代承志，辜建偉，彭竹蕓

(四川省眉山市人民醫(yī)院，四川 眉山 620010)

氯吡格雷單用與聯(lián)合依達拉奉對照治療急性腦梗死的系統(tǒng)評價

代承志，辜建偉，彭竹蕓

(四川省眉山市人民醫(yī)院，四川 眉山 620010)

目的 系統(tǒng)評價依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷與氯吡格雷單用對比治療急性腦梗死的有效性和安全性。方法 計算機檢索 Cochrane Library，Medline，Web of Science，Embase，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫起截至 2015年9月，根據(jù) Cochrane系統(tǒng)評價方法對納入的隨機對照試驗進行方法學質(zhì)量評價，并用RevMan 5．2軟件進行分析。結果 納入18個隨機對照試驗，結果顯示，依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷組在總有效率[RR＝1．23，95%CI（1．17，1．28），P＜0．000 01]、改善患者神經(jīng)功能方面[MD＝－4．46，95%CI（－4．96，－3．95），P＜0．000 01]均優(yōu)于氯吡格雷單用組。結論 依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死有效，但該研究納入試驗質(zhì)量均較低，結論尚需高質(zhì)量、大樣本的研究進一步驗證。

依達拉奉；氯吡格雷；急性腦梗死；Meta分析

急性腦梗死是最常見的腦梗死類型，致殘率、死亡率高，且發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，嚴重危害人類健康。急性腦梗死的處理應強調(diào)早期診斷、早期治療、早期康復和早期預防再發(fā)[1]。依達拉奉和氯吡格雷作為急性腦梗死治療過程中常用的藥物經(jīng)常聯(lián)用。依達拉奉是一種羥自由基清除劑，可有效改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損[2]。氯吡格雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，可抑制血小板聚集、防止血栓形成并促進神經(jīng)細胞的功能修復[3]。近幾年國內(nèi)外有較多的應用依達拉奉治療急性腦梗死的報道，但相關系統(tǒng)評價并不多。筆者采用計算機檢索多個數(shù)據(jù)庫，評價比較依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷與氯吡格雷單用治療急性腦梗死的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 納入與排除標準

納入標準：試驗設計為隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏均納入研究；觀察對象納入確診為急性腦梗死患者，隨機分為試驗組與對照組；干預措施，試驗組采用依達拉奉＋氯吡格雷＋常規(guī)治療；對照組采用氯吡格雷＋常規(guī)治療，兩組在劑量、療程方面均不限；結局指標，包括總有效率、神經(jīng)功能缺損評分、藥品不良反應。

排除標準：重復發(fā)表文獻；文獻數(shù)據(jù)資料不完整，且與作者聯(lián)系未獲回復；研究期間發(fā)生出血、昏迷、感染等嚴重情況及再發(fā)腦梗死。

1．2 文獻檢索

計算機檢索Cochrane Library，Medline，Web of Science，Embase，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫起截至2015年9月，文種限中、英文。英文檢索詞包括“edaravone”“clopidogrel”“acute cerebral infarction”“ACI”“randomized”“controlled”等；中文檢索詞包括“依達拉奉”“氯吡格雷”“急性腦梗死”“隨機”“對照”等。以CNKI為例，其具體檢索策略為：＃1依達拉奉，＃2氯吡格雷，＃3＃1 and＃2，＃4急性腦梗死，＃5＃3 and＃4。

1．3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

由2名研究者獨立進行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價并交叉核對，必要時聯(lián)系原文獻作者確定試驗的具體過程，如遇分歧則行討論或請第3位研究者裁決。文獻質(zhì)量評價按Cochrane手冊對RCT的質(zhì)量評價標準[4]：隨機方法是否正確和充分；是否做到分配隱藏；是否采用盲法；是否有失訪和退出；如有失訪或退出，是否采用意向性分析（ITT）。

1．4 統(tǒng)計學處理

利用RevMan 5．2軟件進行Meta分析。采用 χ2檢驗對納入研究結果進行異質(zhì)性檢驗，若 P＞0．1及 I2＜50%認為各合并研究結果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型；若否，采用隨機效應模型。連續(xù)性變量結果采用均數(shù)差（MD）表示效應量，非連續(xù)性變量結果采用比值比（OR）或危險比（RR），均采用95%置信區(qū)間(CI)。

2 結果

2．1 文獻檢索結果

初檢出149篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除重復文獻、非RCT、動物實驗等不符合納入標準的文獻，共納入18個RCT[5－22]，共1 610例患者。納入研究的基本特征見表1，文獻篩選流程見圖1。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻篩選流程及結果

2．2 方法學質(zhì)量

納入的18個研究僅有4個研究描述隨機序列的產(chǎn)生過程，均未描述是否實施分配隱藏，未采用盲法，無失訪或退出。各納入研究方法學質(zhì)量評價見表2。

表2 納入研究方法學質(zhì)量評價

2．3 Meta分析結果

2．3．1 總有效率

17個研究[5－9，11－22]報道了總有效率。Meta分析結果顯示，在總有效率方面，試驗組均優(yōu)于對照組[RR＝1．23，95%CI（1．17，1．28），P＜0．000 01]，且差異具有統(tǒng)計學意義。見圖2。

圖2 總有效率的Meta分析

2．3．2 神經(jīng)功能缺損程度

10個研究[5－7，9－11，13，19－21]報道了治療前后神經(jīng)功能缺損評分變化。Meta分析結果顯示，在改善神經(jīng)功能缺損程度方面，治療組優(yōu)于對照組[MD＝－4．46，95%CI（－4．96，－3．95），P＜0．000 01]，且差異具有統(tǒng)計學意義，見圖3。

2．3．3 安全性評價

圖3 神經(jīng)功能缺損評分的Meta分析

有 10個研究[8－10，13－15，17，20－22]報道了不良反應發(fā)生情況，其中4個研究[9，10，15，22]報道未發(fā)生藥品不良反應。張建華等[8]報道，觀察組(試驗組)出現(xiàn)1例輕度皮疹，1例輕度胃部不適，對照組出現(xiàn)1例輕度腹脹，均未采取特殊處理措施，自行消退。艾爾肯[13]報道，兩組患者有個別患者血糖上升。鄭坤華[14]報道，兩組患者均有1例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高；王樂[17]報道兩組均出現(xiàn)不同程度的皮疹、潮紅、腫脹及瘙癢等癥狀及紅細胞減少、白細胞減少，血小板減少、ALT升高等指標異常，未經(jīng)處理，均于停藥后自動消失。王欣[20]報道，治療組(試驗組)有2例患者出現(xiàn)ALT輕度增高，未行特殊處理后均自行恢復，而對照組有1例ALT增高。金小坡等[21]報道，治療組(試驗組)出現(xiàn)ALT輕度增高2例，未行特殊處理后均自行恢復，而對照組ALT增高1例。

3 討論

急性腦梗死是中老年常見病，近年有發(fā)病率增長及年齡跨度擴大的趨勢，已成為嚴重威脅人類健康的疾病之一。臨床上對于急性腦梗死的治療主要是進行早期干預，較好地促進疾病恢復，減輕腦梗死后遺癥，提高患者的生活質(zhì)量。研究顯示，依達拉奉是一種腦保護劑，作用機制表現(xiàn)為清除氧自由基及抗氧化，具有臨床價值，而氯吡格雷可抑制血小板聚集，通過與血小板的二磷酸腺苷受體結合，抑制血小板活化，從而抑制了血栓的形成，兩藥聯(lián)用可能體現(xiàn)出更好的臨床治療效果。

本次研究納入的隨機對照試驗18個，Meta分析結果顯示，在總有效率、改善神經(jīng)功能缺損評分方面，依達拉奉聯(lián)用氯吡格雷組優(yōu)于氯吡格雷單用組。但本次研究納入研究質(zhì)量較低，納入文獻均為中文，存在發(fā)表偏倚；所有試驗僅有4個描述具體的隨機方法，但均未描述是否實施分配隱藏，可能存在選擇性偏倚；所有研究均未提及是否實施盲法，存在實施偏倚。

綜上所述，依達拉奉聯(lián)用氯吡格雷治療急性腦梗死的療效優(yōu)于氯吡格雷單用，但納入研究質(zhì)量較低，期待日后有大樣本、高質(zhì)量研究對上述結論加以驗證。

[1]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]．中國全科醫(yī)學，2011，14(35):4 013－4 017．

[2]Tanaka M．Pharmacological and clinical profi le of the free radical scavenger edaravone as a neuroprotective agent[J]．Nippon Yakurigaku Zasshi，2002，119(5):301－308．

[3]馬明娟．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效分析[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(7):31－32．

[4]Higgins JPT，Altman DG．Cochrane handbook for systematic reviews of interventions Version 5．1．0 (updated March 2011) [EB／OL]．The Cochrane Collaboration，2011[2013－04－01]．http:／／www．cochrane－h(huán)andbook．org．

[5]浦巖柏，陳欣宇，于 洪．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床效果觀察[J]．中國衛(wèi)生標準管理，2015，6(5): 251－252．

[6]王喜梅，單艷華，王 東，等．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床效果評價[J]．中國實用醫(yī)藥，2015，10(24): 144－145．

[7]劉仕翔．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效觀察[J]．當代醫(yī)學，2015，21(26):137－138．

[8]張建華，陳文斌．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死近期臨床療效觀察[J]．中華內(nèi)分泌外科雜志，2015，9(1):38－40．

[9]趙曉偉．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死80例臨床分析[J]．中國藥物與臨床，2014，14(11):1 578－1 579．

[10]劉賢正．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的可行性及安全性[J]．白求恩醫(yī)學雜志，2014，12（5)：416．

[11]萬慧賢．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死臨床療效觀察[J]．臨床合理用藥，2014，7(6A):50－51．

[12]李文霞．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的護理觀察[J]．中國醫(yī)藥指南，2013，11(5):303－304．

[13]艾爾肯．依達拉奉與氯吡格雷聯(lián)合治療40例急性腦梗死療效觀察[J]．求醫(yī)問藥，2013，11(2):713－714．

[14]鄭坤華．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的療效觀察[J]．海峽藥學，2012，24(10):165－166．

[15]夏云軼．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效觀察[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15(11):37－38．

[16]王占峰．氯吡格雷與依達拉奉聯(lián)合治療腦梗死臨床分析[J]．中國實用醫(yī)藥，2012，7(12):186－187．

[17]王 樂．依達拉奉聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療急性腦梗死療效分析[J]．中西醫(yī)結合研究，2012，4(2):82－83．

[18]黃志志．依達拉奉和氯吡格雷聯(lián)合治療急性腦梗死43例臨床觀察[J]．吉林醫(yī)學，2012，33(10):2 103－2 104．

[19]杜茜琳．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死40例療效觀察[J]．中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9(22):122－123．

[20]王 欣．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的療效觀察[J]．當代醫(yī)學，2011，17(20):140－141．

[21]金小坡，舒小桓．依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效觀察[J]．河北醫(yī)科大學學報，2011，32(4):383－385．

[22]賀 斌，文 勇．依達拉奉治療急性后循環(huán)腦梗死臨床療效觀察[J]．基層醫(yī)學論壇，2010，14(19):614－615．

Clopidogrel and Its Combination with Edaravone for Treating Acute Cerebral Infarction

Dai Chengzhi,Gu Jianwei,Peng Zhuyun
(Meishan People′s Hospital,Meishan,Sichuan,China 620020)

Objective To evaluate the efficacy and safety of edaravone combined with clopidogrel versus clopidogrel only for acute cerebral infarction．M ethods The Cochrane Library,Medline,Web of Science,Embase,CBM,CNKI,VIP and Wanfang databases were searched from their establishment to September 2015．The Cochrane collaboration was used to perform a meta－analysis of randomized controlled trails(RCT),and the results were analyzed by RevMan 5．2．Results 18 RCTs were included．The results of Meta－analysis demonstrated that edaravone combined with clopidogrel was more effective in reducing the score of NHISS[MD＝－4．46,95%CI (－4．96,－3．95),P＜0．000 01]and total effective rate[RR＝1．23,95%CI(1．17,1．28),P＜0．000 01]．Conclusion The study suggests that edaravone combined with clopidogrel is effective for acute cerebral infarction．However,due to the limited and quality of the included studies,the result suggests that further and larger－scale trials are needed．

edaravone;clopidogrel;acute cerebral infarction;meta－analysis

R969．4；R973＋．2；G353

A

1006－4931(2016)09－0034－05

代承志（1960－），男，大學本科，副主任醫(yī)師，主要從事臨床神經(jīng)內(nèi)科工作，（電子信箱）fy810921＠163．com。

2015－09－22)