竭治療過程中，盡管已應用了β受體阻滯劑，但劑量往往較小，而且不敢在以后治療過程中遞增β受體阻滯劑的劑量，這種做法是不對的，不利于心衰的治療。由于慢性心衰時患者的β受體密度下調(diào)，并與心衰嚴重程度呈正相關(guān)，即心衰程度越重，β受體密度下調(diào)越大，心衰病人對β受體阻滯所需要的劑量就越低，而且衰竭的心臟需依靠交感神經(jīng)活性來維持其心排血量，如β受體阻滯劑劑量過大，對交感神經(jīng)活性迅速加以抑制，則可致循環(huán)衰竭，使心衰進一步加重。所以當心衰程度越重，應用的β受體阻滯劑初始劑量就越小，應從小劑量開始應用，如倍他樂克6.25mg一日二次，比索洛爾1.25mg一日一次，卡維地洛3.125mg一日一次，逐漸加量，以每2～4周劑量加倍，直至患者達到最大耐受劑量或靶劑量。如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應（如乏力、心動過緩、血壓低、液體潴留等），則可延緩加量時間或減少用藥劑量直至不良反應消失。如應用β受體阻滯劑過程中發(fā)現(xiàn)心功能惡化，首先應調(diào)整ACEI及/或利尿劑的劑量，如經(jīng)調(diào)整ACEI及利尿劑劑量后心功能仍不好轉(zhuǎn)，此時才考慮減少β受體阻滯劑劑量。停用β受體阻滯劑要慎重，因在心衰治療期間立即停用β受體阻滯劑可增加臨床失代償?shù)奈ｋU，可加重心肌缺血，使心衰進一步惡化，或致嚴重心血管事件發(fā)生。因此我們認為只要β受體阻滯劑適應證合理，謹慎合理選擇β受體阻滯劑劑量，即便在用藥初期出現(xiàn)一些不良反應，也并不代表心衰患者不可耐受β受體阻滯劑治療，一般均不需停用β受體阻滯劑。大量臨床實踐表明，應用β受體阻滯劑治療心衰，80%～90%的心衰患者耐受性好，隨著應用時間的延長，不良反應可逐漸消失。當然在應用β受體阻滯劑治療過程中，如發(fā)生嚴重心動過緩、II度以上房室傳導阻滯、收縮壓＜80mmHg、心衰明顯加重等臨床征象，經(jīng)減少β受體阻滯劑劑量后仍不能得以糾正，應逐漸終止β受體阻滯劑治療。

由于個體差異不同，臨床上所需β受體阻滯劑劑量也不一樣，臨床上常以患者安靜狀態(tài)下的心室率來衡量β受體阻滯的有效劑量，一般以安靜狀態(tài)下50次/分以上作為β受體阻滯劑治療慢性心衰的最大耐受劑量或靶劑量。國際大規(guī)模的臨床試驗均表明心衰病人只要無禁忌證，長期足量服用β受體阻滯劑，可大大改善心室的重塑，大大降低其死亡率、心衰惡化率，使總死亡率下降34%～35%。

我們到一些基層醫(yī)院指導治療時，?？吹揭恍┡R床醫(yī)生不管心力衰竭的性質(zhì)及程度如何，均常規(guī)應用β受體阻滯劑進行治療，我們認為這種情況也是不妥的。由于β受體阻滯劑治療心衰機理是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子長期過度激活，從而減輕心室重塑的進展，保護已受損的心肌細胞，故β受體阻滯劑僅適用于慢性心衰的治療，尤其是適用于NYHAⅡ級、Ⅲ級心衰患者的治療，不適于急性左心衰竭的治療。對于NYHAⅣ患者，如體重恒定，周圍水腫得以控制的情況下，可慎重應用β受體阻滯劑治療。值得強調(diào)的是對于NYHAⅢ級及Ⅳ級心衰病人治療，必須在應用ACEI、利尿劑及/或強心劑基礎(chǔ)上才能應用β受體阻滯劑，而且患者無明顯液體潴留，利尿劑維持在最適宜劑量時，應用β受體阻滯劑是較安全有效。