巫協(xié)寧

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非酒精性脂肪性肝病全程治療策略的探討和建議

巫協(xié)寧

非酒精性脂肪性肝?。恢委煟徊呗?/p>

在Farrell GC et al編撰的權(quán)威性著作《脂肪性肝病實(shí)用指南》一書中，有些學(xué)者提出非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)展為脂肪性肝炎（NASH）主要是肝脂肪變和胰島素抵抗（IR）引起，其中肝脂肪變、氧化應(yīng)激、Toll樣受體4、內(nèi)毒素反應(yīng)、細(xì)胞因子、初始免疫、纖維生成與疾病發(fā)展均與基因變異有關(guān)，甚至提出了小葉性炎癥、纖維性變、ALT、AST變化也由基因控制[1]。治療上需改變生活習(xí)慣，糾正IR，抗氧化。除手術(shù)和修飾基因（Genetic modifier）外，目前尚無更好的治療療法。該書不足之處是沒有認(rèn)識(shí)到瘦素在NAFLD和NASH幾個(gè)重要環(huán)節(jié)中的致病作用，但很多文獻(xiàn)卻已提及其重要性，而即使在美國和澳大利亞也沒有抑制瘦素和抗纖維化的有效藥物，因而認(rèn)為目前尚無治療良策。我復(fù)習(xí)了該書全部內(nèi)容和百余篇國內(nèi)外文獻(xiàn)[2～7]后，提出在NAFLD全程的五個(gè)重要環(huán)節(jié)采取多靶點(diǎn)的中西藥聯(lián)合治療的策略，以供參考。

1 五大重要環(huán)節(jié)

1.1 游離脂肪酸與肝脂肪變脂肪分解產(chǎn)生大量游離脂肪酸（FFA），這些脂肪酸由于極低密度脂蛋白（VLDL）分泌不足而被轉(zhuǎn)化合成為甘油三酯在肝內(nèi)沉積成為肝脂肪變（脂肪肝）。FFA有脂毒性，可損傷細(xì)胞膜、線粒體膜和溶酶體膜，也降低胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，抑制三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)，使肝糖原合成障礙或糖異生不受節(jié)制而使肝糖輸出增加，引起高血糖、高胰島素血癥，成為胰島素抵抗的一個(gè)成因。FFA的氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生活性氧（ROS），可致脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)生長因子基因的DNA損傷和肝細(xì)胞凋亡。線粒體功能障礙產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)一步刺激脂質(zhì)生成而加重了IR。胡義揚(yáng)等采用祛濕化瘀方（茵陳山梔五味）能降低FFA、減輕炎細(xì)胞浸潤，從而改善了肝脂肪變[8,9]。方中梔子提取物去羥梔子苷（京尼平，Genipin）有抑制FFA所致肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積、抑制NF-kβ活化及TNF-α基因表達(dá)、升高脂聯(lián)素、增加胰島素敏感性，從而減低高胰島素血癥和空腹血糖，還有顯著的抗炎、抗脂質(zhì)過氧化作用[10]。

1.2 脂肪因子和炎癥細(xì)胞因子包括瘦素、TNF-α、IL-6、抵抗素和脂聯(lián)素。瘦素是導(dǎo)致NAFLD發(fā)展為NASH及肝纖維化最為重要的脂肪因子，它可抑制胰島素分泌，干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[11]，是導(dǎo)致IR最重要的致病因子；增加TNFα分泌及促進(jìn)炎癥反應(yīng)；上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管生成素（Angiopoietin，Ang）的基因表達(dá)，促使血管生成和纖維生成；它還具有致癌作用。TNFα能改變多種蛋白激酶活性，直接影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（Glu-t）4，是致糖代謝紊亂的一個(gè)因素；可刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，與瘦素有相互增強(qiáng)的作用，而與脂聯(lián)素卻有相互抑制的作用。此外，TNF-α還可損傷肝細(xì)胞[12]。IL-6可由脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，具有與TNFα相似的抑制脂聯(lián)素作用，與炎癥纖維化也相關(guān)[13]。抵抗素也能抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，且有誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制物（SOCS）-1分泌的作用，與IR有關(guān)；通過NF-kβ途徑刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFα、IL-12、IL-6和IL-1，有促進(jìn)炎癥和纖維生成的作用[14,15]。以上這些細(xì)胞因子有復(fù)雜的多方面作用，其中只有脂聯(lián)素是唯一的保護(hù)性因子，它能抑制TNFα合成與釋放，抑制TNFα誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）-1、細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1和E-選擇素等粘附分子分泌，抑制抵抗素和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，下調(diào)與脂肪酸合成的關(guān)鍵物質(zhì)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）-1，增加FFA氧化，改善肝脂肪變；增加外周組織及肝胰島素敏感性，改善胰腺β細(xì)胞分泌功能，改善過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ活性，抑制肝星狀細(xì)胞（HSCs）活化，從而減輕肝纖維化。它還能減低體脂肪和體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

在治療上，二甲雙胍有降低FFA、甘油三酯、膽固醇，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），增加脂質(zhì)和糖降解，從而減低肝脂肪蓄積；增加胰島素敏感性，增加Glut4基因表達(dá)和三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)，促進(jìn)肝臟和骨骼肌的葡萄糖攝取與利用，從而降低空腹血糖，改善IR；它還能降低食欲，有短暫的腹瀉等副反應(yīng)，可使體質(zhì)量減輕，促進(jìn)了治療作用。吡格列酮有刺激脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素，抑制脂肪細(xì)胞釋放TNFα和IL-6，下調(diào)抵抗素，抑制脂解速度，降低FFA水平，提高肌糖轉(zhuǎn)運(yùn)，增加肝臟對(duì)胰島素的敏感性，降低血糖。葛根素（Puerarin）能增加瘦素受體mRNA水平，降低血清瘦素水平，抑制瘦素，促進(jìn)JAK2/STAT3磷酸化，從而改善IR和肝脂肪變[16]；限制甘油三酯合成，降低肝內(nèi)甘油三酯和膽固醇水平。姜黃素能抑制FFA及肝內(nèi)甘油三酯合成，改善肝脂肪變；抑制TNFα和人單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1、抗氧化、升高脂聯(lián)素水平[17]，可阻斷瘦素信號(hào)通路，改善瘦素抵抗和IR[18]。

1.3 胰島素抵抗胰島素抵抗是NAFLD及NASH發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，是糖脂代謝紊亂的主因，而胰島素抵抗和瘦素抵抗已成為當(dāng)今NAFLD治療的一大難題。如它們長期存在會(huì)向著發(fā)生糖尿病或伴有心血管事件的嚴(yán)重后果，并可向肝纖維化和肝硬化發(fā)展，甚或發(fā)生肝細(xì)胞癌。

上述凡是能增加胰島素敏感性的中西藥均有助于減輕IR，凡是能降低血清瘦素水平或提高瘦素受體表達(dá)的藥物也有減輕IR的作用。葛根素和姜黃素均有應(yīng)用于IR治療的價(jià)值。

1.4 血管生成與纖維化生成[19]肝細(xì)胞脂肪蓄積、腫脹和肝竇周圍纖維化可使肝竇變窄，因影響血流灌注而產(chǎn)生新生肝竇，這種血管新生是“促與抑”血管生成兩者失衡的結(jié)果。瘦素可增加VEGF和血管緊張素（Ang）-2基因表達(dá)，使帶有CD34標(biāo)志的新生血管顯著上調(diào)。新生血管的增多伴隨著肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。一些生長因子如血小板衍生因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1、纖維母細(xì)胞生長因子（FGF）和VEGF都有強(qiáng)力的促血管生成和促纖維生成的作用。肝組織低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）的進(jìn)行性增加也刺激血管新生?，F(xiàn)知炎癥反應(yīng)-血管生成-纖維生成三者之間有著相互作用和相互影響。鱉甲煎丸、復(fù)方鱉甲軟肝片和姜黃素都有抑制VEGF生產(chǎn)的作用。

1.5 肝纖維化肝星狀細(xì)胞（HSC）活化是導(dǎo)致肝纖維化的核心步驟，而瘦素在纖維生成中有重要作用。瘦素與其受體結(jié)合后可上調(diào)肝內(nèi)TGF-β1表達(dá)，同時(shí)也可誘導(dǎo)庫普弗細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β1和結(jié)蹄組織生長因子（CTGF），促進(jìn)纖維生成。瘦素也直接作用于HSC，加速其增殖。HSC活化可使成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，能合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原及其他細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分。缺乏瘦素的小鼠不能生成纖維成分，但授與外源性瘦素能改變其纖維生成的能力。瘦素還刺激Ⅰ型膠原、平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）α和與HSC活化密切相關(guān)的基因表達(dá)，包括PDGF、TGF-β1、CTGF等，同時(shí)也增加基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）-1表達(dá)。姜黃素能抑制HSC的胰島素受體基因表達(dá)，阻斷胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，顯著改善IR；還能通過阻斷瘦素信號(hào)通路，消除瘦素對(duì)HSC的活化作用。此外，姜黃素還阻斷PDGF和TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)，抑制纖維化形成[20,21]，可用于NASH患者肝纖維化的防治。鱉甲煎丸和復(fù)方鱉甲軟肝片均能抑制HSC活化，抑制瘦素與其受體結(jié)合，阻斷JAK2/STAT3通路，下調(diào)TGF-β1表達(dá)水平[22]。復(fù)方鱉甲軟肝片還增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）活化，降低TIMP-1及ECM沉積；抑制HIF-1а[23]、VEGF和CTGF表達(dá)。丹參能減低炎癥細(xì)胞因子TNFα、IL-6和IL-1水平，減輕炎癥，有抗氧化和較弱的膠原酶活性，從而具有抗纖維化作用。

除針對(duì)以上5個(gè)重要環(huán)節(jié)的治療外，也不能忽視一些基本的治療，即運(yùn)動(dòng)與飲食結(jié)合療法。有研究提示單純性肥胖患者可采取中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，能降低肥胖女性血脂、血糖水平和胰島素抵抗，甚至可降低血清TNFα和IL-6水平，如結(jié)合阻力訓(xùn)練還可增加胰島素敏感性。NASH患者可采用低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，可使體質(zhì)量、腰圍、腰臀比（WHR）、脂肪含量、BMI、血清TG、ALT、AST和GGT水平下降。有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合阻力訓(xùn)練還可增加肝臟的胰島素敏感性[27]。關(guān)于飲食，宜采取中等度熱量限制，改變飲食組分而予低糖低脂的平衡膳食，減少蔗糖飲料和飽和脂肪酸攝入，并增加纖維含量。游泳訓(xùn)練12周能減低血清甘油三酯、肝臟FFA、血清TNFα和肝臟TNFαmRNA水平，升高PPARαmRNA水平表達(dá)，減低氧自由基、氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化[24]。

2 治療策略

對(duì)于脂肪肝的治療應(yīng)減輕體質(zhì)量，控制飲食，增加有氧運(yùn)動(dòng)，有效改善肝功能和血脂水平。中藥單藥梔子苷（京尼平）的使用可以有助于降低肝脂肪酸水平，改善肝脂肪變程度，還能抑制TNFα，升高脂聯(lián)素，增加胰島素敏感性。給予二甲雙胍能提高胰島素敏感性，給予吡格列酮能升高脂聯(lián)素，降低血漿FFA、TNFα、IL-6及抵抗素，有利于改善胰島素抵抗。葛根素和姜黃素能阻斷瘦素信號(hào)傳導(dǎo)，姜黃素還能升高脂聯(lián)素，抑制TNFα、抵抗素和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，有防治IR的作用。血清VEGF和細(xì)胞角蛋白（CK）-18水平升高往往提示有血管生成與肝纖維化形成。復(fù)方鱉甲軟肝片和姜黃素均能抑制瘦素和HSC活化，對(duì)肝纖維化均有治療作用。最近，還有報(bào)道脂肪肝可伴有血清纖維化指標(biāo)的升高[25]，想必其中也包括了脂肪性肝炎和NASH患者。治療的最終目的還在于防止疾病向肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)展。

3 結(jié)語

針對(duì)NAFLD患者的治療，我認(rèn)為需要解放思想，借鑒西方學(xué)者的研究成果，更要立足于創(chuàng)新，采用作用于多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)的中西藥聯(lián)合療法。治療的重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是減輕體質(zhì)量、腰圍，減低脂肪酸，抑制瘦素，升高脂聯(lián)素，糾正IR和防治肝纖維化。梔子苷、姜黃素、葛根素和復(fù)方鱉甲軟肝片均可應(yīng)用于臨床。治療措施的實(shí)施、藥物的劑量和療程選擇可能還需要摸索。

[1] Farrell GC, McCullough AJ, Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease. Wiley-Blackwell Publishing John Wiley & Sons Ltd. 2013:46-61.

[2] 巫協(xié)寧. 非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制新說:多重打擊論及其治療展望. 中華消化雜志2014, 34（3）: 206-209.

[3] 巫協(xié)寧. 非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制新解及中西醫(yī)結(jié)合治療的研究. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2014, 24（5）: 296-298，310.

[4] 巫協(xié)寧. 瘦素的生理功能及其在非酒精性脂肪性肝病中的作用. 國際消化病雜志,2014, 34（2）: 75-76.

[5] 巫協(xié)寧. 非酒精性脂肪性肝炎的病理變化與其發(fā)生機(jī)制和姜黃素抗肝纖維化機(jī)制. 肝臟, 2014, 19（2）: 134-136.

[6] 巫協(xié)寧, 陸倫根. 非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化的發(fā)生機(jī)制及其診斷的生物標(biāo)志. 肝臟, 2014,19（8）: 629-631.

[7] 巫協(xié)寧. 非酒精性脂肪性肝炎肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制. 中華消化雜志, 2015,35（2）: 77-79.

[8] 李紅山, 馮琴, 胡義揚(yáng),等. 祛濕化瘀方改善脂肪肝大鼠游離脂肪酸代謝的機(jī)制. 中醫(yī)雜志, 2010, 51（3）: 262-264.

[9] 張慧, 胡義揚(yáng), 馮琴,等. 祛濕化瘀方對(duì)游離脂肪酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞脂肪沉積和TNFα分泌的抑制作用. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2007, 27（12）: 1105-1109.

[10] 傅永錦, 潘競鏘, 鄭琳穎,等. 梔子提取物對(duì)脂肪肝大鼠增強(qiáng)胰島素敏感性及抗脂肪肝作用. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2011, 31（11）: 878-883.

[11] Procaccini C, Galgani M, De Rosa V, et al. Leptin: the prototypic adipocytokine and its role in NAFLD. Curr PharmaceutDesig,2010,16（17）: 1903.

[12] 徐可樹, 王華, 楓葉進(jìn). 非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展. 臨床消化雜志, 2004, 16（6）: 275.

[13] Tilg H. The role of cytokines in non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis, 2010:28（1）: 180-181.

[14] 付景云, 宋滇平. 血清抵抗素與胰島素抵抗及大血管病變的相關(guān)性. 醫(yī)學(xué)綜述, 2008, 14: 814-816.

[15] Edwards CR, Hindle AK, Latham PS, et al. Resistin expression correlates with steatohepatitis in morbidly obese patients. Surg Endosc,2013,27（4）: 1310-1314.

[16] Zheng P, Ji G, Ma Z, et al. Therapeutic effect of puerarin on non-alcoholic rat fatty liver by improving leptin signal transductionthroughJAK2/STAT3pathways.AmJChinese Med,2009,37（1）: 69-83.

[17] 吳惠春, 張斌. 姜黃素抗肝纖維化機(jī)制研究進(jìn)展. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2013, 33（1）: 135-137.

[18] Tang Y, Zheng S, Chen A. Curcumin eliminates leptin's effects on hepatic stellate cell activation via interrupting leptin signaling.Endocrinology,2009,150（7）: 3011-3020.

[19] 巫協(xié)寧, 陸倫根. 非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化的發(fā)生機(jī)制及其診斷的生物標(biāo)志. 肝臟, 2014, 19（8）: 629-630.

[20] Aleffi S, Petrai I, Bertolani C, et al. Upregulation of proinflammatoryandproangiogeniccytokinesbyleptininhumanhepatic stellate cells. Hepatology, 2005, 42（6）: 1339-1348.

[21] Ikejima K, Okumura K, Lang T, et al. The role of leptin in progression of non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol Res, 2005,33（2）: 151-154.

[22] 文彬, 賀松其, 慶杰,等. 鱉甲煎丸對(duì)肝纖維化大鼠作用機(jī)制研究. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志, 2013, 21（11）: 572-575.

[23] 朱丹, 陳芝蕓, 王利群,等. 復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)肝纖維化大鼠肝臟低氧誘導(dǎo)因子1α及其下游分子mRNA表達(dá)的影響. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志, 2012, 20（7）: 293-296.

[24] 吳曼, 范竹萍. 運(yùn)動(dòng)類型對(duì)代謝相關(guān)脂肪性肝病的影響. 國際消化病雜志, 2012, 32（5）: 259-261.

[25] 賀之敏, 應(yīng)丹央, 夏永紅. 非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化指標(biāo)與血清尿酸水平關(guān)系分析. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013, 21（10）: 523-525.

（收稿：2015-12-24）

（本文編輯：陳從新）

Suggestions for therapeutic strategy from at the very beginning in patients with nonalcoholic fatty liver disease

Wu Xiening.
Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,Jioatong University,Shanghai 200080

200080 上海市交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

巫協(xié)寧，男，88歲，主任醫(yī)師，教授。主要從事消化系統(tǒng)疾病的臨床研究

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.002