張梅，楊濤（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029）

脆性糖尿病患者由于胰島β細(xì)胞功能衰竭，表現(xiàn)為血糖極不穩(wěn)定、晝夜波動(dòng)大、不易控制、容易發(fā)生不可預(yù)測的高血糖酮癥酸中毒和低血糖嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1-6］。主要見于1型糖尿病和一些胰島功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者中。臨床分為持續(xù)高血糖和酮癥酸中毒（59%）、反復(fù)低血糖（17%）及兩種情況合并存在（24%）這3種類型［6］。研究表明，脆性糖尿病患者腎病及自主神經(jīng)病變的發(fā)生率顯著升高，更容易發(fā)生視網(wǎng)膜病變且需進(jìn)行激光治療［7］。診斷脆性糖尿病應(yīng)注意排查影響血糖水平的病理因素，如隱匿性感染、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全、垂體功能紊亂、消化系統(tǒng)疾病等［5］。另外，還需要排查人為因素，如患者的不良生活方式及對治療的疏忽大意［5］。

脆性糖尿病的傳統(tǒng)治療方法主要是對患者血糖水平自我控制的教育和胰島素強(qiáng)化治療。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的改善和提高，胰島β細(xì)胞替代療法取得了一些可喜的臨床效果，尤其是胰島移植為脆性糖尿病患者帶來了治愈希望。本文對胰島移植在脆性糖尿病患者中的治療價(jià)值進(jìn)行簡要綜述。

1 脆性糖尿病的治療方法比較

1.1 糖尿病教育與胰島素強(qiáng)化治療∶在醫(yī)生的幫助下，患者要逐漸認(rèn)識到影響血糖水平的食物、運(yùn)動(dòng)和生活方式等因素，醫(yī)生根據(jù)患者的日常習(xí)慣制定合適的治療計(jì)劃。胰島素強(qiáng)化治療主要包括多次胰島素皮下注射和胰島素泵持續(xù)皮下注射。胰島素泵以接近生理性分泌胰島素的方式持續(xù)皮下輸注胰島素，其應(yīng)用越來越廣泛。無論是成年還是兒童脆性1型糖尿病，胰島素泵比胰島素注射治療改善糖化血紅蛋白的效果更顯著［8-9］。

1.2 胰腺移植與胰島移植∶部分脆性糖尿病患者經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療后血糖水平仍無法控制在理想范圍內(nèi)，此時(shí)可考慮胰腺移植或胰島移植。胰腺移植治療糖尿病已有50多年的歷史。脆性1型糖尿病患者單獨(dú)腎移植的移植物5年存活率為10%，胰腎聯(lián)合移植的10年存活率可達(dá)59%［10］。盡管胰腺移植取得了一定臨床成果，但胰腺移植后外科并發(fā)癥的發(fā)生率仍然很高。將移植物外分泌液引流到小腸或膀胱的負(fù)擔(dān)及終身服用免疫抑制劑限制了兒童、青少年及患有心血管疾病的成年患者選擇胰腺移植。目前，胰腺移植仍只適用于成年患者，且通常聯(lián)合腎移植［11］。胰島移植是另一種β細(xì)胞替代療法，與全胰腺移植一樣，需要供體提供胰腺器官。供體胰腺經(jīng)膠原酶消化、密度梯度離心后獲得的胰島細(xì)胞濃聚在可以向體內(nèi)輸注的細(xì)胞懸浮液中，通過介入的方法經(jīng)門靜脈將胰島細(xì)胞注入肝臟，最后胰島細(xì)胞定植在門靜脈系統(tǒng)終末分支。

1.3 胰島移植與其他治療方法的比較∶一項(xiàng)包含45例患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，胰島移植后3年，接受胰島移植患者的糖化血紅蛋白〔（6.6±0.7）%〕比胰島素強(qiáng)化治療組〔（7.5±0.9）%〕低，且微血管并發(fā)癥的發(fā)生更緩慢［12］。與胰島素泵對比試驗(yàn)結(jié)果顯示，胰島移植后3年，每日胰島素所需劑量、糖化血紅蛋白水平、低血糖發(fā)作次數(shù)和平均血糖水平均比胰島素泵治療改善更明顯［13］。研究顯示，腎-胰島細(xì)胞同時(shí)移植與胰-腎聯(lián)合移植后3年，兩種方法在改善糖化血紅蛋水平及腎功能方面無明顯差別，但是胰腎聯(lián)合移植后1年脫離胰島素治療比例（96%）高于胰島-腎聯(lián)合移植（31%），然而其不良反應(yīng)也更高，40%患者需重復(fù)開腹手術(shù)［14］。研究表明，胰島移植效果比全胰移植效果差，胰島移植脫離胰島素治療比例為59%，胰腺移植為75%，但胰島移植不良反應(yīng)更少［15］。隨著胰島移植技術(shù)的迅速發(fā)展，胰島移植與全胰腺移植的治療效果差距逐漸縮小，當(dāng)兩者療效相同時(shí)，患者將更愿意選擇手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小的胰島移植［16］。

2 胰島移植治療脆性糖尿病的臨床效果

2.1 胰島移植對血糖控制的效果∶自從2000年具有里程碑意義的Edmonton方案問世，胰島移植成為許多低血糖反復(fù)發(fā)作、血糖不穩(wěn)的1型糖尿病患者的治療選擇。在最初的Edmonton方案中，7例1型糖尿病患者接受來自2～3例供體的足量胰島細(xì)胞，在1年的中位隨訪時(shí)間內(nèi)患者均不依賴胰島素治療，糖化血紅蛋白恢復(fù)正常水平?；颊呔捎眯滦兔庖咭种苿┓桨浮梦髁_莫司、少量他克莫司和達(dá)朱單抗免疫抑制劑［17］。隨后在9個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行的國際試驗(yàn)證實(shí)了Edmonton方案的可再現(xiàn)性，36例患者中有21例（58%）實(shí)現(xiàn)了移植后脫離胰島素治療［18］。但是，Edmonton方案的5年隨訪觀察結(jié)果顯示，大部分患者需要注射胰島素治療，僅約10%的患者可以持續(xù)保持脫離胰島素治療。但是，恢復(fù)胰島素注射的患者中，有80%能維持C肽陽性，且糖化血紅蛋白水平正常，而C肽陰性患者的糖化血紅蛋白升高。移植后4年內(nèi)低血糖事件的發(fā)生情況也有所改善，提示即使移植物僅有部分功能也能夠使血糖更穩(wěn)定，阻止低血糖的發(fā)生［19-20］。

隨后的研究嘗試改進(jìn)Edmonton方案，使患者脫離胰島素治療持續(xù)時(shí)間更長，胰島移植物功能更強(qiáng)，尤其是減少多個(gè)胰島供體的需求。Hering等［21］的研究顯示，8例患者只接受單個(gè)供體的胰島細(xì)胞也達(dá)到脫離胰島素治療的效果，免疫抑制方案包括TCDAb抗胸腺細(xì)胞球蛋白，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑依那西普以及嗎替麥考酚酯。隨后，該團(tuán)隊(duì)使用不同的免疫抑制劑（環(huán)孢霉素和依維莫司）維持治療而保留誘導(dǎo)治療（抗胸腺細(xì)胞球蛋白和依那西普），結(jié)果顯示4例患者脫離胰島素治療的時(shí)間增加至3.4年［22］。該團(tuán)隊(duì)近期一項(xiàng)研究表明，移植后5年脫離胰島素治療的患者比例達(dá)50%，免疫誘導(dǎo)藥物為抗CD3單克隆抗體或聯(lián)合TCDAb和TNF-α抑制劑，未進(jìn)行免疫抑制維持治療［23］。芝加哥伊利諾伊大學(xué)報(bào)道胰島移植后5年仍不依賴胰島素治療的患者比例達(dá)60%，使用的免疫抑制劑包括依那西普和艾塞那肽，未使用TCDAb［24］。

國際胰島移植登記處（Collaborative Islet Transplant Registry，CITR）收集了美國、加拿大、歐洲和澳大利亞多個(gè)醫(yī)療中心自1999年以來的胰島移植數(shù)據(jù)。677例單獨(dú)胰島移植或腎移植后胰島移植的受者移植后3年脫離胰島素治療比例從1999-2002年的27%升高至2007-2010年的44%。患者空腹C肽水平隨時(shí)間減少也有所改善，糖化血紅蛋白低于6.5%或下降2%的患者比例也有所增加。5年隨訪期間未再發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的患者比例超過90%，提示移胰島植物的存活率不斷提高［25］。這些成果歸功于移植技術(shù)的進(jìn)步，包括供體選擇、胰島細(xì)胞分離與培養(yǎng)、移植圍術(shù)期的管理及免疫抑制治療的改進(jìn)［23，25-26］。

2.2 胰島移植對糖尿病慢性并發(fā)癥的作用∶長期接近正常的血糖水平可延緩1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生，包括視網(wǎng)膜病變、腎臟病變和神經(jīng)病變［27-28］。胰島移植后血糖水平能夠得到穩(wěn)定控制，因此，胰島移植或可減少1型糖尿病患者發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.1 胰島移植對糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用∶多數(shù)研究的結(jié)論是可以穩(wěn)定視網(wǎng)膜病變。一項(xiàng)包含8例胰島移植患者隨訪2年的研究顯示，其中1例患者移植前輕度視網(wǎng)膜病變在移植后1年完全好轉(zhuǎn)，其他7例患者在接下來的隨訪時(shí)間內(nèi)保持移植前視網(wǎng)膜病變的狀態(tài)，未見好轉(zhuǎn)也未見進(jìn)展［29］。另一項(xiàng)包含10例胰島移植患者的研究顯示，移植后1年視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈血流速度有所改善［30］。其他幾項(xiàng)研究也顯示，經(jīng)胰島移植的1型糖尿病患者較胰島素強(qiáng)化治療的患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展減慢［12，30-31］。

2.2.2 胰島移植對糖尿病腎病的作用∶胰島移植對腎功能的影響存在爭議，研究顯示，移植后肌酐水平升高，腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）降低，尿蛋白升高［18，20，22，32-36］，也有研究未得出這些結(jié)論［17，21，24］。另一項(xiàng)研究顯示，胰島細(xì)胞 -腎移植較單獨(dú)腎移植患者的移植腎存活率升高，鈉鉀ATP酶活性增強(qiáng)，尿鈉排泄減少，尿蛋白排泄穩(wěn)定［37］。與單獨(dú)腎移植相比，24例胰島細(xì)胞-腎移植的患者移植后肌酐水平有所改善，腎阻力指數(shù)降低［38］。相反，另外3項(xiàng)研究顯示，無論是胰島細(xì)胞-腎移植還是單獨(dú)胰島移植，都導(dǎo)致腎臟損害［39-41］。這些現(xiàn)象可能是由于西羅莫司和他克莫司的藥物不良反應(yīng)及移植前腎功能基線水平不一致。沒有證據(jù)表明1型糖尿病胰島移植后腎功能比藥物治療的對照組差［31，42］，相反，GFR下降更緩慢說明胰島移植后糖尿病腎病進(jìn)展減慢［12］。

2.2.3 胰島移植對糖尿病神經(jīng)病變的作用∶胰島移植可能會(huì)減慢糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生和進(jìn)展。Lee等［29］對8例胰島移植患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)移植后2年患者的感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度保持穩(wěn)定。Del Carro等［43］研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行胰島移植后腎移植的18例患者移植后4年神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著改善。Vantyghem等［44］的研究顯示，21例1型糖尿病患者移植后5年感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有所改善，提示胰島移植有阻止神經(jīng)病變的潛力。

2.2.4 胰島移植對大血管并發(fā)癥的作用∶胰島移植對減慢大血管并發(fā)癥可能也有積極影響。研究顯示，胰島細(xì)胞-腎移植能改善大血管功能，包括穩(wěn)定內(nèi)膜中層厚度，減少皮膚活檢時(shí)內(nèi)皮損傷，恢復(fù)一氧化氮生成，提高天然抗凝蛋白水平，降低動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［45-46］。與未進(jìn)行胰島移植的患者相比，1型糖尿病終末期腎病患者接受胰腎聯(lián)合移植后所有患者的心血管指標(biāo)均有所改善［47］。

綜上所述，胰島移植較胰島素強(qiáng)化治療更顯著改善脆性糖尿病患者、減少嚴(yán)重低血糖和減少酮癥酸中毒的發(fā)生血糖控制，以及減緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)展，已經(jīng)成為脆性糖尿病患者β細(xì)胞替代治療的理想選擇。隨著胰島移植技術(shù)的進(jìn)展，一些國際胰島移植中心胰島移植后5年脫離胰島素治療率為60%～80%［36］，已接近單獨(dú)胰腺移植水平。加拿大、英國和比利時(shí)等國家也已經(jīng)將胰島移植列入醫(yī)保報(bào)銷范圍，隨醫(yī)療保障體系的完善，我國也有望將其納入醫(yī)保，為廣大脆性糖尿病患者帶來福音。