尚永璨

FOXP2基因相關(guān)研究綜述

尚永璨

內(nèi)容摘要：語言的習(xí)得是有基因基礎(chǔ)的，干擾正常語言習(xí)得的神經(jīng)發(fā)育障礙方面的研究也揭示了語言機制的基因構(gòu)成。本文梳理了被認為直接影響語言和言語障礙的基因——FOXP2的發(fā)現(xiàn)過程、其與語言處理神經(jīng)認知基礎(chǔ)的關(guān)系，以及FOXP2基因的演化。

關(guān)鍵詞：FOXP2基因語言和言語障礙

語言的習(xí)得是有基因基礎(chǔ)的，干擾正常語言習(xí)得的神經(jīng)發(fā)育障礙方面的研究也揭示了語言機制的基因構(gòu)成。至今，被認為直接影響語言和言語障礙的基因就是位于7號染色體長臂區(qū)域的FOXP2基因（OMIM605317）。

1.FOXP2基因的發(fā)現(xiàn)。FOX轉(zhuǎn)錄因子因為自身的特性而被命名：叉頭框（forkhead-box）或FOX DNA結(jié)合域。對這個基因家族的命名針對不同的物種使用不同的寫法：對人類使用全大寫字母——FOXA，對老鼠使用小寫字母——Foxa，對其它物種使用大小寫混合——FoxA。為了研究方便，亞科按照字母順序命名，至今已有17個亞科被確認（FOXA—FOXQ）。叉頭框轉(zhuǎn)錄因子管轄著真核基因的表達，并且參與一系列多樣化進程，包括形態(tài)發(fā)生，細胞歸化，以及腫瘤生成。

FOXP2的發(fā)現(xiàn)源于遺傳科學(xué)家對英國一個被稱作KE家族三代人的研究，人們以KE家族患者（affectedKEfamilymembers，簡稱AKEFM）所表現(xiàn)出的語言缺陷和障礙為突破口，進行了人類基因與語言障礙為主要特征的語言習(xí)得相關(guān)性研究。Hurst等（1990）首先發(fā)現(xiàn)了KE家族近半數(shù)人患有語言紊亂的疾病或者各種嚴(yán)重的遺傳性言語障礙。同時，Gopnik（1990）認為可能是由于身體中的一個常染色體顯性基因發(fā)生了突變而導(dǎo)致，主要影響以數(shù)、性和時態(tài)等為特征的形態(tài)句法而不是發(fā)音。因此，這個基因時常被稱作語法基因或者語言基因。Vargha-Khadem（1998）發(fā)現(xiàn)這種基因并不專司語法或語言，且AKEFM對物體的命名比較遲緩，并且缺乏準(zhǔn)確性。Fisher等（1998）將KE家族基因突變的研究范圍縮小并定位于約有70個基因的7號染色體長臂（7q31）區(qū)域，并把這個突變基因暫時命名為SPCH1。在基因測序期間，Hurst（1990）又找到了另一位也患有先天性言語障礙但不屬于KE家族的病人——一個被稱作“CS”的英國男孩。其與AKEFM的障礙都表征為言語（或發(fā)音）動作協(xié)調(diào)能力障礙，也就是在控制發(fā)音器官的運動和次序上存在困難，造成語言產(chǎn)出上的缺陷。Lai等（2001）發(fā)現(xiàn)，同一個基因在CS男孩和AKEFM身上都發(fā)生了突變。根據(jù)基因命名法，人們將這個由Lai等人分離出來的基因（SPCH1）稱為FOXP2。

2.FOXP2與語言處理神經(jīng)認知基礎(chǔ)。對人類語言能力基因基礎(chǔ)進行研究的終極目標(biāo)是要解釋清楚這些基因和突變是如何通過對神經(jīng)發(fā)育和大腦功能的作用來影響社交能力的。我們需要整合來自分子和細胞生物學(xué)的試驗方法、動物模型和大腦成像技術(shù)，從而進一步洞察這些語言障礙的發(fā)病機理，最終形成治療干預(yù)。

FOXP2基因的表達不僅限于大腦，還見于其他器官，主要是來自前腸內(nèi)胚層的器官，比如肺和食管。在人類的大腦中，F(xiàn)OXP2在一系列區(qū)域進行表達，包括感知覺和邊緣核，大腦皮層和一些動力結(jié)構(gòu)，尤其是紋狀體和小腦部分。在這些解剖區(qū)域內(nèi)，F(xiàn)OXP2的表達通常受限于特定的細分和神經(jīng)元類型（例如深度皮層，紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元以及小腦中的浦肯野細胞）。FOXP2突變會在胚胎發(fā)育期導(dǎo)致大腦缺陷，從而導(dǎo)致對說話非常重要的神經(jīng)通路的損壞。FOXP2突變而導(dǎo)致語言障礙患者的一個重要共同點就是FOXP2的蛋白質(zhì)都減少一半，所以Liegeois等（2003）認為這是導(dǎo)致神經(jīng)組織異常而破壞語言習(xí)得的原因，并認為FOXP2在于學(xué)習(xí)、制定計劃、言語運動序列執(zhí)行有關(guān)的額紋狀體和前額小腦的網(wǎng)絡(luò)發(fā)育過程中起著重要作用。

3.FOXP2的演化。在人類的進化過程中，由于對語言的影響，F(xiàn)OXP2中兩個氨基酸的替換得到了正向選擇。Konopka等（2009）則還發(fā)現(xiàn)由于施加在人腦進化過程中的選擇壓力，對語言回路至關(guān)重要的基因網(wǎng)絡(luò)也得到了正向選擇。他們認為FOXP2中兩個氨基酸的替換改變了FOXP2轉(zhuǎn)錄因子對這個基因表達網(wǎng)路系統(tǒng)的調(diào)控路徑，人類FOXP2中兩個氨基酸的正向選擇是FOXP2有關(guān)語言進化的一種新的生物功能機制。Enard等（2009）也認為這兩個氨基酸的替換改善了人腦的皮質(zhì)-基底核回路，提高了口面運動和大腦網(wǎng)絡(luò)之間的協(xié)調(diào)性，從而出發(fā)語言的進化，對人類的說話起著關(guān)鍵的作用。Liegeois等（2003）則發(fā)現(xiàn)FOXP2還參與調(diào)解鏡像神經(jīng)元（mirrorneuron）的發(fā)展，并于語音工作記憶（phonologicalworkingmemory）有關(guān)，這意味著FOXP2對布洛卡區(qū)的進化及其在語言中的作用具有重要意義。

這些研究使得FOXP2基因與人類細胞功能的相關(guān)性得到進一步顯現(xiàn)，揭示了其對人類大腦發(fā)育、疾病和語言等有直接影響的特異通路。與此同時，研究也證實，F(xiàn)OXP2及其靶位在人類語言神經(jīng)回路的發(fā)展和進化史中可能起著關(guān)鍵的作用，這將成為今后研究人類語言及其進化分子基礎(chǔ)的一個新的開端。

參考文獻

1.Hurst，J.A.M.Baraitser，E.Auger， F. Graham.&S.Norell.（1990）.Anextended familywithadominantlyinherited speechdisorder.DevMedChild Neurol，32（4），52-355.

2.G opnik，M.（1990）.Feature-blindgrammaranddysphasia.Nature，344，715.

作者單位：（南京師范大學(xué)文學(xué)院）