曾民德

·述評·

非酒精性脂肪性肝?。夯仡櫄v史，展望未來

曾民德

非酒精性脂肪性肝病；回顧；展望

1 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）研究歷史發(fā)展的亮點

脂肪肝（Fatty liver，F(xiàn)L）一詞是1844年Rokitansky在肥胖患者病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟有脂肪貯積而命名的。1980年Ludwig et al將無飲酒史的肥胖和糖尿病（DM）患者出現(xiàn)的FL和肝小葉炎癥病變命名為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）后，才步入NAFLD研究時代。35年來，其研究發(fā)展的主要亮點如下。

1.1 流行病學和自然史的研究[1]90年代后，隨著對肥胖和DM的流行病學調(diào)查研究的開展，才真正有了NAFLD自然史的研究。目前，發(fā)達國家在有風險因素人群中NAFLD患病率每年約增加2%。隨訪15年以上的研究表明，15%～20%NAFLD患者有進展為肝硬化的風險。NAFLD的死亡率較普通人群高約2倍。心血管病及腫瘤的非肝病相關死亡率（NLRM）高于肝病相關死亡率（LRM），NAFLD已成為威脅全球人類健康的要害疾病。

1.2 發(fā)病機理的“打擊”假設[2～4]“二次打擊”提出胰島素抵抗（IR）為形成FL的始動因素，繼而發(fā)生氧化應激（Oxidative stress，OS）、細胞因子釋放和線粒體（Mitochondria, MT）功能不全，引發(fā)炎癥反應。“三次打擊”提出凋亡-炎癥-Hh通路介導纖維化進展?！岸嘀卮驌簟碧岢鯪AFLD的發(fā)生發(fā)展是適應性反應，PNPLA3基因突變、腸道菌群（Gut microbiota,GM）-腸肝軸對話、mt-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（Endoplasmic reticulum stress, ERS）對話在適應失調(diào)中起關鍵作用。

1.3 臨床表型內(nèi)涵的新意[5～7]先后提出NAFLD是遺傳-環(huán)境-代謝應激性肝病，是一種mt疾病、脂肪毒性肝病。在提出NAFLD是代謝綜合征（Metabolic syndrome,MS）的肝臟表現(xiàn)后，又提出NAFLD相關代謝性炎癥應激綜合征的新概念。

1.4 臨床實踐診療指南的出臺[8,9]2010年后有8個國家或地區(qū)公布了NAFLD診療指南。英國公布了NASH肝移植指南，EASL-ALEH公布了無創(chuàng)檢查評估指南。

1.5 轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究此領域進展最慢。2010年一項薈萃分析表明[10]，總共6230項NAFLD臨床試驗中僅49項為RCT，其中高質(zhì)量的僅23項。2011年～2013年NASH CRN發(fā)起吡格列酮或維生素E治療NASH的PIVENS研究，其后7個相關的后續(xù)研究包括DM家族史、病理診斷與臨床關聯(lián)、CK-18的評估、脂肪組織（AT）的IR、代謝譜分析預測治療應答反應、治療費用效應分析等[11]，這一系列研究被譽為是轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的典范。AASLD-FDA最近提出發(fā)展NASH藥物和生物標志物臨床研究指導意見[12]，這些將有利于促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的發(fā)展。

2 臨床不確定性的挑戰(zhàn)

2.1不確定性的證據(jù)[13～15]依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫提供的相關信息和動物模型與臨床實踐存在的差異，臨床實踐與指南的不一致性對全球現(xiàn)有250多項研究項目的分析，面臨的臨床不確定性挑戰(zhàn)主要有流行病學調(diào)查中代謝風險因素（MRFs）不能反映現(xiàn)實生活人群的真實患病率，缺乏完善的診斷及識別處于進展期患者的相應手段，對肝外并發(fā)癥的認識滯留在MS階段，現(xiàn)有的治療仍停留在30年前的水平等。

2.2 指南與臨床實踐的差距[14]指南內(nèi)容有40%缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)，按指南治療的依從性僅約40%～70%?，F(xiàn)行的排他性診斷策略不合理，不能適應病因和臨床表型進展的要求。NASH病理診斷標準未統(tǒng)一，脂肪消失型NASH（Burnt-out NASH）誤診率＞30%，缺乏應答指導治療原則（RGT），不能預測對治療有/無應答反應。

3 認知新理念，拓展臨床新視角

3.1 NAFLD是系統(tǒng)性疾病NAFLD是多種調(diào)節(jié)通路失調(diào)的系統(tǒng)性疾病，需發(fā)展一個以MRFs、IR、脂肪毒和系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)為內(nèi)涵的積極定義[14～17]。單純性FL（SFL）和NASH可能是兩個相互獨立的實體，SFL為AT-IR介導的肝臟甘油三酯（TG）貯留，NASH則是以系統(tǒng)性IR為背景的非TG脂肪毒損傷，無論是SFL或NASH，均可通過AT-肝軸、GM-腸肝軸、PAMPs/DAMPs-PRRs軸等協(xié)同擴大襻，引起系統(tǒng)性代謝炎癥改變[15～17]。最近，報道對瘦人和肥胖者NAFLD隨訪11年的結(jié)果表明[18]，前者總死亡率高于后者，關鍵為NLRM對臨床結(jié)局的影響。

3.2 NAFLD相關代謝炎癥應激性綜合征自從Calwell et al將MS分為兩型[19]，即Ⅰ型為經(jīng)典MS不伴FL，Ⅱ型為FL伴MS。有人進一步發(fā)展了NAFLD肝外并發(fā)癥的研究[7～20]。NAFLD可擴大MS組分并增加其他非MS組分，這些新關聯(lián)共同組成代謝炎癥性應激綜合征。其中包括DM前期、慢性腎病、膽石癥、延遲睡眠相綜合征（DSPS）、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）、卵巢多囊綜合征（PCOS）、維生素D缺乏、骨質(zhì)疏松、肌減少、黃棘皮癥、銀屑病、高尿酸血癥、代謝紊亂鐵負荷綜合征（DIOS）、甲狀腺功能低下、生長激素缺乏、性腺功能低下、高凝低纖溶病變、炎癥性動脈栓塞綜合征等。隨著“炎癥變”（Metainflammation）概念的發(fā)展[21]，臨床很可能還會發(fā)現(xiàn)其他新關聯(lián)組分。

3.3 NAFLD/MS與腫瘤的發(fā)生NAFLD及MS各組分可作為肝內(nèi)外腫瘤發(fā)生的獨立風險因素。最近報道[22，23]，NAFLD/MS相關癌癥發(fā)病率較過去20年有明顯的升高，全球3.6%新增癌癥與肥胖相關。NAFLD相關癌癥中肝細胞癌和直結(jié)腸癌相對多見，肥胖/DM還與食管癌、胃癌、膽囊癌、胰腺癌、腎癌、絕經(jīng)期后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、前列腺癌、非何杰金淋巴瘤等的發(fā)生有關。NAFLD/MS有誘癌發(fā)生的代謝共生（Metabolic symbiosis）基礎[20～25]，其誘癌始動因子可能是OS、DNA突變和干細胞表型改變等。相關促進因子包括生長因子生物利用度水平增加、性激素失穩(wěn)態(tài)、炎癥相關細胞因子及免疫調(diào)節(jié)失常、腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）-mTOR通路失調(diào)、GM改變和DIOS影響等。為探討NAFLD/MS相關腫瘤負擔的潛在威脅，需加強分子流行病學和臨床前瞻性隊列研究。

4 發(fā)展藥物靶向干預

4.1干預的相關生物學通路[2～4,15～18]JNK/NFκB多功能通路、脂肪生成的DNL通路、IR的DAG-PKC通路、GM-腸肝軸、mt-OS通路、UPR/XBP1-ERS通路、脂肪毒-caspase通路、AMPK-PPARs通路、脂聯(lián)素/BA-FXR通路、SREBP-LXR通路、肝mTOR通路、TGFβ-smad3通路、JAK-STAT3通路、Hh形態(tài)形成通路等，都是影響NAFLD發(fā)生發(fā)展的關鍵通路。

4.2目前在研的新藥[19～21]caspase抑制劑、益生菌及益生元（Rifaximin）、神經(jīng)酰胺阻抑劑Fenretinide、CCR2-CCR5拮抗劑（Cenicriviroc）、多不飽和脂肪酸EPA-E、AMPK激活劑Oltipraz、GLP-1激活劑Exanatide、PPARα/δ雙激動劑GFT505、SREBP/LXR阻抑劑NorUDCA、FXR激活劑奧貝酸、FA-BA偶合物Aramcho、UDCA-CPE偶合物和抗纖維化的賴氨酰胺氧化酶抑制劑Simtuzumab等。

4.3 多層面靶向干預面臨挑戰(zhàn)[22～24]（1）影響組織學/代謝表型的生物學通路及其相關信號分子的作用機制仍未明了；（2）以往偏重于對疾病持久性機制的研究，而應加強對修復相關機制如干細胞的活化、再生、細胞/基質(zhì)對話、微循環(huán)及代謝重編程序調(diào)控等的研究；（3）有些動物模型不能復制人類NASH病變，尤其是IR相關病變。應汲取的教訓如選擇性caspase抑制劑、抗TNF-α、ω-3PuFA、AMPK激活劑藜蘆醇及益生菌等未能在臨床研究中驗證臨床前模型的效果；（4）藥物干預可能影響機體適應性反應，如外源性抗氧化劑可削弱輕度OS的保護性反應，反而增高活性氧簇（ROS）的水平[25]；（5）臨床試驗的設計、樣本量、臨床結(jié)局及替代終點的設定不符合要求；（6）有/無生活方式干預出現(xiàn)偏倚對療效評價的影響。這些問題均是在發(fā)展臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究所面臨的挑戰(zhàn)。

【參考文獻】

[1] Sanyal AJ. NASH:A global health problem. Hepatol Res，2011，41（7）:670-674.

[2] Tiniakos DG，Vos MB，Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologyandpathogenesis.AnnuRevPathol，2010，5：145-171.

[3] Than NN，Newsome PN. A concise review of non-alcoholic fatty liver disease. Atherosclerosis，2015，239（1）:192-202.

[4] Tilg H，Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease:the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology，2010，52（5）:1836-1846.

[5] CusiK.Roleofobesityandlipotoxicityinthedevelopmentof nonalcoholic steatohepatitis:pathophysiology and clinicalimplications.Gastroenterology，2012，142（4）:711-725，e6.

[6] Neuschwander-Tetri BA. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis ofnonalcoholicsteatohepatitis:thecentralroleofnontriglyceride fattyacidmetabolites.Hepatology，2010，52（2）:774-788.

[7] Esser N，Legrand-Poels S，Piette J，et al. Inflammation as a link between obesity，metabolic syndrome and type 2 diabetes. DiabetesResClinPract，2014，105（2）:141-150.

[8] LaBrecque DR，Abbas Z，Anania F，et al. World Gastroenterology Organisation global guidelines:Nonalcoholic fatty liver disease andnonalcoholicsteatohepatitis.JClinGastroenterol，2014，48（6）:467-473.

[9] EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines:Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol，2015，63（1）:237-264.

[10] Musso G，Gambino R，Cassader M，et al. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology，2010，52（1）:79-104.

[11] 曾民德. PIVENS及其相關的后續(xù)研究與非酒精性脂肪性肝病治療的未來方向. 肝臟，2014，19（1）:53-56.

[12] Sanyal AJ，F(xiàn)riedman SL，McCullough AJ，et al. Challenges and opportunitiesindrugandbiomarkerdevelopmentfor nonalcoholicsteatohepatitis:findingsandrecommendationsfrom anAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases-U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop. Hepatology， 2015，61（4）:1392-1405.

[13] Anstee QM，McPherson S，Day CP. How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease BMJ，2011，343（d38）:97.

[14] Nascimbeni F，Pais R，Bellentani S，et al. From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines. J Hepatol，2013，59（4）:859-871.

[15] Ratziu V，Goodman Z，Sanyal A. Current efforts and trends in the treatment of NASH. J Hepatol，2015，62（Suppl 1）:S65-75.

[16] Matherly SC，Puri P. Mechanisms of simple hepatic steatosis: not so simple after all. Clin Liver Dis，2012，16（3）:505-524.

[17] Byrne CD，Targher G. NAFLD:a multisystem disease. J Hepatol，2015，62（Suppl 1）:S47-64.

[18] Marchesini G，Mazzotti A. NAFLD incidence and remission:only a matterofweightgainandweightlossJHepatol，2015，62（1）: 15-17.

[19] Caldwell SH，Ikura Y，Iezzoni JC，et al. Has natural selection in humanpopulationsproducedtwotypesofmetabolicsyndrome（with and without fatty liver）J Gastroenterol Hepatol，2007，22（Suppl）:S11-19.

[20] Armstrong MJ，Adams LA，Canbay A，et al. Extrahepatic complicationsofnonalcoholicfattyliverdisease.Hepatology，2014，59（3）:1174-1197.

[21] Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature，2006，444（7121）:860-867.

[22] Gallagher EJ，LeRoith D. Epidemiology and molecular mechanismstyingobesity，diabetes，and the metabolic syndrome with cancer.DiabetesCare，2013，36 （Suppl 2）:S233-239.

[23] Arnold M，Pandeya N，Byrnes G，et al. Global burden of cancer attributabletohighbody-massindexin2012:apopulation-based study.LancetOncol，2015，16（1）:36-46.

[24] Stickel F，Hellerbrand C. Non-alcoholic fatty liver disease as a risk factor for hepatocellular carcinoma:mechanisms and implications.Gut，2010，59（10）:1303-1307.

[25] Tsedensodnom O，Sadler KC. ROS:redux and paradox in fatty liver disease. Hepatology，2013，58（4）:1210-1212.

（收稿：2016-01-01）

（本文編輯：陳從新）

Achievements and perspectives in nonalcoholic fatty liver diseases

Zeng Mingde.
Department of Gastroenterology,Renji Hospital,Affiliated to Jiaotong University School of Medicine,Shanghai

Nonalcoholic fatty liver diseases;Achievements;Perspective

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.001

200127 上海市交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科

曾民德，男，80歲，主任醫(yī)師，教授。主要從事脂肪肝纖維化及消化臨床藥理的基礎和臨床研究