姚舒洋 支修益

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科 首都醫(yī)科大學(xué)肺癌中心，北京 100053)

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· 肺癌精準(zhǔn)治療 ·

非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助EGFR-TKI的治療進(jìn)展

姚舒洋 支修益*

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科 首都醫(yī)科大學(xué)肺癌中心，北京 100053)

早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)術(shù)后含鉑兩藥的輔助化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)可以改善患者的生存時(shí)間，但是化療已經(jīng)進(jìn)入平臺(tái)期。大量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)能顯著改善EGFR突變NSCLC患者的生存，但其在早期NSCLC中的作用還沒(méi)有明確。所以本文對(duì)近幾年EGFR-TKI作為NSCLC的輔助治療進(jìn)行了綜述。

肺癌；早期；EGFR突變；輔助治療；靶向治療

在中國(guó)，肺癌是男性發(fā)病率和病死率第一位的腫瘤，是女性發(fā)病率第二位、病死率第一位的腫瘤[1]。手術(shù)仍是目前非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)首選的治療方法。但遺憾的是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，即使這部分可手術(shù)患者的5年生存率也令人很失望。雖然術(shù)后含鉑兩藥的輔助化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)可以改善總生存時(shí)間(overall survival, OS)和無(wú)病生存時(shí)間(disease free survival, DFS)[2-4]，但是部分患者無(wú)法從化療中獲益而且無(wú)法耐受化療的不良反應(yīng)。

大量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[5-8]已經(jīng)證實(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)能顯著改善EGFR突變NSCLC患者的生存。EGFR突變的NSCLC患者接受TKIs治療后的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是接受標(biāo)準(zhǔn)化療患者的2倍[9-10]。以往的一些研究[11-12]顯示，早期和晚期肺癌的生物學(xué)行為有很大不同。目前為止，EGFR TKI在早期肺癌中的作用還沒(méi)有明確。所以本文對(duì)近幾年EGFR-TKI作為NSCLC的輔助治療進(jìn)行了綜述。

1 輔助TKI在未選擇的NSCLC患者中的研究

輔助治療的目的是為了清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞或殘存的腫瘤細(xì)胞，以增加肺癌的治愈率。循環(huán)腫瘤細(xì)胞是來(lái)源于原發(fā)病灶的惡性腫瘤細(xì)胞，通過(guò)侵襲血管傳播到遠(yuǎn)處臟器。在其他惡性腫瘤的治療中，已經(jīng)看到靶向治療作為輔助治療能顯著改善患者的無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間，如曲妥珠單抗輔助治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌以及伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)瘤[13]。基于上述事實(shí)，TKIs靶向作用于EGFR突變的細(xì)胞，它們有可能清除具有這一相同特征的原發(fā)病灶及循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞。

BR19試驗(yàn)[14]是一項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，所有患者均為根治術(shù)后的IB-ⅢA期NSCLC，部分患者接受了輔助化療，之后隨機(jī)分為2組，一組接受吉非替尼2年治療，一組接受安慰劑2年治療。計(jì)劃入組1 160例患者，由于易瑞沙對(duì)比最佳支持治療對(duì)既往治療過(guò)的難治性晚期NSCLC治療的隨機(jī)對(duì)照研究(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer，ISEL)[15]試驗(yàn)得到陰性結(jié)果，該研究提前結(jié)束，僅入組了503例(251例入吉非替尼組，252例入安慰劑組)，中位治療時(shí)間<5個(gè)月。作為首要研究終點(diǎn)的OS，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.23，P=0.136)。其中，344例患者為EGFR野生型，只有15例(4%)為EGFR突變型。這15例突變患者未發(fā)現(xiàn)吉非替尼能改善DFS(HR=1.84，P=0.400)和OS(HR=3.16，P=0.150)。很遺憾的是，該項(xiàng)研究作為早期NSCLC輔助治療的結(jié)果是陰性的。分析導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因：1)入組人數(shù)不到計(jì)劃人數(shù)的一半，且計(jì)劃治療時(shí)間為2年，而實(shí)際平均治療時(shí)間不足5個(gè)月。這個(gè)中位治療時(shí)間達(dá)不到大部分多中心雙盲臨床研究得到的TKIs有效作用時(shí)間[16]；2)EGFR突變率很低(15/503，3.0%)?？紤]可能的原因是：入組患者中只有46.12%為亞裔，1.79%為女性，8.35%為不吸煙者；早期NSCLC可能突變率比晚期低；3)EGFR可能不是Ⅰ/Ⅱ期NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因。然而，BR19研究也發(fā)現(xiàn)患者對(duì)TKIs的耐受性很好。

2 輔助TKI在經(jīng)選擇的EGFR陽(yáng)性NSCLC患者中的研究

2.1 術(shù)后輔助化療后TKI輔助治療(回顧性研究)

BR19試驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明EGFR突變可能避免得到不客觀的結(jié)果。因此，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)的Janjigian等[17]觀察了167例肺腺癌根治術(shù)后EGFR突變患者，一組(n=56)接受輔助TKI(吉非替尼或厄羅替尼)，一組(n=111)接受傳統(tǒng)化療。結(jié)果顯示，與單用含鉑兩藥化療相比，TKIs治療能改善2年DFS率(89%vs72%，HR=0.53，95%CI：0.28～1.03，P=0.060)。這說(shuō)明TKIs治療可能推遲疾病復(fù)發(fā)。TKIs中位治療時(shí)間為20個(gè)月，DFS曲線在中間位置明顯分離，而在兩頭兩條曲線匯合。這提示輔助TKIs治療可能導(dǎo)致EGFR TKIs獲得性耐藥。根據(jù)后續(xù)的隨訪，73%的TKIs輔助治療后疾病進(jìn)展患者對(duì)再次TKIs治療都有效，再次治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)為10個(gè)月，與晚期NSCLC一線TKI治療的PFS非常接近。MSKCC是第一項(xiàng)證實(shí)R0術(shù)后EGFR突變NSCLC患者可能從輔助TKI治療中獲益的研究，但它也有很多局限性：?jiǎn)沃行牡幕仡櫺苑治?，不同腫瘤醫(yī)生治療選擇的差異，首要研究終點(diǎn)是2年DFS以及兩個(gè)治療組患者數(shù)量的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義等。

MSKCC開(kāi)展的一項(xiàng)單臂多中心Ⅱ期術(shù)后輔助厄羅替尼治療EGFR 突變陽(yáng)性的NSCLC研究(SELECT研究)[18]。入組患者為ⅠA-ⅢA期、具有對(duì)TKI敏感的EGFR突變位點(diǎn)并且已經(jīng)完成了標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療和/或放療?？诜蛄_替尼2年。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)[18]報(bào)告了100例患者的初步結(jié)果:在中位隨訪時(shí)間為3.4年時(shí)，尚未達(dá)到中位DFS，2年DFS率優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)(89%vs76%)。25例患者在TKI停藥后1年出現(xiàn)進(jìn)展，只有4例患者在TKI治療中進(jìn)展。這29例患者再次接受活檢顯示14例復(fù)發(fā)患者仍源于敏感性突變，1例為T(mén)KI治療中發(fā)生的獲得性T790M突變，3例沒(méi)有得到明確的基因檢測(cè)證據(jù)。該研究中大部分為早期NSCLC(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別占45%、27%和28%)，DFS曲線Ⅱ期患者低于Ⅲ期，這意味著相對(duì)早期患者可能從TKI治療中獲益較少。該研究表明TKI可能只是暫時(shí)的阻斷了EGFR酪氨酸激酶通路，推遲了疾病進(jìn)展的時(shí)間，在TKI治療結(jié)束后的EGFR突變作為始動(dòng)因素的腫瘤可以再次獲得對(duì)TKI的敏感性。

2.2 術(shù)后輔助化療后序貫TKI輔助治療(前瞻性研究)

RADIANT研究[19]于2014年發(fā)表于ASCO會(huì)議。入組973例Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者，均為免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)檢測(cè)EGFR蛋白表達(dá)陽(yáng)性者或熒光雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization， FISH)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有EGFR基因拷貝數(shù)量增加者。遺憾的是，該研究生物學(xué)標(biāo)志物并不是EGFR突變者。按照2 ∶1的比例隨機(jī)分成厄羅替尼2年組和安慰劑治療組。在未經(jīng)選擇的人群里，厄羅替尼組和對(duì)照組2年DFS率分別為0.75和0.54，4年DFS率分別為0.43和0.43，這說(shuō)明TKIs并沒(méi)有降低復(fù)發(fā)率，僅是推遲了復(fù)發(fā)的時(shí)間。但在EGFR 突變亞組(19外顯子缺失和21外顯子L858R突變)中，厄羅替尼組的DFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039 1)。Zhai等[16]分析該研究的局限性：1)2009～2010年EGFR FISH(+)患者DFS被作為首要研究終點(diǎn)，而在2010～2012年增加了EGFR 突變亞組患者的DFS和OS為次要研究終點(diǎn)；2)組間的分期、輔助化療方案的不統(tǒng)一以及腫瘤大小差異都存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3)TKI治療的總時(shí)間為2～22個(gè)月，<60%的患者口服TKI治療長(zhǎng)于一年。因此，TKI治療時(shí)間過(guò)短可能是DFS和OS不佳的原因。

南方醫(yī)院的一項(xiàng)小樣本單中心的前瞻性研究[20]入組了41例EGFR突變的術(shù)后IB-ⅢA期NSCLC患者，一組接受4周期含鉑兩藥化療，一組在4周期含鉑化療結(jié)束2周內(nèi)開(kāi)始口服埃克替尼維持治療4～8個(gè)月。結(jié)果顯示化療組2年DFS為90.5%，化療序貫?？颂婺峤M為66.7%，但兩組間差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.066)。

中山大學(xué)一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性研究[21]入組60例ⅢA-N2 EGFR 敏感突變的NSCLC患者術(shù)后接受4周期培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療，隨機(jī)分為兩組，一組序貫6個(gè)月的吉非替尼治療，一組不再進(jìn)行治療。首要研究終點(diǎn)為DFS。輔助化療聯(lián)合吉非替尼組的DFS明顯比單獨(dú)輔助化療組長(zhǎng)，(39.8個(gè)月vs27.0個(gè)月，P=0.014)。輔助化療聯(lián)合吉非替尼組2年OS率優(yōu)于單獨(dú)輔助化療組，但差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。

2.3 術(shù)后單藥TKI輔助治療

北京腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)回顧性研究[22]納入了257例肺腺癌根治術(shù)后I-ⅢA期患者，138例有EGFR突變，31例接受了輔助TKIs治療。27例患者未接受術(shù)后輔助化療僅接受了輔助TKIs治療，中位治療時(shí)間為18個(gè)月。EGFR TKI輔助治療和輔助化療相比，明顯延長(zhǎng)了DFS(P=0.033)，然而，輔助TKI治療患者3年OS優(yōu)于化療組(92.5%vs81.0%)，但兩組OS之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.258)。

3 正在進(jìn)行中的術(shù)后TKI輔助治療

參考現(xiàn)有的臨床術(shù)后輔助EGFR TKI的研究結(jié)果，研究者需要更高質(zhì)量的頭對(duì)頭研究提供更強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，例如選擇合適的研究對(duì)象：具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ～ⅢA期患者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，EGFR具有TKI治療敏感的突變位點(diǎn)。亞洲人群中EGFR突變率高，因此亞洲正在開(kāi)展多項(xiàng)前瞻性的EGFR敏感基因突變的NSCLC患者術(shù)后輔助靶向TKI治療的研究。日本的WJOG6410L研究[23]納入Ⅱ期和Ⅲ期EGFR陽(yáng)性NSCLC，患者在術(shù)后一組接受諾維本聯(lián)合順鉑的治療，一組接受吉非替尼單藥的治療。這項(xiàng)研究計(jì)劃入組230例患者。筆者正在進(jìn)行的ADJUVANT研究(NCT01405079)與之相似，計(jì)劃入組220例Ⅱ-ⅢA(N1-2)期患者術(shù)后接受輔助治療，隨機(jī)分為2組：一組接受諾維本聯(lián)合順鉑治療4周期，另一組接受吉非替尼單藥治療2年。首要研究終點(diǎn)為DFS，次要研究終點(diǎn)為OS、3年和5年DFS率、5年OS率、不良反應(yīng)以及生活質(zhì)量。2011年7月開(kāi)始入組，計(jì)劃2018年8月完成研究。

綜上所述，目前EGFR TKI在EGFR突變的早期NSCLC患者術(shù)后輔助治療中的價(jià)值尚未明確。現(xiàn)有的證據(jù)并不充分。因此筆者期待上述兩項(xiàng)前瞻性的高水平的臨床研究的結(jié)果，可能會(huì)開(kāi)創(chuàng)一個(gè)新的時(shí)代。

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編輯 陳瑞芳

Adjuvant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) therapy for non-small cell lung cancer

Yao Shuyang, Zhi Xiuyi*

(DepartmentofThoracicSurgery,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,LungCancerCenterofCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

According to clinical guidelines, cisplatin-based chemotherapy given in adjuvant setting of non-small cell lung cancer (NSCLC) can contribute to the prolongation of survival. However, chemotherapy has reached a therapeutic plateau. It has been confirmed that epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) provided a dramatic response to patients with advanced EGFR-mutant NSCLC. The role of EGFR TKI in adjuvant setting of NSCLC still remains unclear. The purpose of this review is to evaluate the current and available data.

lung cancer; early stage; EGFR mutation; adjuvant therapy; targeted therapy

首都醫(yī)科大學(xué)臨床基礎(chǔ)項(xiàng)目(16JL67)。This study was supported by Foundation Clinical Research of Capital Medical University (16JL67).

時(shí)間：2016-12-14 20∶00

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2010.010.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.011]

R 734.2

2016-10-03)

*Corresponding author， E-mail：xiuyizhi2015@163.com