王磊，張立新

α-干擾素治療丙型肝炎患者甲狀腺功能異常及其處理

王磊，張立新

丙型肝炎；α-干擾素；甲狀腺功能；治療

Hepatitis C；Interferon-α；Thyroiditis；Therapy

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，甲狀腺激素具有多種重要的生理功能。肝臟是甲狀腺激素代謝轉(zhuǎn)化和排泄的重要臟器，兩者關(guān)系密切。丙型肝炎病毒（HCV）感染對(duì)兩者均有影響。HCV感染不僅可以引起慢性病毒性肝炎，還常合并自身免疫性損傷，引起肝外病變，如慢性丙型肝炎合并甲狀腺功能異常等［1］。有報(bào)道，在HCV感染患者甲狀腺功能異常率高于乙型肝炎病毒感染患者，更高于普通人群，而作為目前我國(guó)丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療的主要藥物α-干擾素（Interferon-α，IFN-α）可誘導(dǎo)人體產(chǎn)生自身抗體，從而誘發(fā)或加重甲狀腺疾患，出現(xiàn)甲狀腺功能異常［2］。HCV感染患者發(fā)生甲狀腺功能異?？沙霈F(xiàn)于IFN用藥前、用藥中和停藥后。甲狀腺功能異常如甲狀腺功能亢進(jìn)本身就可造成肝損傷，而針對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的治療藥物也可造成肝損傷，同時(shí)又可引起嗜中性粒細(xì)胞下降而影響IFN的使用劑量，從而進(jìn)一步增加了病情的復(fù)雜性和臨床處理的難度。

1　HCV感染和IFN-α導(dǎo)致甲狀腺功能異常的機(jī)制

慢性丙型肝炎患者易并發(fā)甲狀腺功能異常等肝外表現(xiàn)，其機(jī)理考慮為HCV除嗜肝細(xì)胞外，還具有嗜淋巴細(xì)胞的特性。另外，HCV與甲狀腺自身抗原還具有區(qū)域性氨基酸同源性，可以通過(guò)分子模擬機(jī)制激發(fā)自身免疫反應(yīng)，破壞甲狀腺功能。IFN治療可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體，從而誘發(fā)或加重甲狀腺疾患［3］。

IFN治療可通過(guò)自身免疫和非自身免疫機(jī)制導(dǎo)致甲狀腺功能異常。在自身免疫機(jī)制中，IFN可增加細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合物-1（MHC-Ⅰ）表達(dá)并誘發(fā)自身抗體形成，患者常伴抗甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPoAb）和抗甲狀腺球蛋白（TGAb）陽(yáng)性；非自身免疫機(jī)制可能與IFN對(duì)甲狀腺直接作用有關(guān)，表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎和非自身免疫性甲狀腺功能減退，血清TPoAb和TGAb均為陰性。

甲狀腺功能異常以甲狀腺功能減退最為常見。接受IFN治療的慢性丙型肝炎患者約40%產(chǎn)生抗甲狀腺自身抗體，15%發(fā)展為臨床型甲狀腺疾病。TPoAb或TGAb陽(yáng)性患者在IFN治療時(shí)有60%發(fā)生甲狀腺疾病，而抗甲狀腺自身抗體陰性患者的發(fā)生率則低于15%，治療前TPoAb或TGAb陽(yáng)性者更易發(fā)生持續(xù)性甲狀腺疾病［4］。

2　甲狀腺功能異常的臨床表現(xiàn)

根據(jù)患者甲狀腺功能指標(biāo)（TT3、TT4、FT3、FT4 和TSH）異常，且出現(xiàn)相應(yīng)的甲狀腺功能亢進(jìn)或低下的臨床表現(xiàn)即可診斷為相應(yīng)的甲狀腺功能異常。分為①Graves?。喝砀叽x表現(xiàn)，彌漫性、對(duì)稱性、無(wú)痛性甲狀腺腫，單純性或浸潤(rùn)性突眼，抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）陽(yáng)性；②橋本甲狀腺炎：TPoAb或TGAb陽(yáng)性和甲狀腺功能先亢進(jìn)再正常最后減退；③亞臨床型甲狀腺功能異常：TSH異常，TT3、TT4、FT3、FT4正常；④非自身免疫型甲狀腺疾病：甲狀腺自身抗體陰性，甲狀腺功能異常，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

3　慢性丙型肝炎患者IFN應(yīng)用時(shí)間與甲狀腺功能異常

吉林大學(xué)陳倩等［5］研究表明，未應(yīng)用IFN的慢性丙型肝炎患者甲狀腺功能異常率為16.8%（49/ 292），以甲狀腺功能減退癥和亞甲狀腺功能減退癥為主，無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者。在基線甲狀腺功能正常的243例患者，82例（33.7%）在IFN治療后發(fā)生甲狀腺功能改變（亞甲狀腺功能減退癥51例、甲狀腺功能減退癥13例、甲狀腺功能亢進(jìn)癥18例）。治療期間共發(fā)生74例，累計(jì)發(fā)生率為30.4%，12周發(fā)生14例，24周再發(fā)生34例，36周和48周共發(fā)生26例；停藥后隨訪12周和24周分別新發(fā)5例和3例。新發(fā)病例多集中于治療的早中期（24周內(nèi)），占甲狀腺功能異常者的58.5%，隨著抗病毒治療的進(jìn)行，甲狀腺功能改變新發(fā)病例明顯減少。在治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪時(shí)，仍有新發(fā)病例出現(xiàn)。需要注意的是，上述研究在12周內(nèi)發(fā)生的14例甲狀腺功能異?；颊哂?例為甲狀腺功能亢進(jìn)癥。另外，在甲狀腺功能改變的患者中，甲狀腺功能減退癥的總發(fā)病率為26.2%，明顯高于甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)生率（7.4%）。

4　慢性丙型肝炎患者IFN治療中發(fā)生甲狀腺功能異常的影響因素

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)慢性丙型肝炎患者接受IFN治療與甲狀腺功能異常發(fā)生的研究［5，6］顯示：①女性（33.0%，33/100）明顯高于男性（20.2%，19/94，P= 0.031）；抗甲狀腺自身抗體陽(yáng)性患者發(fā)生甲狀腺功能異常為64.3%（9/14），明顯高于陰性患者的23.9%（43/180，P=0.001）；②甲狀腺功能異常發(fā)生的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素是女性治療啟動(dòng)前存在抗甲狀腺自身抗體，如TPoAb陽(yáng)性，在女性患者中，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增加；③治療前甲狀腺腫大也是甲狀腺功能減退癥發(fā)生的預(yù)測(cè)因素；④發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者HCV 2a型患者所占比例明顯高于發(fā)生甲狀腺功能減退癥、亞甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能持續(xù)正常者。

另外，一項(xiàng)IFN治療慢性乙型肝炎患者發(fā)生甲狀腺功能異常的相關(guān)因素分析研究［7］也具有一定的借鑒作用。該研究采用多元Logistic回歸分析顯示，在IFN誘導(dǎo)的甲狀腺功能異?；颊咧?，女性發(fā)生率為28.3%（26/92），顯著高于男性的9.99%（12/121，OR=3.396）。同期HCV與HBV混合感染患者在干擾素治療后發(fā)生甲狀腺功能異常者為23.1%（18/ 78），顯著高于乙型肝炎病毒感染患者（16.0%，20/ 125，OR=3.675）。體內(nèi)預(yù)存抗甲狀腺自身抗體患者發(fā)生甲狀腺功能異常率為57.1%（16/28），顯著高于治療前無(wú)抗甲狀腺自身抗體患者（11.9%，22/185，OR=2.008）。以上均是慢性乙型肝炎患者使用IFN治療后誘發(fā)甲狀腺疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5　慢性丙型肝炎患者應(yīng)用IFN過(guò)程中甲狀腺功能異常發(fā)生時(shí)段、嚴(yán)重程度、對(duì)抗病毒療效的影響和甲狀腺功能的恢復(fù)情況

慢性丙型肝炎患者在IFN治療過(guò)程中甲狀腺功能異常的發(fā)生并不影響療效［8］，甚至有報(bào)道提示有較好的病毒學(xué)應(yīng)答，甲狀腺功能異常組持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）為84.2%，明顯高于對(duì)照組的53.9%，是獲得較好療效的預(yù)測(cè)因子。

在慢性丙型肝炎患者接受IFN治療早期出現(xiàn)的甲狀腺功能異常往往較嚴(yán)重，而在治療后期和隨訪期間發(fā)生的甲狀腺異常多以亞臨床型為主，疾病程度較前明顯輕，且恢復(fù)較快，轉(zhuǎn)歸也優(yōu)于早期發(fā)病患者。也有研究顯示，IFN治療后出現(xiàn)的甲狀腺功能異常者的恢復(fù)要明顯快于IFN用藥前即存在甲狀腺功能異常的患者。

陳倩等［5］研究還表明，隨著抗病毒治療的進(jìn)行，患者的甲狀腺功能也在逐漸恢復(fù)。當(dāng)治療結(jié)束時(shí)，共有28%患者甲狀腺功能恢復(fù)正常，其中甲狀腺功能減退癥患者恢復(fù)率更高。停藥后隨訪24周，共有54.8%患者恢復(fù)正常，未恢復(fù)正常的患者疾病程度也在逐漸減輕，提示慢性丙型肝炎患者在IFN治療過(guò)程中發(fā)生的甲狀腺功能異常為良性經(jīng)過(guò)，多可以恢復(fù)。他們發(fā)現(xiàn)在48周停藥后，隨訪24周仍有8例甲狀腺功能首發(fā)異常的患者，雖然這部分患者較治療過(guò)程中出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者病情輕且恢復(fù)快，但在隨訪24周發(fā)生的1例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者癥狀較重，提醒臨床醫(yī)生抗病毒治療結(jié)束并不代表甲狀腺功能異常不再發(fā)生，后期隨訪不可忽視，至少應(yīng)隨訪至停藥后24周，甚至更長(zhǎng)時(shí)間。

6　丙型肝炎患者在IFN治療前中后進(jìn)行甲狀腺功能篩查、監(jiān)測(cè)和出現(xiàn)異常的處理

我國(guó)2015年版《丙型肝炎防治指南》［9］將未控制的甲狀腺疾病列為IFN抗病毒治療的相對(duì)禁忌證。因此，對(duì)丙型肝炎患者在采取IFN聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行抗病毒前應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能篩查和評(píng)估。

6.1IFN治療前甲狀腺及其功能的篩查IFN治療前篩查項(xiàng)目：除其他常規(guī)項(xiàng)目外，針對(duì)甲狀腺應(yīng)詢問(wèn)相關(guān)癥狀、查體，檢查甲狀腺功能、檢測(cè)抗甲狀腺自身抗體等相關(guān)指標(biāo)（TSH、FT3、FT4、TGAb、TPoAb）和B超檢查甲狀腺。

治療前甲狀腺腫大、女性和抗甲狀腺自身抗體陽(yáng)性是甲狀腺功能減退癥發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。有研究認(rèn)為，治療前存在甲狀腺功能減退癥和亞甲狀腺功能減退癥并不是IFN治療的禁忌證，但在IFN治療過(guò)程中應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，而在IFN治療前存在甲狀腺功能亢進(jìn)癥的可能性較小。在IFN治療前，對(duì)有甲狀腺功能異常者應(yīng)在內(nèi)分泌專科醫(yī)師的指導(dǎo)下，進(jìn)行相應(yīng)的治療和處理，在甲狀腺功能異常得到有效控制后再開始IFN治療。IFN治療過(guò)程中即使原有甲狀腺功能減退癥加重，經(jīng)替代治療后對(duì)機(jī)體的影響也較小。

對(duì)于原有甲狀腺功能亢進(jìn)癥，特別是抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）陽(yáng)性，即Graves病患者，目前認(rèn)為對(duì)IFN治療應(yīng)慎重，可選用小分子直接抗病毒藥物（direct acting antiviral agents，DAA）治療，因?yàn)镚raves病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂，加重患者的肝功能異常，使治療變得更為復(fù)雜。對(duì)Graves病病情較輕患者，也應(yīng)該在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下，在病情得到控制的前提下，謹(jǐn)慎應(yīng)用IFN治療，并密切觀察。對(duì)病情較重的Graves病患者，干擾素治療應(yīng)屬禁忌。

6.2治療過(guò)程中和停藥后的監(jiān)測(cè)在IFN治療過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，每2～3個(gè)月檢測(cè)血清TSH、FT3、FT4水平，同時(shí)監(jiān)測(cè)TPoAb和TGAb。對(duì)于TSH正常及TPoAb和TGAb陰性患者應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，對(duì)于TSH正常和TPoAb或TGAb陽(yáng)性患者應(yīng)每2個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，直至IFN治療結(jié)束，并隨訪6個(gè)月。如治療前就已存在甲狀腺功能異常，雖已控制也應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。若發(fā)現(xiàn)TPoAb和/或TGAb陽(yáng)性者，建議加強(qiáng)對(duì)甲狀腺功能及臨床癥狀的監(jiān)測(cè)；對(duì)TPoAb或TGAb陽(yáng)性患者，出現(xiàn)甲狀腺功能異常，應(yīng)給予處理；對(duì)出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥表現(xiàn)，應(yīng)加查TRAb，以明確甲狀腺功能亢進(jìn)癥的類型，及時(shí)處理。

6.3出現(xiàn)異常的處理（1）對(duì)甲狀腺功能減退者，可口服甲狀腺素進(jìn)行替代治療，對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)者，可在專科醫(yī)師指導(dǎo)下口服甲巰咪唑進(jìn)行治療；（2）對(duì)甲狀腺功能減退患者，應(yīng)檢測(cè)TPoAb和TGAb：①對(duì)陰性者，給予甲狀腺素短期治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，繼續(xù)干擾素治療。②對(duì)陽(yáng)性者，則給予甲狀腺素長(zhǎng)期治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，繼續(xù)干擾素治療。一般口服甲狀腺素片并調(diào)整劑量后，大多甲狀腺功能可正常，很少因此而終止IFN治療；（3）可控制的甲狀腺功能異常者，可繼續(xù)IFN治療。對(duì)TRAb陰性者，可以在對(duì)癥治療的同時(shí)繼續(xù)IFN治療，并且密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能和患者癥狀；（4）對(duì)病情較輕的Graves病患者，應(yīng)在抗甲狀腺藥物治療的同時(shí)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并繼續(xù)干擾素治療或減量治療。對(duì)于不能控制或病情較重的Graves病患者，應(yīng)停止IFN治療，直至甲狀腺功能恢復(fù)正常，必要時(shí)予以放射性碘治療；（5）僅TSH異常而不伴有FT3、FT4、TT3、TT4異常的亞甲狀腺功能減退癥或亞甲狀腺功能亢進(jìn)癥者，可暫不給予藥物干預(yù)，但需密切觀察。

［1］Tomer Y.Hepatitis C and interferon induced thyroiditis.Autoimmunity，2010，34（3）：322-326.

［2］Tran HA，Reeves GE，Jones TL.The natural history of interferon-alpha2b-induced thyroiditis and its exclusivity in a cohort of patients with chronic hepatitis C infection.QJM，2009，102 （2）：117-122.

［3］楊蓉，單忠艷，李玉妹，等.甲狀腺自身免疫性抗體與丙型肝炎病毒感染的相關(guān)性分析.中華傳染病雜志，2009，27（3）：138-141.

［4］Monzani F，Caraccio N，Dardano A，et al.Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon therapy.Clin Exp Med，2004，3（4）：199-210.

［5］陳倩，亓傳旺，張會(huì)，等.慢性丙型肝炎患者抗病毒治療后甲狀腺功能動(dòng)態(tài)變化和轉(zhuǎn)歸及其影響因素.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，40（3）：641-645.

［6］許英霞，陳新月，黃雁翔，等.慢性丙型肝炎患者干擾素治療中合并甲狀腺功能異常影響因素分析.中國(guó)病毒病雜志，2015，5 （1）：5-10.

［7］陳郁梅，黃明壽，賴綺云.干擾素治療慢性乙型肝炎患者發(fā)生甲狀腺功能異常的相關(guān)因素分析.重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（14）：1721-1723.

［8］劉俊平，侯環(huán)榮，康誼，等.慢性丙型肝炎患者干擾素聯(lián)合利巴韋林治療并發(fā)甲狀腺疾病的臨床特點(diǎn).中華肝臟病雜志，2013，21（4）：256-260.

［9］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南（2015更新版）.中華肝臟病雜志，2015，23（12）：906-923.

（收稿：2016-05-05）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.005

250033濟(jì)南市山東大學(xué)第二醫(yī)院感染/肝病科

王磊，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，山東大學(xué)第二醫(yī)院感染/肝病科主任。1984年畢業(yè)于山東醫(yī)學(xué)院，現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)委員。E-mail: 15153169099wlcrb@sdu.edu.cn

Interferon-α-inducedthyroiditis inpatients withhepatitis C Wang Lei，Zhang Lixin.Department of Infectious Diseases，Second Hospital，Shandong University，Jinan 250033