楊欣

在平原地區(qū)生活慣了的人初到青藏高原會有高原反應，原因是快速進入高原暴露于低壓低氧環(huán)境后會產(chǎn)生各種病理性反應，常見的癥狀有紅細胞增多、頭痛、呼吸困難、失眠、食欲減退、疲倦等。統(tǒng)計表明，平原人快速進入海拔3000米以上高原時，50%～75%的人會出現(xiàn)高原反應，但經(jīng)過3～10天后會慢慢習慣，癥狀逐漸消失。

不過，全球約有1.4億人世世代代居住在高原，如中國的藏族人、南美的安第斯人和東非的阿比西尼亞人，他們在高原生活應對自如，沒有高原反應，這是為什么呢？研究人員從遺傳、適應等不同角度進行了研究和解釋。

高原適應基因之一：EPAS1

研究人員發(fā)現(xiàn)，藏族人適應高原生活有多種原因，其中一個原因是，他們具有比較適應高原低氧環(huán)境的基因，例如，其中一種稱為低氧誘導因子EPAS1的基因，該基因又稱內(nèi)皮PAS蛋白1基因。任何人都帶有EPAS1基因，在高海拔地區(qū)，由于空氣中含氧量較低，血液中的含氧量也會降低，這時EPAS1基因會被激活，觸發(fā)生成更多的紅細胞，其中的血紅蛋白能攜帶更多的氧氣，以滿足全身各組織器官維持生理功能的需求。

不過，EPAS1基因被激活導致紅細胞過度增多后，也會增加血液黏稠度，導致高血壓、心臟病發(fā)作以及產(chǎn)生低出生體重嬰兒，增加嬰兒的死亡率。所不同的是，藏族人長期生活于高海拔地區(qū)，其EPAS1基因發(fā)生了變異，基因變異的結果是只讓藏族人輕微提高紅細胞和血紅蛋白水平，不會造成其他副作用。但漢族人和其他沒有長時間生活在高原的人，EPAS1基因沒有變異，若到高原就會導致供氧不足和其他心血管系統(tǒng)的副作用。

藏族人的這種適應高原生活的生物學特性又是如何獲得的呢？最近，美國加州大學伯克利分校生物學教授尼爾森團隊的研究發(fā)現(xiàn)，藏族人適應高原生活是其祖先與其他民族通婚后以遺傳方式而獲得。

研究人員對40名藏族人和40名漢族人的EPAS1基因周圍區(qū)域進行了重復測序，發(fā)現(xiàn)藏族人的這一基因包含一個存在高度差異的單體型，后者只存在于丹尼索瓦人（一個古老的原本生活在歐亞大陸西伯利亞地區(qū)的滅絕人種）基因組而不存在于世界各地其他種群的基因組中。這證明，藏族人適應高原生活的基因源自丹尼索瓦人。藏族人的祖先有可能與丹尼索瓦人有過婚配，從而導致這一基因從丹尼索瓦人流動到藏族人，促進了藏族人適應高海拔的低氧環(huán)境。

研究也發(fā)現(xiàn)，在藏族人和漢族人混居的地方，部分漢族人也攜帶有與藏族人相同的這種基因。統(tǒng)計表明，高達87%的藏族人攜帶EPAS1變異基因，僅有9%的漢族人攜帶該變異基因。

高原適應基因之二：EGLN1

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，藏族人適應高原生活不只是有一種基因在幫助他們，而是有幾十種基因，只是現(xiàn)在對這些基因的研究還不夠。最近，研究得比較深入的另一個高原適應基因是EGLN1。

美國猶他州大學內(nèi)科醫(yī)學教授約瑟夫·普查爾等人發(fā)現(xiàn)，一種稱為EGLN1的基因（又稱脯氨酸羥化酶2基因）突變使得藏族人能適應高原的低氧或缺氧環(huán)境（平均海拔4500米）。

EGLN1基因編碼脯氨酸羥化酶-2（是一種蛋白酶），這個基因有兩個突變位點。一個是該基因第12位堿基由胞嘧啶變成鳥嘌呤，另一個是第380位堿基由鳥嘌呤變成胞嘧啶，使其編碼的蛋白酶的氨基酸也發(fā)生序列改變，蛋白酶的第4位氨基酸由天冬氨酸變成谷氨酸，第127位氨基酸由半胱氨酸變成絲氨酸。

EGLN1基因能促進缺氧誘導因子（HIF）的分解，從而導致紅細胞加速生成。相反，突變的EGLN1基因難以促進缺氧誘導因子分解，使得紅細胞生成作用降低。研究發(fā)現(xiàn)，高達88%的藏族人都攜帶突變的EGLN1基因，但生活在低海拔平原地區(qū)的人體內(nèi)則不含這個突變基因。

不含這個突變基因的人在高原環(huán)境會產(chǎn)生高原反應，即對低氧水平的過度反應，紅細胞會增多，以增加血紅蛋白的攜氧量來供應全身組織器官之需，但由于心血管中紅細胞堆積過多，會造成血液過分黏稠而堵塞，以及心力衰竭等副作用。相反，藏族人含有這個突變基因，其血液中紅細胞及血紅蛋白濃度較低，心血管不會因紅細胞堆積過多導致血液過分黏稠而堵塞，也不會有心力衰竭。

研究人員認為，藏族人擁有這種突變基因始于8000年前，當時藏族人祖先的EGLN1基因受一對簡單DNA堿基影響而發(fā)生變異。

高原適應基因之三：HMOX2

最近中國科學院昆明動物研究所的宿兵研究團隊同樣發(fā)現(xiàn)了一種讓藏族人適應高原極端低氧環(huán)境的基因HMOX2（重組人血紅素氧合酶-2）基因。

研究團隊對拉薩市和班戈縣的1000多名藏族個體的HMOX2基因進行了分析，通過對比藏族人群和平原漢族人群的HMOX2基因序列，發(fā)現(xiàn)該基因在藏族人群中有一個功能性的突變。而且，該功能突變在藏族人群的頻率顯著高于平原漢族人群，這個基因突變位點又與藏族高原適應能力的指標之一——血紅蛋白濃度顯著相關。

由于HMOX2基因參與血紅素（血紅素是血紅蛋白分子上的主要穩(wěn)定結構，為血紅蛋白、肌紅蛋白等的輔基）的代謝，它在藏族人群的低氧適應，特別是血紅蛋白水平的調(diào)控中可能發(fā)揮著重要作用。在不適應低氧環(huán)境的漢族人體內(nèi)，長期低氧將引發(fā)紅細胞的增生，因為，這可以讓增多的紅細胞攜帶更多氧氣供給缺氧的機體。但是，紅細胞增多又會產(chǎn)生紅細胞增多癥，造成一系列副作用。

HMOX2基因的功能突變可以加速藏族人體內(nèi)多余血紅素的代謝，有利于藏族人在高海拔條件下保持相對較低的血紅蛋白水平，以避免紅細胞過度增殖帶來的負面效應，為藏族人提供保護。這顯然是自然選擇的結果。

顯然，無論是EPAS1、EGLN1，還是HMOX2基因，都是通過降低藏族人血液中的血紅蛋白量來使藏族人適應低氧環(huán)境，而且，這些基因都屬于缺氧誘導因子（HIF）基因，是一大類基因。不過，這些基因降低紅細胞和血紅蛋白量也會降低氧氣的攜帶量，為何藏族人還會適應高原上的低氧環(huán)境呢？

因此，基因現(xiàn)在尚不能完全解釋清楚為何藏族人適應高原低氧環(huán)境，而且，基因也只是藏族人適應高原低氧環(huán)境的解釋之一，當然還會有其他原因。

低氧適應的多種學說和原理

高原人群與平原（低海拔）人群適應環(huán)境都有各自的多種因素，例如，可以從血紅蛋白濃度、血氧飽和度、一氧化氮（NO）濃度、血細胞比容等來解釋?，F(xiàn)在，研究人員通過研究供氧途徑和一氧化氮的相互關系，提出了一種更合理地解釋藏族人適應高原環(huán)境的原因。

美國凱斯西儲大學的人類學家比爾等人根據(jù)其研究結果提出，藏族人的血流較快才是他們適應高原環(huán)境的原因，因為血流快能較快地供應全身各組織器官氧氣，而這種血流較快又與一氧化氮濃度相關。藏族人的血流速度幾乎是生活在平原人的兩倍，這使得他們能更好地適應高原環(huán)境。

比爾等人測量了85位藏族人和50位生活在平原的美國克利夫蘭人的前臂血流速度，發(fā)現(xiàn)前者的血流速度是后者的2倍，同時藏族人血液中的一氧化氮副產(chǎn)物是克利夫蘭人的10倍。這表明，藏族人的血管內(nèi)膜會產(chǎn)生大量的一氧化氮，一氧化氮擴散到血液中，轉化為亞硝酸鹽和硝酸鹽，后兩種化學物質(zhì)會使動脈和毛細血管擴張，由此會增加血管的血流量，從而更快更多地將氧氣送達全身。

同時，研究發(fā)現(xiàn)，藏族人血液中的亞硝酸鹽和硝酸鹽濃度比感染性休克患者還高，因此他們的血流速度也比高血壓患者更快。按理，快速的血流可能會造成高血壓，但是對藏族人的檢測沒有發(fā)現(xiàn)血管阻力的上升，這是血壓增高的一個重要因素。此外，藏族人體內(nèi)的抗氧化物的濃度也更高，這或許是為了減弱一氧化氮作為一種自由基對人體的負面作用。

藏族人適應高原環(huán)境的另一個原因是，他們的呼吸頻率既高于生活在平原上的人，也高于那些生活在南美安第斯山脈的人，安第斯人素來以巨大肺容積著稱。給藏族人吸純氧時，他們的心率會下降16%。這也意味著，呼吸頻率快和血流快是對高原低氧環(huán)境的人提供維持生理功能氧氣的重要方式，這種重要方式的產(chǎn)生又是他們體內(nèi)有高濃度的一氧化氮導致的，因為高濃度的一氧化氮會刺激血管擴張，這才是他們適應高原低氧環(huán)境的重要原因。

安第斯人的高原適應原因

適應高原有不同的原因，這在其他民族身上也得到體現(xiàn)，例如，南美洲多個國家在高原生活的安第斯人。安第斯山脈屬于科迪勒拉山系，位于南美洲的西岸，范圍從巴拿馬一直到智利。從北到南全長8900多千米，是世界上最長的山脈，縱貫南美大陸西部，素有南美洲脊梁之稱，山脈有許多在海拔6000米以上。

南美的許多國家就在安第斯山脈上或與安第斯山脈毗鄰，其中玻利維亞是南美洲的一個內(nèi)陸國家，平均海拔超過3600米，該國四周與巴西、巴拉圭、阿根廷、秘魯和智利為鄰。由于它的法定首都蘇克雷和政府、議會所在地拉巴斯分別在海拔2750米和3600米的安第斯高原上，故以“高原之國”名揚全球。

顯然，該國和其他南美高原國家的人也都適應高原低氧環(huán)境，他們適應環(huán)境的一個優(yōu)勢即體現(xiàn)在體育競賽中，尤其是足球比賽。玻利維亞國家隊主場是拉巴斯球場，海拔3650米，其他如哥倫比亞的波哥大球場和厄瓜多爾的基多球場也有海拔2600米和2850米。由于玻利維亞國家隊更適應高原環(huán)境，一般在其主場進行的國際比賽都會在拉巴斯球場舉行，是世界上海拔最高的主場。

世界各國的多數(shù)球隊在這里都會產(chǎn)生高原反應，而對于足球這樣的運動而言，高原反應是致命的。由此，玻利維亞的主場也成了南美最恐怖的魔鬼主場。統(tǒng)計表明，在拉巴斯球場舉行的國際比賽玻利維亞保持了80%的勝率，玻利維亞甚至以6比1狂勝過阿根廷，原因就在于該國的球員都適應高原環(huán)境。盡管巴西、阿根廷等國連年上書國際足聯(lián)要求禁止在海拔2500米以上設立主場，最后還是不了了之。

這說明，玻利維亞以及其他安第斯高地人更適應低氧環(huán)境的生活。藏族人和安第斯人都適應高原生活，他們的基因和適應原因是一樣的嗎？研究結果提供的答案是否定的。研究人員發(fā)現(xiàn)，在相同的海拔條件下，藏族人的血紅蛋白平均濃度要比安第斯人低3.6克/分升。安第斯人群適應高原環(huán)境的主要原因是，通過肺動脈高壓來加快血流和促進肺部氧氣交換。

當然，安第斯人適應高原也有遺傳和基因的原因，但他們的基因顯然也與藏族人不同。最近，美國加利福尼亞大學圣地亞哥分校和中國深圳華大基因研究院合作，共同完成了安第斯高地人慢性高原病全基因組測序及相關研究。

慢性高原病在南美安第斯人中較為多見，因此也稱安第斯山地病。在這項研究中，研究人員通過對安第斯人的全基因組學分析，以探究慢性高山病的遺傳機理及高海拔適應機制。研究人員對20位生活在高原地區(qū)的安第斯人進行全基因組測序，其中包括10名慢性高原病患者和10名正常人。

通過基因對比分析，研究人員發(fā)現(xiàn)他們的基因組中有11個區(qū)域存在明顯的單體型頻率差異并發(fā)生選擇性清除，相對于正常人群，慢性高原病患者中ANP32D和SENP1兩個基因有著顯著的高表達。這個結果與對果蠅的研究結果相似。當果蠅中ANP32D和SENP1的同源基因表達下調(diào)時，果蠅在低氧環(huán)境下的存活率會顯著升高。顯然，ANP32D和SENP1基因也同屬于缺氧誘導因子基因。

因此，研究人員推測，這些基因變異后會有基因表達的下降，由此減少紅細胞的生成，有利于對低氧環(huán)境的適應和耐受。正常的安第斯高地人就有這樣的基因突變，而患慢性高原病的人這些基因沒有變異，結果患者通常出現(xiàn)紅細胞增多，使得血液黏稠度增加，造成組織局部缺血、心肌梗死等。

另外，ANP32D是已知的原癌基因，研究人員推測在慢性高原病患者中，該基因以類似于在癌細胞中的方式來改變細胞代謝，從而使得在低氧環(huán)境下細胞大量增殖。這既能解釋安第斯人的高原適應，也揭開了細胞增生導致癌癥產(chǎn)生的另一種原因。至于ANP32D和SENP1基因突變?nèi)绾蜗癫刈迦说腅PAS1和EGLN1突變一樣通過減少紅細胞和血紅蛋白的產(chǎn)生來讓人適應高原低氧環(huán)境，還需要更多的研究來揭示。

相信隨著研究的深入和時間的推移，對藏族人和安第斯人適應高原低氧環(huán)境會有更合理的科學解釋。

【責任編輯】張?zhí)锟?/p>