劉玉娟，李佳

核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎完全應(yīng)答者聯(lián)合α-干擾素繼續(xù)治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的初步報告

劉玉娟，李佳

目的探討核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎患者理想的停藥方法。方法2005年至2008年在接受核苷（酸）類似物治療的慢性乙型肝炎患者中，篩選出8例獲得完全應(yīng)答者，再接受干擾素-α繼續(xù)治療1年。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清HBV標志物，采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA。結(jié)果在8例患者中，接受核苷（酸）類似物治療時間為3～8年，接受干擾素治療1年，獲得HBsAg/抗-HBs血清轉(zhuǎn)換4例（50%），達到臨床治愈。另4例患者維持病毒學(xué)和血生化學(xué)應(yīng)答，在繼續(xù)隨訪中。結(jié)論在核苷（酸）類似物治療的慢性乙型肝炎患者獲得完全應(yīng)答后給予干擾素-α繼續(xù)治療，可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，從而獲得理想的停藥條件。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）類似物；干擾素-α；HBsAg/抗HBs血清轉(zhuǎn)換

變化，現(xiàn)將隨訪結(jié)果報告如下。

1　資料與方法

1.1病例資料2005年～2008年我科診治大量慢性乙型肝炎患者，本文選擇接受核苷（酸）類似物治療獲得完全應(yīng)答者8例，診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南［2］。排除肝硬化和肝癌患者。

1.2治療方法一經(jīng)診斷，給予患者拉米夫定或阿德福韋酯或在拉米夫定耐藥后加用阿德福韋酯，在出現(xiàn)血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰和血清ALT正常，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，1例給予聚乙二醇化干擾素180 μg皮下注射，1次/w；7例給予重組人干擾素α2b（安徽安科生物公司）6 MU皮下或肌肉注射，1次/2 d。聯(lián)合治療6個月后停用核苷（酸）類抗病毒藥，繼續(xù)干擾素治療至1年，停藥觀察。

1.3血清檢測采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清HBV標志物（試劑購自美國雅培公司）；采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（試劑購自廣州達安基因診斷有限公司）；常規(guī)檢測血生化指標。

1.4臨床檢查常規(guī)進行腹部超聲和CT檢查，排除肝硬化和肝癌。

2　結(jié)果

2.1療效情況在8例CHB患者中，獲得HBsAg/抗-HBs血清轉(zhuǎn)換4例（50%），達到臨床治愈，這部分患者用核苷（酸）藥物后有3例3個月血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)，1例6個月陰轉(zhuǎn)；另4例患者維持病毒學(xué)和血生化學(xué)應(yīng)答，在繼續(xù)隨訪中。

2.2典型病例介紹

2.2.1病例1患者女性，30歲。2006年（21歲）體檢發(fā)現(xiàn)血清HBsAg陽性，肝功能指標正常，其母為乙型肝炎病毒攜帶者。自2008年初開始，ALT波動在128～236 U/L，HBeAg陽性，HBV DNA為6.07×107拷貝/毫升，診斷為HBeAg陽性慢性乙型肝炎，給予阿德福韋酯抗病毒治療。6個月后肝功能持續(xù)正常，HBV DNA持續(xù)低于檢測下限，并發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，維持阿德福韋酯治療。2011年1月查HBsAg 2.93COI，因有生育要求，遂要求停藥。考慮存在病情復(fù)發(fā)風險和血清HBsAg低水平，遂給予聚乙二醇干擾素180 μg皮下注射，1次/w。聯(lián)合治療3個月發(fā)生血清HBsAg清除，抗-HBs陽性，遂停止阿德福韋酯口服，繼續(xù)干擾素治療到6個月，抗-HBs強陽性。維持干擾素治療1年，于2011年12月停用干擾素。隨訪2年，HBV DNA陰性，肝功能正常。血清抗HBs波動在94.8～58.9 IU/L之間。其間曾注射乙型肝炎疫苗20 μg，1次/2 w，共4次。

2.2.2病例2患者男性，42歲。2005年（32歲）體檢發(fā)現(xiàn)為HBeAg陽性慢性乙型肝炎，血清HBV DNA為7.05×106拷貝/毫升，其母親為乙型肝炎病毒攜帶者。因ALT反復(fù)波動于74～98 U/L之間，于2006年5月開始服用拉米夫定，3個月后HBV DNA低于檢測下限，肝功能持續(xù)正常，維持拉米夫定治療。2009年11月HBV DNA無誘因反跳至2.34×105拷貝/毫升，檢測發(fā)現(xiàn)HBV YMDD變異，肝功能正常，加用阿德福韋酯口服，6個月后HBV DNA持續(xù)低于檢測下限。2011年6月出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。2012年2月患者要求停藥，查血清HBsAg＞250 COI，為防止停藥后病情復(fù)發(fā)，加用重組人干擾素α-2b 6MU皮下注射，1次/2 d。1月后停止拉米夫定口服，繼續(xù)阿德福韋酯聯(lián)合干擾素治療，3月后查肝功能指標正常，HBV DNA低于檢測下限，HBsAg 501.8 COI，停用阿德福韋酯，繼續(xù)干擾素治療到6月，發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清抗-HBs達259.3 IU/L，維持干擾素治療至1年，于2013年2月停藥，查抗-HBs大于1000 IU/L，肝功能正常，HBV DNA陰性。

2.2.3病例3患者男性，36歲。2007年1月（28歲）診斷為HBeAg陽性慢性乙型肝炎，血清HBV DNA為3.78×106拷貝/毫升，ALT為109～126U/L。其母親為乙型肝炎病毒攜帶者。給予保肝藥和拉米夫定治療，3個月后肝功能正常，HBV DNA＜1×103拷貝/毫升，1年后發(fā)生HBV YVDD變異，自行停藥半月，導(dǎo)致病情加重，于2008年1月住院治療，被診斷為慢性乙型肝炎重度，立即聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒及保肝、降酶、退黃等綜合治療，住院半月查HBeAg陰性，但HBV DNA為1.7×107拷貝/毫升，住院近2月，肝功能恢復(fù)正常出院。在聯(lián)合抗病毒治療6個月后HBV DNA低于檢測下限，完全應(yīng)答持續(xù)到2012年11月，血清HBsAg＞250 COI，加用重組人干擾素α-2b 6MU皮下注射，1次/2 d，1個月后出現(xiàn)肝功能持續(xù)異常，ALT波動于75～278 U/L之間，加用保肝藥治療，3個月后停用拉米夫定，6個月時發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，抗-HBs為25.4 IU/L，肝功能恢復(fù)正常，停止阿德福韋酯及保肝藥。由于抗-HBs水平低，又給予乙型肝炎疫苗20 μg，皮下注射，1次/2 w，共4次。查抗-HBs為75.7 IU/L，繼續(xù)干擾素治療至1年，抗-HBs波動在70 IU/L左右，故延長療程至18個月，血清抗-HBs仍然在70 IU/L左右波動，患者出現(xiàn)有時視物模糊，不能排除干擾素副作用的可能，于2014年5月停止干擾素治療。停藥3月查抗HBs升至175.4 IU/L，停藥1年后查抗-HBs升至308 IU/L，肝功能正常，HBV DNA陰性。

3　討論

隨著核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的廣泛應(yīng)用，停藥已成為臨床醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)。核苷（酸）類似物抗病毒作用強，可實現(xiàn)病毒載量快速轉(zhuǎn)陰，但無免疫清除作用，難以實現(xiàn)持久的免疫控制，故停藥后常致病情復(fù)發(fā)。未達完全應(yīng)答者在停藥后可能導(dǎo)致病情加重。即使已達完全應(yīng)答者，在停藥后仍有復(fù)發(fā)的風險。大多數(shù)患者在核苷（酸）類似物治療達到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后并不能保證獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答［2］。在大多數(shù)情況下，這就意味著需要長期用藥。

IFN除抗病毒作用外，更具有免疫調(diào)節(jié)作用，是實現(xiàn)持久免疫控制的首選，但其副作用較多，患者耐受性較差，且僅能使25%～45%患者獲得持續(xù)性應(yīng)答［3，4］。因此，學(xué)者們開始探索用核苷（酸）類似物與IFN聯(lián)合或序貫治療，多數(shù)治療方案為以下4種［5］：（1）IFN與核苷（酸）類似物初始全程聯(lián)合：研究結(jié)果表明，IFN-α與拉米夫定初始全程聯(lián)合在增強抗病毒療效和降低拉米夫定耐藥率方面均優(yōu)于拉米夫定單藥治療，與IFN單藥相比則無明顯優(yōu)勢［6］。IFN與阿德福韋酯初始全程聯(lián)合在治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答率、生化學(xué)應(yīng)答率、HBeAg 或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于IFN或阿德福韋酯單藥治療；（2）先經(jīng)IFN治療后再給予核苷（酸）類似物序貫；（3）先給予核苷（酸）類似物后再給予IFN序貫：多項研究表明對核苷（酸）類似物治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陽性患者序貫IFN治療，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達40%左右［7～8］；（4）應(yīng)答指導(dǎo)治療。

在我們觀察的8例患者中，有4例HBsAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，均為中青年HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，均有乙型肝炎家族史，且為初次發(fā)病的初治患者。所有病例在應(yīng)用核苷（酸）類似物治療達到完全應(yīng)答1年以上，因患者有停藥要求，為防止停藥后復(fù)發(fā)而加用干擾素聯(lián)合抗病毒治療，聯(lián)合治療后卻發(fā)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)抗-HBs陽轉(zhuǎn)，實現(xiàn)了理想的免疫控制終點。隨訪1年以上，患者病情穩(wěn)定，抗體滴度無下降。分析原因為：（1）所有病例為初次發(fā)病，初始治療；（2）發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者較年輕，基線ALT水平偏高而病毒載量不高，應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒效果好，HBV DNA陰轉(zhuǎn)快；（3）從典型病例看，核苷（酸）類似物單藥或耐藥后聯(lián)合治療在1年左右均發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；（4）聯(lián)合干擾素3～6月治療后均發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。上述病例治療成功提示在應(yīng)用核苷（酸）類似物治療獲得完全應(yīng)答后，及時聯(lián)合干擾素治療有可能預(yù)防停藥后病情復(fù)發(fā)，是慢性乙型肝炎抗病毒治療的新選擇，為患者提供了停藥后持久的免疫控制，甚至達到臨床治愈的契機。由于完全應(yīng)答病例較少，還有待更多病例的觀察。

［1］王宇明.慢性乙型肝炎抗病毒治療的停藥問題.中華臨床感染病雜志，2010，3（1）：68-72.

［2］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

［3］Reijnders JG，Perquin MJ，Zhang N，et al.Nucleos（t）ide ana logues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconver sion in most patients with chronic hepatitisB.Gastroenterology，2010，139：491-498.

［4］Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al.Asian-pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2012 update.Hepatol Int，2012，6（3）：531-561.

［5］莊輝.2012年版歐洲肝病學(xué)會慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床應(yīng)用指南更新要點.中華肝臟病雜志，2012，20（6）：427-429.

［6］Monto A，Schooley RT，Lai JC，et al.Lessons from HIV therapy applied to viral hepatitis therapy：summary of a workshop.Am J Gastroenterol，2010，105（5）：989-1004.

［7］Chen XF，Chen XP，Ma XJ，et al.Optimized strategy：sequential peginterferon alfa-2a therapy in entecavir-treated patients CHB without satisfactory end-point led to HBeAg seroconversion.J Hepatol，2013，581：s300-s301.

［8］Li Q，Dong G，Yu J，et al.Adding peginterferon alfa-2a on nucleos（t）ide analogues therapy improves HBeAg seroconversion andHBsAg declineinHBeAg-positivechronichepatitisB patients who have achieved virological responses.J Hepatol，2013，581：s307-s308.

（收稿：2016-02-29）

（本文編輯：陳宗炳）

Li Jia，E-mail:lijia1957@126.com

Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogues；Interferon-α；HBsAg/anti-HBs seroconversion核苷（酸）類似物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療［1］。為預(yù)防停藥后復(fù)發(fā)，我們對8例應(yīng)用核苷（酸）類似物治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答且有停藥要求的慢性乙型肝炎患者繼續(xù)聯(lián)合干擾素治療，以觀察停止抗的病毒治療后病情

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.024

563099貴州省遵義市遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染病科

劉玉娟，女，30歲，碩士研究生，主治醫(yī)師E-mail：435832018@qq.com

李佳，E-mail：lijia1957@126.com

Interferon-αrelaytreatmentafterdiscontinuationofnucleos（t）ideanaloguesgotsatisfactoryend-pointof HBsAg/anti-HBs seroconversion in patients with hepatitis BLiu Yujuan，Li Jia.Department of Infectious Diseases，Affiliated Hospital，Zunyi Medical College，Zunyi 563099，Guizhou Province，China