王金芳，張玉梅

?

·綜述·

基于體素的形態(tài)學(xué)分析在認(rèn)知障礙領(lǐng)域的應(yīng)用

王金芳1,2，張玉梅1

發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋD）早期階段的生物標(biāo)志物有利于提高AD診斷的準(zhǔn)確性及早期診斷AD。隨著神經(jīng)影像及分析方法的發(fā)展，基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法（VBM）因其可重復(fù)性及準(zhǔn)確性引起了人們的重視，利用VBM方法研究AD的灰質(zhì)體積，可通過(guò)神經(jīng)結(jié)構(gòu)體積的改變預(yù)測(cè)AD的風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)現(xiàn)與AD相關(guān)的灰質(zhì)體積改變的部位，以利于對(duì)AD潛在的病理生理學(xué)機(jī)制的理解，為治療和預(yù)防AD提供幫助。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展，就VBM在認(rèn)知障礙領(lǐng)域的應(yīng)用做一綜述。

基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法；阿爾茨海默??；灰質(zhì)體積；核磁共振；輕度認(rèn)知障礙

認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment，CI）是對(duì)老年人生命產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的重要一環(huán)。早期診斷阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）及識(shí)別易發(fā)展為癡呆的高危人群顯得尤為重要。如能在癡呆前階段即開(kāi)始對(duì)CI進(jìn)行預(yù)防及治療，將會(huì)改變癡呆的發(fā)展進(jìn)程。隨著神經(jīng)結(jié)構(gòu)影像的發(fā)展，基于核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）結(jié)構(gòu)像，人們通過(guò)基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法（Voxel-based morphometry，VBM）研究AD的灰質(zhì)體積，期望通過(guò)神經(jīng)結(jié)構(gòu)體積改變預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)現(xiàn)與AD相關(guān)的灰質(zhì)體積的改變，以利于理解AD潛在的病理生理學(xué)機(jī)制，為防治AD提供幫助。因此，本文將從下面幾個(gè)方面對(duì)VBM分析AD灰質(zhì)改變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　輕度認(rèn)知障礙與AD

AD是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型之一，以認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化為特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為最初的記憶減退，行為的改變及日常生活的執(zhí)行功能下降[1]，對(duì)老年人生存和生活質(zhì)量產(chǎn)生重要危害。目前，癡呆已成為關(guān)系公眾健康的焦點(diǎn)及研究熱點(diǎn)。隨著B(niǎo)ondi等[2]提出輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI），MCI已被廣泛認(rèn)為是癡呆的前期階段或極易轉(zhuǎn)化為癡呆，它位于正常衰老和癡呆之間，可能轉(zhuǎn)化為癡呆，也可穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)歸具有多變性，是極不穩(wěn)定的過(guò)渡狀態(tài)。盡管與沒(méi)有CI者相比，MCI患者更易發(fā)展為癡呆，但MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能阻礙了其在癡呆前階段中的診斷價(jià)值。

事實(shí)上，目前已有的基于人口的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)MCI轉(zhuǎn)化為AD的比率差異較大，從每年1%～2%的演化率到20%～30%不等，可能與采用的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)不同相關(guān)[3,4]。而近期采用相似標(biāo)準(zhǔn)后，研究發(fā)現(xiàn)其演化率在每年12%左右，較普通人發(fā)展為AD高10倍。數(shù)個(gè)研究表明MCI發(fā)展為AD的危險(xiǎn)性較高[5]。但MCI具有一定的異質(zhì)性，可轉(zhuǎn)化為癡呆，亦可保持相對(duì)穩(wěn)定。Forlenza[6,7]等的研究亦表明，可能與顳葉內(nèi)側(cè)功能障礙相關(guān)的遺忘型MCI患者存在雙相性的結(jié)果，即可發(fā)展為AD，亦有部分患者隨著病程的進(jìn)展出現(xiàn)部分或全部的認(rèn)知功能恢復(fù)。

病理生理學(xué)方面的研究發(fā)現(xiàn)，AD主要的病理表現(xiàn)為細(xì)胞外的淀粉樣斑塊、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元丟失[8,9]。神經(jīng)元丟失比神經(jīng)元纖維纏結(jié)在鑒別正常衰老與早期A(yíng)D方面更具有價(jià)值。Kordower等[10]通過(guò)對(duì)比10例MCI與11例AD患者內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)元丟失與萎縮與描述記憶、延遲回憶顯著相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)AD患者內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)目與體積的進(jìn)一步下降。近期研究提示，定量MRI測(cè)定海馬灰質(zhì)容積可能有助于鑒別MCI和AD[11]。

結(jié)合臨床及遺傳、生物化學(xué)及神經(jīng)影像等生物信息考慮AD相關(guān)的病理生理機(jī)制，有助于提高M(jìn)CI診斷的準(zhǔn)確率。最令人振奮的是，研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中淀粉樣蛋白（amyloid β-protein-42，Aβ-42）、總tau蛋白及磷酸化tau蛋白的濃度與早期癡呆可能相關(guān)[12-15]。而載脂蛋白E-ε4載體的狀態(tài)及位點(diǎn)的增加可能是早發(fā)AD的危險(xiǎn)因素[16]。已有大量的神經(jīng)結(jié)構(gòu)影像評(píng)定顳葉內(nèi)側(cè)及海馬等結(jié)構(gòu)體積的改變及其在MCI及AD診斷中的價(jià)值研究[17,18]，并有彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）[19]、磁共振波譜分析[20,21]、氟葡萄糖脫氫酶PET[22]、放射性核素標(biāo)記的Aβ-42及tau蛋白的分子成像等技術(shù)應(yīng)用于A(yíng)D患者及癡呆前狀態(tài)的研究[23]。同時(shí)，臨床神經(jīng)心理篩查如畫(huà)鐘試驗(yàn)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（minimum mental state examination，MMSE）及韋氏成人記憶量表或臨床記憶量表等亦被廣泛應(yīng)用于MCI及AD的研究。

2　形態(tài)測(cè)定的MRI

形態(tài)測(cè)量的MRI技術(shù)是一項(xiàng)無(wú)需注射造影劑，安全可行的方法，可用來(lái)幫助提高癡呆診斷的準(zhǔn)確率并監(jiān)控癡呆的進(jìn)展過(guò)程。大腦形態(tài)測(cè)量學(xué)的最終目的是提取出影像的生物標(biāo)記物信息，以區(qū)別正常與疾病之間的結(jié)構(gòu)改變特征。但基于影像的生物標(biāo)記物會(huì)因使用的分析方法不同而不同。最常用的監(jiān)測(cè)腦內(nèi)形態(tài)改變的技術(shù)有選擇興趣區(qū)（region-of-interest，ROI）的分析測(cè)量技術(shù)、VBM[24]。內(nèi)側(cè)顳葉是早期癡呆診斷的主要ROI，被證實(shí)是AD患者腦區(qū)發(fā)生病理改變的核心區(qū)域，可先于臨床癡呆癥狀好多年出現(xiàn)改變[25]。縱向研究亦表明顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)尤其是海馬結(jié)構(gòu)的萎縮是癡呆前狀態(tài)進(jìn)展為癡呆的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[17]。Jack 等[26]通過(guò)對(duì)126例正常老年人的影像分析發(fā)現(xiàn)正常海馬容積隨年齡增長(zhǎng)而下降。Ries等[17]研究則發(fā)現(xiàn)海馬容積與年齡改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。關(guān)于MRI預(yù)測(cè)癡呆轉(zhuǎn)變的綜述亦未發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)論[25,27]。這表明關(guān)于A(yíng)D早期診斷的MRI形態(tài)學(xué)測(cè)量不應(yīng)僅僅局限于顳葉內(nèi)側(cè)，還應(yīng)測(cè)量腦內(nèi)其他的區(qū)域。

Busatto等[24]及Testa等[27]研究發(fā)現(xiàn)核磁影像使用的分析方法亦影響分析的結(jié)果?；赗OI及視覺(jué)評(píng)估技術(shù)的主要缺陷就是需要先決定評(píng)估哪個(gè)腦區(qū)。而且，基于ROI的評(píng)估方法，表明異?；屹|(zhì)體積的區(qū)域可能占據(jù)ROI的一大部分，或者跨越不同的ROI，所以無(wú)形中影響了潛在的形態(tài)學(xué)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)效度。由于這些限制，VBM就成為了較ROI更為有利的選擇。

3　VBM

VBM方法是借助SPM軟件平臺(tái)的一種圖像后處理技術(shù)，由以下幾部分組成：①空間標(biāo)化：將所有的MRI數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成一致的立體空間，然后校正個(gè)體的腦空間差異。②基于體素的強(qiáng)度不同將腦組織分割為腦灰質(zhì)（GM）、腦白質(zhì)（WM）和腦脊液（CSF）。③影像平滑以增加統(tǒng)計(jì)分析及結(jié)果的有效性。④基于體素-體素的基礎(chǔ)比較ROI的成分結(jié)構(gòu)組成，產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)圖譜，可提供存在體積差異的空間位置和具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的統(tǒng)計(jì)值[28,29]。概括言之，VBM來(lái)源于高分辨的T1加權(quán)成像MRI數(shù)據(jù)，為了對(duì)主體間進(jìn)行體素-體素的比較，在全腦范圍內(nèi)設(shè)置一個(gè)可參考的空間，并經(jīng)過(guò)后期處理而得到影像生物標(biāo)記物。因此，與ROI方法相比，VBM不局限于先前所選定的ROI，而是通過(guò)定量分析全腦體素腦灰質(zhì)密度或體積的變化來(lái)評(píng)價(jià)腦結(jié)構(gòu)組織形態(tài)學(xué)上的差異。而且，VBM是一項(xiàng)完全自動(dòng)的而非獨(dú)立的影像分析方法，因此，可提供高度可重復(fù)性的結(jié)果，且不受操作者的約束[24]。例如，一項(xiàng)區(qū)分AD與正常對(duì)照組及確定AD患者中海馬萎縮的研究表明，VBM比基于ROI的ROI容積分析法更為準(zhǔn)確[27]。且VBM已被證實(shí)對(duì)于很多以結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣鞯募膊〖罢＝Y(jié)構(gòu)發(fā)育等研究是一個(gè)有用的探索工具，用其評(píng)估顳葉內(nèi)側(cè)萎縮尤其是海馬萎縮是AD診斷較為敏感的指標(biāo)。

4　VBM與CI

使用VBM研究AD患者灰質(zhì)容積的研究表明，AD患者灰質(zhì)萎縮的區(qū)域主要集中在雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)，包括海馬、杏仁核、內(nèi)嗅皮質(zhì)及后扣帶回等部位，隨著疾病的進(jìn)展可擴(kuò)展到前額及頂葉等部位[9,17,30]。且Schroeter等[21]關(guān)于使用VBM分析靜止性MCI患者與進(jìn)展型MCI患者的基線(xiàn)神經(jīng)影像數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)2組在頂葉皮質(zhì)下及楔前葉灰質(zhì)體積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)使用VBM計(jì)算白質(zhì)體積的研究同樣發(fā)現(xiàn)AD患者與正常組存在差異[31-38]。但是，由于樣本量偏小或主體的多樣性，及各研究間方法學(xué)上的差異，導(dǎo)致結(jié)果的不一致。例如，Honea等[39]及Serra等[40]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者白質(zhì)體積的降低僅出現(xiàn)在顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)，而其他研究則發(fā)現(xiàn)超出顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的廣泛的白質(zhì)體積的異常[29,30,37]。Burgmans等[41]的一項(xiàng)重要研究發(fā)現(xiàn)，記憶功能下降主要與海馬旁回后部相關(guān)，而非海馬旁回及內(nèi)嗅皮質(zhì)等部位，且AD患者的順行性遺忘與海馬旁回結(jié)構(gòu)的改變相關(guān)。同時(shí)，亦有研究表明，內(nèi)嗅皮質(zhì)灰質(zhì)體積的下降是AD患者最初期的神經(jīng)病理學(xué)改變，先于海馬旁回的改變出現(xiàn)。近期的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，AD患者白質(zhì)體積的下降主要集中于兩個(gè)區(qū)域：左側(cè)半球（左側(cè)海馬旁回至左顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)白質(zhì)）和右側(cè)半球（右顳葉白質(zhì)到海馬旁回及胼胝體后部白質(zhì)），但均未發(fā)現(xiàn)白質(zhì)體積增加[42]。一項(xiàng)使用ES-SDM軟件對(duì)AD患者與正常對(duì)照組腦灰質(zhì)改變VBM統(tǒng)計(jì)進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于VBM分析AD患者與正常對(duì)照組腦灰質(zhì)體積的改變主要集中于邊緣系統(tǒng)，即左側(cè)海馬及左扣帶回[43]。另外，右梭狀回及右額前回及內(nèi)側(cè)軌道等部位存在灰質(zhì)體積的增加。目前一致認(rèn)為，在休息狀態(tài)下，扣帶回后部和外側(cè)顳葉，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及頂下小葉作為重要的腦區(qū)形成一個(gè)功能相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，即“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模型”，主要與情景記憶相關(guān)。幾項(xiàng)研究通過(guò)功能MRI檢查發(fā)現(xiàn)AD與正常人相比存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模型功能的障礙，且這種模型可被結(jié)構(gòu)的鏈接與功能的聯(lián)合所檢測(cè)到。然而目前的研究結(jié)果卻存在不一致的地方，考慮主要與VBM分析AD的灰質(zhì)體積的研究越來(lái)越多，且研究使用的Meta分析的方法不一致有關(guān)。因此，顳葉內(nèi)側(cè)、海馬旁回等邊緣系統(tǒng)的萎縮可能為早期A(yíng)D的診斷提供一定的幫助，但在顳葉癲癇、精神疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)類(lèi)似部位的萎縮，故不能作為AD的特異性診斷依據(jù)。Sicong等[42]設(shè)計(jì)了一種新穎的虛擬超市，將58位癡呆患者及23位正常對(duì)照者通過(guò)首次觀(guān)看一系列穿過(guò)虛擬超市的視頻，要求參與者定位首發(fā)位置，以判斷被試者的持續(xù)定向能力，并結(jié)合VBM技術(shù)對(duì)壓后皮質(zhì)進(jìn)行定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）患者相比，AD患者存在明顯的空間定位能力的損害，空間定向障礙可被臨床上用來(lái)區(qū)分FTD與AD的顯著特征，且壓后皮質(zhì)的完整性可作為空間定向能力的生物標(biāo)志物，因此利用VBM技術(shù)對(duì)皮質(zhì)的體積進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，非對(duì)稱(chēng)性額、顳葉萎縮而海馬受累相對(duì)較輕有助于FTD及AD的鑒別。Zhong等[44]基于VBM技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者與正常對(duì)照組相比，右外側(cè)顳葉及島葉皮質(zhì)和左豆?fàn)詈思白髰u葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積明顯減少，正中顳葉相對(duì)保留完好，對(duì)于A(yíng)D與路易體癡呆患者的鑒別診斷具有一定的價(jià)值。Colloby等[45]對(duì)39例正常人、41例DLB及48例AD患者進(jìn)行MRI和臨床認(rèn)知評(píng)定，使用SPM8軟件對(duì)以小腦作為子體素進(jìn)行VBM技術(shù)分析，并以一般線(xiàn)性模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，AD患者的白質(zhì)損害局限于雙側(cè)小腦中腳，DLB患者則表現(xiàn)為不同的小腦區(qū)域灰質(zhì)的減少，可能對(duì)于DLB的病理發(fā)生機(jī)制有一定意義。Liu等[46]通過(guò)對(duì)34例皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）患者和35例健康對(duì)照者的皮質(zhì)厚度和表面區(qū)域及深部灰質(zhì)體積進(jìn)行VBM分析發(fā)現(xiàn)，SIVD的外側(cè)和內(nèi)側(cè)顳葉及眶額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少，且大腦前側(cè)面區(qū)域、顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)、前后扣帶回和前額葉區(qū)存在更多的小的結(jié)構(gòu)差異，在海馬、杏仁核、伏隔核及其他核團(tuán)等深部核團(tuán)存在灰質(zhì)體積減少。張全全等[47]通過(guò)建立雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄腦白質(zhì)損傷模型結(jié)合高場(chǎng)強(qiáng)核磁技術(shù)定量分析白質(zhì)的完整性，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)損傷與工作記憶損害明顯相關(guān)，總之，SIVD在海馬及與之相關(guān)的流出區(qū)域以及與膽堿能神經(jīng)通路相關(guān)的皮質(zhì)存在結(jié)構(gòu)異常。綜上所述，VBM技術(shù)已廣泛應(yīng)用于CI相關(guān)疾病的腦結(jié)構(gòu)異常的研究。

5　總結(jié)與展望

神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，尤其是基于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件的發(fā)展，為腦結(jié)構(gòu)與腦功能的研究做出了巨大的貢獻(xiàn)。隨著當(dāng)今世界對(duì)AD問(wèn)題的日益關(guān)注，研究AD導(dǎo)致的腦解剖結(jié)構(gòu)和功能的異常越來(lái)越具有重要意義。如能在癡呆前階段即發(fā)現(xiàn)與癡呆相關(guān)的神經(jīng)影像的生物標(biāo)志物，對(duì)于癡呆的干預(yù)及預(yù)防更是意義非凡?；诮Y(jié)構(gòu)影像學(xué)發(fā)展的VBM是借助SPM軟件平臺(tái)的一種圖像后處理技術(shù)，通過(guò)定量分析全腦體素腦灰質(zhì)密度或體積的變化能夠客觀(guān)、敏感地評(píng)價(jià)腦結(jié)構(gòu)組織形態(tài)學(xué)上的差異，具有很好的重復(fù)性。自2000年Ashbuner等正式提出后，VBM已廣泛應(yīng)用于精神分裂癥、AD等神經(jīng)疾病。但VBM技術(shù)本身仍存在一定的局限性，其受變異的影響很大，樣本中個(gè)體之間的變異和預(yù)處理步驟中的錯(cuò)誤會(huì)降低組間差異的靈敏性；分割誤差也可發(fā)生在有位移的組織中，高水平的平滑會(huì)提高VBM檢測(cè)灰質(zhì)差異的能力，但多余的平滑會(huì)降低其準(zhǔn)確定位變化的能力。

目前VBM用于A(yíng)D的研究存在結(jié)果不一致的情況，究其原因可能有以下幾種情況：第一，方法學(xué)上存在一定的缺陷，首先是結(jié)果的準(zhǔn)確性，因很多結(jié)果是基于坐標(biāo)定位分析而非原始的大腦統(tǒng)計(jì)圖譜，因此會(huì)導(dǎo)致結(jié)果有一定的偏差。第二，VBM本身存在方法學(xué)差異，例如，不同的預(yù)處理協(xié)議（傳統(tǒng)的或優(yōu)化的）；平滑的核心程序；分割過(guò)程中，由于腦實(shí)質(zhì)及腦脊液交界區(qū)體素量差別很大而容易產(chǎn)生偽影；即使是小的亞組的分析統(tǒng)計(jì)學(xué)閾值設(shè)定的方法等都不能被完全排除在外。第三，有些研究選擇灰質(zhì)密度，有些研究則選擇灰質(zhì)體積，其中灰質(zhì)密度是由所選灰質(zhì)的容積除以整個(gè)腦灰質(zhì)容積的百分比所得到的，因此會(huì)導(dǎo)致得到與VBM計(jì)算灰質(zhì)腦容積所不同的定位差別，從而引起最終結(jié)果的偏倚。

目前，基于VBM分析AD患者腦內(nèi)灰質(zhì)體積的降低與正常人相比，主要集中于功能相關(guān)的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域，即額葉、邊緣系統(tǒng)、顳葉等部位，主要與情景記憶及注意加工等記憶相關(guān)。同時(shí)證明AD是一個(gè)不僅僅限于皮質(zhì)受累的神經(jīng)退行性疾病，灰白質(zhì)的損害導(dǎo)致皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的損害，最終導(dǎo)致AD發(fā)生，并出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，可能對(duì)從結(jié)構(gòu)方面闡述AD的病理生理學(xué)機(jī)制具有一定的意義。但大腦形態(tài)測(cè)量學(xué)的最終目的是提取出能夠區(qū)別正常與疾病之間結(jié)構(gòu)改變的影像生物標(biāo)志物，或能發(fā)現(xiàn)具有預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化價(jià)值的影像學(xué)結(jié)構(gòu)改變。因此，根據(jù)影像的形態(tài)測(cè)量學(xué)結(jié)合利于早期識(shí)別AD的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估及生物學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)MCI患者進(jìn)行縱向長(zhǎng)軸的研究十分有意義，以預(yù)測(cè)MCI向AD的轉(zhuǎn)化為目標(biāo)進(jìn)行神經(jīng)影像生物標(biāo)記物的研究更有價(jià)值。但聯(lián)合以上兩種或三種以上的臨床評(píng)價(jià)的價(jià)值也尚需進(jìn)一步研究，亦具有十分艱難的研究路程。

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（本文編輯：王晶）

R741;R741.04

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.017

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心

北京100050

2.長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院·武漢腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

武漢453100

北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目，北京市教育委員會(huì)科技發(fā)展計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目

（No.KM20131002 5019）

2015-07-01

張玉梅

381984693@qq. com