龔 晗，曾曉玲*，雷后康

（貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產科，貴州 貴陽 550001）

子癇前期的預測

龔 晗，曾曉玲*，雷后康

（貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產科，貴州 貴陽 550001）

子癇前期是妊娠期特有的疾病，臨床表現(xiàn)有高血壓、蛋白尿等，容易引起孕婦妊娠不良，甚至會威脅到母子的安全。因此，對子癇前期有效預測并進行預防具有重要意義。眾多學者致力于預測子癇前期的研究，以期早預測、早干預，降低母嬰的發(fā)病率及病死率。本文從臨床評估、血清學指標、分子生物學、超聲多普勒等方面綜述各種指標在子癇前期篩查中的應用價值。

子癇前期；血清學；超聲；預測

目前關于子癇前期的病因尚未查明，部分學者將其稱之為“胎盤病”，認為引起疾病的病因包括炎癥免疫過渡活性化、宮內血管組織出現(xiàn)破損、遺傳因素導致以及孕婦營養(yǎng)不良等。本病是孕產婦和圍產兒病死率升高的的主要原因，早期預測及一級預防能有效降低妊娠后期發(fā)病風險。本文預測指標包括臨床評估、血清學指標、分子生物學、超聲多普勒指標等。

1 子癇前期的預測

1.1 臨床評估

子癇前期危險因素包括初次妊娠、既往子癇前期病史、分娩間隔時間≥10年、年齡≥40歲、體重指數（BMI）≥35、子癇前期家族史（母親或姐妹）、舒張壓≥80 mmHg（首次產檢登記）、孕早期尿蛋白定量≥0.3 g/24 h或持續(xù)存在[隨機尿蛋白≥（+）2次及以上]、多胎妊娠、潛在的內科疾病包括高血壓、腎臟疾病、糖尿病史、抗磷脂抗體陽性及自身免疫性疾病等。因此應對該類人群加強孕前及孕期保健[1]。故臨床防范子癇前期要認真分析影響發(fā)病的母體因素和孕期因素。

1.2 母體血清生物學標記物

1.2.1 PE篩查中唐氏篩查指標的應用價值

目前唐氏篩查已經普遍被運用在孕婦產前常規(guī)檢查中。瓦爾德曾對卵巢疾病進行了詳細的對照研究分析，其內容為在孕期15～20周期采取孕婦的血清樣本，研究結果表明病患組中的子癇前期患者血清中的聯(lián)合抑制素A與β-HCG都出現(xiàn)了明顯的升高，相反uE3值則出現(xiàn)了明顯的降低，最后AFP值則未出現(xiàn)明顯的變化，通過對以上四個指標作為篩選子癇前期的篩選指標，可以發(fā)現(xiàn)其假陽性率為6%、敏感性則為35%。β-HCG作用機制如下：PE患者由于細胞滋養(yǎng)層及滋養(yǎng)細胞數量顯著分化，導致胎盤血流灌注不足、缺血缺氧，并引起滋養(yǎng)細胞層增生，且這些細胞迅速變?yōu)楹象w滋養(yǎng)細胞，促使β-HCG產生增多[3]。綜上所述將唐氏篩選作為子癇前期的臨床診斷標準，具有高效、便捷的巨大作用。

1.2.2 PE篩查中胰島素抵抗指標的應用價值

很多學者都普遍認為TNF-α導致的胰島素水平紊亂是EP患者前期的主要癥狀。里爾在其研究中曾經發(fā)現(xiàn)EP患者前期的TNF-α濃度在孕期12～15周會顯著的提升。SHBG即性激素結合蛋白，其主要功能為調節(jié)人體內的性激素平衡以及對胰島素分泌起到抑制的作用，因此SHBG水平與胰島素的水平有密切的關系，EP患者出現(xiàn)SHBG水平偏低的狀況則表明其體內胰島素抑制水平降低，也是PE篩選的重要指標。但是SHBG水平在孕期13～15周并不具有明顯的篩選價值。

1.2.3 PP13在PE篩查中的應用價值

胎盤蛋白13（PP13）是1983年生物學家Bohn在胎盤組織中發(fā)現(xiàn)的蛋白，其發(fā)現(xiàn)讓PP13成為胎盤蛋白中的第56種蛋白質，研究表明PP13可以有效的促進胎盤細胞增殖與構建胎盤微環(huán)境方面有著十分重要的作用。子宮螺旋小動脈的損壞是EP患者的致病因素之一，關于PP13的研究表明，其主要由胎盤內的合體細胞生成，而且對子宮螺旋血管的重鑄有著十分重要的功能。因此PP13可以作為胎盤異性的表達蛋白，PP13出現(xiàn)異常則表明子宮螺旋血管重鑄功能出現(xiàn)異常，是EP篩選中的重要指標之一。Spencer等[6]發(fā)現(xiàn)，在孕晚期發(fā)生PE的婦女，在孕期12～13周之其PP13含量要明顯的低于普通孕婦，而在孕期13周之后逐漸的回升到正常水平。Khalil等[7]通過巣式對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，EP高危患者其PP13濃度明顯的要低于正常孕婦的濃度，當MOM值為0.54時作為PP13的分割時期，當假陽性率為11%，預測早期EP患者的敏感度為70%，38周之前預測EP患者的敏感度為60%，39周之前預測EP患者的敏感度為43%，40周之前預測EP患者的敏感度為50%，這表明PP13可以作為EP篩選的指標之一，特別是前期預測有著十分顯著的效果。

1.2.4 sFlt-1在PE篩查中的應用價值

部分研究表明，孕婦胎盤在缺氧的狀況之下，可能會刺激大量的可溶性血管皮因子的受體1（sFlt-1）。sFlt-1可以與胎盤生長因子（PIGF）及血管內皮生長因子（VEGF）相互組合而產生功能，其共同阻斷VEGF的生物活性，抑制血管的修復生存對血管皮內組織的存活有著十分重要的作用，而這些生物活性物質有可能導致胎盤血管功能出現(xiàn)失常。關于sFlt-1與VEGF功能關系的研究，已經在國內外如火如荼的進行。Nagamatsu等[8]通過實驗檢測EP患者胎盤與血清當中的sFlt-1水平，并與正常的孕婦進行比較分析，發(fā)現(xiàn)EP患者的胎盤與血清當中的sFlt-1表達水平比普通孕婦有著明顯的提高，因此sFlt-1可以作為PE篩選的指標之一。

1.2.5 PAPP-A在PE篩查中的應用價值

妊娠相關性血漿蛋白A（PAPP-A）即胎盤合體滋養(yǎng)細胞所分泌的蛋白質，在孕期4～6周可以在孕婦的胎盤當中檢測出來，隨著孕期的增長PAPP-A的含量也會逐漸的升高，其可作為預測和診斷PE的一個生化指標。Anderson等[9]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，EP患者的PAPP-A的含量比正常孕婦含量要高出血多，其作為預測前期PE患者的敏感度高度25%，如果在結合其他預測指標，其前期預測PE患者的敏感度將會達到80%左右。

1.3 miRNA在PE篩查中的應用價值

miRNA即由人體內生的長度約為20～25個的核苷酸小型RNA，其對人體內細胞的調節(jié)有著豐富的作用。每一個miRNA都會有多種靶基因，但是 多個miRNA可以共同調節(jié)一個基因。Pineles BL[10]通過研究實驗發(fā)現(xiàn)，用特定的PCR技術發(fā)現(xiàn)PE患者體內的miRNA表現(xiàn)出異常的表達。幾年之后在Zhang Y[11]的研究實驗中進一步重復驗證了這一結果，而且發(fā)現(xiàn)PE患者體內的miRNA異常表達與PE嚴重程度有著密切的關系，PE患者的病情越重，其miRNA的異常表達越嚴重，這表明miRNA可以作為PE曬雪的指標之一。miRNA通過調控靶基因表達的具體作用尚未讀出較為明確的研究結果，所以miRNA作為PE篩選的指標屬于一個新的領域，國內外的學者通過長時間的研究試圖闡明miRNA調控靶基因的表達在PE篩選中的具體作用。

1.4 多普勒超聲檢查在PE篩查中的應用價值

多普勒超聲檢查是一種侵入母體的一種血液動力學檢查手段。多普勒超聲檢測中的彩色多普勒可以快速的分析出母體子宮內的血管指標與波動峰值，所檢查出的指數包括，子宮動脈血管的舒張、收縮、流速以及搏動指數、抵抗指數（RI）或血流頻譜中的舒張早期切跡特征性波形。使用多普勒超聲檢測可以客觀準確的測量出母體子宮動脈血管的血流阻力指數，對母體胎盤的供血指數做出客觀的評估。大量的研究表明，孕婦妊娠之前子宮內的活性與血管的重功能有著十分密切的關系，胎兒的生命狀況也與母體對胎盤的供血 量有著十分密切的關系，胎盤血管的血流阻力狀況是維持胎盤微環(huán)境的重要因素。EP患者的子宮動脈血管的重建功能與正常孕婦相比，前者功能明顯的下降，胎盤合體滋養(yǎng)細胞對子宮螺旋血管的侵蝕作用也冥想的下降，其僅僅停留在對表層肌體組織的侵蝕，并未對肌層進行深入的纖維進行深入的改造；在加上全身小動脈的痙攣以及血管的狹窄，更加容易導致子宮血管血流受阻，在子宮血管舒張期間其流速會明顯的下降，PE患者的子宮動脈血管的流速呈現(xiàn)高阻低排的特點，這導致PE患者子宮動脈血管的舒張、收縮、流速以及搏動指數明顯的上升。大量的臨床研究表明，使用多普勒超聲檢查可以有效的預測PE的發(fā)生。甄子怡等[12-13]研究發(fā)現(xiàn)，孕20～24周時高危組的子宮動脈S/D、PI和RI值較對照組明顯增高。

2 結 語

綜上所述，子癇前期發(fā)病與胎盤滋養(yǎng)細胞淺著床及全身血管內皮細胞損傷相關，但是PE病因的多樣性與復雜性并不能通過單一的篩選方式進行具體的診斷。目前關于PE的臨川診斷中，被廣泛使用的篩選手段包括妊娠聯(lián)合高危因素、多普勒超聲檢測以及母體血清指標組合在一起的預測篩選模型，而且之一模型對早期PE的預測較為準確。這也與EP病因復雜的病歷改變理論保持了高度的一致性。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，關于PE的研究也會更加的深入，PE篩選的指標也在不斷的增多，希望不久能找到更加理想的預測子癇前期方法。

[1] 楊 孜.子癇前期綜合征胎盤介導相關因素預警、早期發(fā)現(xiàn)及臨床處理選項[J]. 中國實用婦科與產科雜志,2016,32(4):302-308.

[2] Wald NJ, Bestwick JP, George LM ,et al. Screening for preeclampsia using serum placental growth factor and en-doglin with Down's syndrome Quadruple test markers[J].J Med Screen,2012, 19(2):60-67 .

[3] 李 勤,朱麗君,余臘梅.孕晚期孕婦血清β-HCG與早發(fā)型重度子癇前期關系研究[J].中國婦幼保健,2012,27(18):2734-2736.

[4] Ho H N. Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia-NEJM[J]. New England Journal of Medicine, 2014.

[5] Mütze S, Rudnik-Sch?neborn S, Zerres K, et al. Genes and the preeclampsia syndrome.[J]. Journal of Perinatal Medicine, 2015, 36(1):38-58.

[6] Sircar M, Thadhani R, Karumanchi S A. Pathogenesis of preeclampsia.[J]. Current Opinion in Nephrology & Hypertension, 2015, 24(2):131-8.

[7] Karumanchi W P M S A. Molecular mechanisms of preeclampsia[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2015, 5(10):298343-298343.

[8] Redman C W, Sargent I L, Staff A C. IFPA Senior Award Lecture: making sense of pre-eclampsia - two placental causes of preeclampsia?[J]. Placenta, 2014, 35(2):20–25.

[9] Anderson UD, Olsson MG ,Kristensen KH,Akerstrom B, Hansson SR. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta. 2012:42-47.

[10] Garg A X, Nevis I F, Mcarthur E, et al. Gestational hypertension and preeclampsia in living kidney donors.[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(2):1468-70.

[11] Y.Zhang,M.Fei,G.Xue et al.Elevated levels of hypoxia-inducible microRNA-210 in pre-eclampsia: new insights into molecular mechanisms for the disease. J Cell Mol Med,2012,16(2):249-259.

[12] 甄子怡,龔 煒.彩色多普勒檢測子宮動脈預測妊高征的價值研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2009,17( 11):60-61.

[13] Aljameil N, Aziz K F, Fareed K M, et al. A Brief Overview of Preeclampsia[J]. Journal of Clinical Medicine Research,2014,6(6):1-7.

本文編輯：徐 陌

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