楊 菊，李 靈，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚科，四川 成都 610072)

△通訊作者

脂氧素A4調(diào)控炎癥信號通路在腫瘤中的研究進展

楊 菊1，李 靈1，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚科，四川 成都 610072)

脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4)作為一種重要的炎癥調(diào)控因子，具有廣泛而強大的抗炎及促炎癥消退作用，被譽為炎癥反應(yīng)的“剎車信號”。近年來研究顯示LXA4通過調(diào)控多種炎癥信號通路直接或間接抑制腫瘤的進展；腫瘤是目前嚴(yán)重影響人類生命和健康的疾病之一，其發(fā)病機制復(fù)雜，有證據(jù)顯示，LXA4在抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，但目前研究報道較少。現(xiàn)就LXA4合成途徑、調(diào)節(jié)作用及相關(guān)信號通路與腫瘤研究進展作一綜述。

腫瘤；脂氧素A4；信號通路；炎癥因子

炎癥作為一種使機體避開有害刺激的機制，可由多種因素誘發(fā)，持續(xù)的炎癥使機體通過分泌相關(guān)的炎性細胞因子，誘導(dǎo)基因突變、 抑制細胞凋亡或刺激血管生成、細胞增殖，最后導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[1，2]。自1863年最初觀察到腫瘤組織周圍有炎性細胞浸潤[3]，其后大量證據(jù)提示腫瘤與炎癥息息相關(guān)，腫瘤相關(guān)炎癥甚至被稱為腫瘤的另一半[4]。脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4) 作為一種重要的炎癥調(diào)控因子，具有抗炎及促炎癥消退的作用，可以阻止炎癥的持續(xù)進行，被認(rèn)為是炎癥的“剎車信號”[5，6]。在有關(guān)弓形蟲的相關(guān)報道中，我們發(fā)現(xiàn)了脂氧素抗腫瘤作用的相關(guān)線索。大量資料表明，LXA4可通過NF-κB、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B(PI3K/Akt)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等炎癥信號通路的調(diào)控來抑制細胞激活、炎性細胞因子表達、細胞增殖擴散等炎癥應(yīng)答，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，相關(guān)研究報道已顯示，LXA4在不同腫瘤中誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制其侵襲轉(zhuǎn)移等多方面發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)將LXA4與腫瘤研究進展作如下綜述。

1 LXA4

1.1 LXA4合成途徑 LXA4 為花生四烯酸代謝產(chǎn)物，它為脂氧素(LX)的一種，是含三個羥基的四烯化合物。主要在炎癥過程中通過跨細胞途徑，即分別在15-脂氧化酶和5-脂氧化酶，12-脂氧化酶和5-脂氧化酶，環(huán)氧化酶-II和5-脂氧化酶的作用下生成[7]，具有抗炎和促進炎癥消退的作用。

1.2 LXA4調(diào)節(jié)作用 LXA4是LX主要成員之一，在炎癥過程中，LXA4可抑制多核中性粒細胞(PMN) 的聚集和化學(xué)趨化作用，能夠阻斷TNF-α引起的超氧陰離子的產(chǎn)生，減少PMN表面CD11b /CD18 的表達及三磷酸肌醇(IP3) 的生成，從而抑制 PMN 與內(nèi)皮細胞及上皮細胞間的黏附、PMN的跨膜運動及其趨化作用。在腸炎中能夠有效抑制腸上皮細胞中TNF-α誘導(dǎo)的IL-8病原誘生的上皮細胞趨化因子(PEEC) 的表達及釋放，抑制對 PMN 的趨化作用，減少腸上皮細胞的損傷及凋亡[8]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，LXA4 能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的單核細胞中 NF-κB和 AP-1在核內(nèi)的聚集，并下調(diào)IL-8表達[8]，顯著減少炎性細胞因子的釋放并阻斷相應(yīng)細胞毒性，從而有效促進巨噬細胞向炎癥部位的聚集并增強其非炎性吞噬作用。LXA4 還能夠抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF) 所誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，通過抑制 VEGF誘導(dǎo)的P42 /44 MAPK、 Akt 及 PLC-γ1的磷酸化，從而下調(diào)細胞間黏附分子1、IL-8、 IL-6、TNF-α、IFN-γ的表達，同時上調(diào) IL-10，并通過使肌動蛋白重組抑制 VEGF 和 LTD4 刺激的血管生成，尤其在結(jié)腸炎中觀測到 LXA4 能夠降低促炎性基因的表達，抑制炎癥反應(yīng)和免疫失調(diào)[9]。

2 LXA4相關(guān)信號通路在腫瘤中研究進展

我國腫瘤的發(fā)病率在逐年遞增，發(fā)病機制復(fù)雜多樣。LXA4與其受體結(jié)合后通過多種分子信號途徑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，例如：NF-κB 、PI3K/Akt、MAPK信號通路。每條信號通路均有不同的信號分子組成，任何一個分子的異常表達都可能引發(fā)腫瘤。根據(jù)目前的研究，LXA4主要通過調(diào)控以上信號通路來抑制細胞激活、炎性細胞因子表達、細胞增殖擴散等炎癥應(yīng)答，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制細胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移等，從而為腫瘤研究、治療提供了新的思路。

2.1 NF-κB通路與腫瘤 NF-κB 是細胞內(nèi)最重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在多種刺激因素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。參與免疫反應(yīng)的早期和炎癥反應(yīng)各階段的許多分子都受NF-κB的調(diào)控，包括：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趨化因子、粘附分子、集落刺激因子等。NF-κB 有多種亞基，但LX主要是對其 p65 亞基(NF-κB/p65)進行調(diào)控。 NF-κB 在胞質(zhì)中與 IκB(胞質(zhì) NF-κB 抑制因子)綁定在一起以防止其轉(zhuǎn)移至細胞核來激活炎癥應(yīng)答，但在機體受到刺激時 IκB 磷酸化激活或降解后會解除這種綁定釋放 NF-κB 使其轉(zhuǎn)移至胞核。LX對諸多炎癥模型的干預(yù)都涉及對 NF-κB 信號通路的抑制[10～12]。

近來越來越多的研究表明，NF-κB信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，包括頭頸腫瘤、結(jié)腸癌、宮頸癌、食管癌、乳腺癌、胰腺癌及肝癌等，有研究表明，NF-κB信號通路可能在未來腫瘤的治療中是一種很好的分子靶點[13，14]。最近研究表明，LXA4 可直接或間接抑制肝癌的血管新生，進而抑制肝癌的進展[15]。LXA4可以抑制肝癌細胞中NF-κB的活性，進而影響VEGF、COX-2、TNF-α、IL-1β、TGF-β、MMPs等的表達，抑制腫瘤相關(guān)的血管新生發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[16，17]。Hao等[18]通過體外實驗證實，LXA4不僅可以促進HepG2肝癌細胞的凋亡，還可以抑制LPS或激活的巨噬細胞條件培養(yǎng)基(ACM)誘導(dǎo)Nucleostemin(NS)及NF-κBp65的表達從而抑制HepG2肝癌細胞增殖。在國內(nèi)外隨后的研究中證實[16，17，19～23]，LXA4的抗腫瘤機制可能是通過抑制NF-κB通路的活化，下調(diào)多種血管生成相關(guān)細胞因子的表達，從而抑制肝癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、大腸癌等腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。由此可見，LXA4通過NF-κB通路在抗腫瘤中發(fā)揮了重要的作用。

2.2 PI3K/Akt通路與腫瘤 PI3K/Akt信號通路是細胞的生存通路之一，研究顯示通過抑制促絲裂原活化蛋白激酶 3 /6(MAPK kinase 3 /6，MKK3 /6) 和 p38-MAPK 磷酸化水平，抑制 NF-κB 的活化，從而顯著降低 IL-1β、IL-6 和 IL-8 的表達；PI3K/Akt的激活可以使下游的NF-κB、糖原合成激酶-3(GSK-3)等靶蛋白磷酸化激活而進行廣泛的生物學(xué)效應(yīng)反應(yīng)。

Khau等認(rèn)為，在肺癌LXA4通過激活A(yù)LX發(fā)揮促進肺癌細胞增殖的作用，并認(rèn)為這一效應(yīng)可能經(jīng)由PI3K/Akt信號通路發(fā)揮該作用[24]。

2.3 絲裂原活化蛋白激酶 通路與腫瘤 MAPK屬絲氨酸/ 蘇氨酸激酶，是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，是各種信號途徑的匯總點。MAPK 是一組能被不同細胞外刺激因素激活的保守的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。對于不同類型的細胞、不同的刺激因素所激活的 MAPK 家族成員不同，所引起下游的生物學(xué)效應(yīng)也不相同。在炎癥反應(yīng)中，LX調(diào)控的 MAPK 家族成員主要包括：JNK、ERK、p38 MAPK 等。

郝華等發(fā)現(xiàn)LXA4可顯著抑制前列腺癌細胞PC3的增殖、遷移及血管生成，并證實該作用為受體依賴，并且可能是通過重塑腫瘤炎癥微環(huán)境實現(xiàn)，與此同時，還發(fā)現(xiàn)阻斷JNK通路后LXA4對前列腺癌細胞發(fā)生發(fā)展的抑制作用明顯減弱[21]。近期發(fā)現(xiàn)，在體外、體內(nèi)研究中，LXA4與其受體ALX結(jié)合后，通過JNK通路下調(diào)腫瘤相關(guān)炎癥介質(zhì)的表達，重塑腫瘤微環(huán)境，達到抑制腫瘤的作用[25]。Zhou等也發(fā)現(xiàn)，LXA4可明顯抑制HGF誘導(dǎo)的肝癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移性，還可通過ERK通路抑制ERK的磷酸化，下調(diào)核因子E2相關(guān)因子2的表達，從而抑制肝癌細胞的EMT、增殖、遷移，并可促進肝癌細胞的凋亡[26]。

3 結(jié)語

腫瘤在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直是需要攻克的難題，也一直是科學(xué)研究的熱點，雖然在這方面的研究近年來取得了很大進展，但腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍居高不下。LXA4作為一種廣泛的內(nèi)源性抗炎因子在腫瘤中發(fā)揮著強大的抗炎作用，并發(fā)現(xiàn)其與腫瘤進程密切相關(guān)。LXA4通過對NF-κB、PI3K-AKT、MAPK 等多種炎癥信號通路的調(diào)控來抑制細胞激活、炎性細胞因子表達、細胞增殖擴散等炎癥應(yīng)答，進而促進腫瘤細胞凋亡，抑制其侵襲、轉(zhuǎn)移，但具體機制尚不完全清楚。雖然國內(nèi)外關(guān)于LXA4在腫瘤方面的研究已有報道，但LXA4抗腫瘤機制的研究目前僅處于實驗室試驗階段，仍未被用于臨床試驗和治療實踐，所以還需更多的實驗室試驗、臨床試驗和治療實踐證實LXA4的抗炎癥反應(yīng)的能力和機制，以尋找適合LXA4應(yīng)用于臨床治療的路徑和方式。

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Recent progress of lipoxin regulating inflammatory signaling pathways in tumor

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