錢美睿，吳開春

·專題綜述·

腸道菌群與疾病關(guān)系的研究進展

錢美睿，吳開春

多種疾病與腸道菌群失衡有關(guān)。腸道微生物參與宿主新陳代謝和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，并與環(huán)境因子相互作用決定機體的健康和疾病狀態(tài)。本文就腸道菌群與代謝綜合征、炎癥性腸病和結(jié)直腸癌等疾病關(guān)系的研究進展作一綜述，進一步揭示了腸道微生物在人類健康中起到的重要作用，并通過介紹益生菌和糞菌移植等方法，為探索治療諸多疾病提供新的方向。

腸道菌群；代謝綜合癥；炎癥性腸病；結(jié)直腸癌；糞菌移植

人類胃腸道是復雜菌群的家園，由宿主自身與宿主內(nèi)定植的微生物共同組成了一個超級生物體。從這個角度來看，腸道菌群可以被看做是調(diào)節(jié)宿主新陳代謝和免疫系統(tǒng)的器官［1］，越來越多的研究都證明腸道菌群對人體的健康和生活起著復雜和至關(guān)重要的作用。例如阻止病原菌的入侵和繁殖；通過若干單分子和代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)；幫助小腸微絨毛的生長；處理不易消化的多糖；產(chǎn)生厭氧代謝的肽和蛋白質(zhì)以確保宿主代謝能量的恢復。同時，腸道菌群在人類的疾病尤其是代謝綜合征的進程中也起著重要的作用，例如肥胖、糖尿病和高血壓［2］。大量的證據(jù)顯示腸道菌群在宿主的能量代謝和免疫功能中充當了相當活躍的角色，并且對肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases， IBD）甚至腫瘤的發(fā)展都起到了重要的作用［3-6］。

近年來涌現(xiàn)出的組學技術(shù)，例如宏基因組學和代謝組學都開始應用于分子水平的腸道微生態(tài)的研究，利用這些技術(shù)以期揭示人類腸道菌群醫(yī)學功能的新觀點［3，7］。目前，越來越多的研究表明腸道菌群與代謝綜合征、IBD和結(jié)直腸癌等疾病有著密不可分的關(guān)系。

1 腸道菌群與疾病

1.1腸道菌群與代謝綜合征 腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂和相關(guān)炎性反應是高脂飲食引發(fā)代謝綜合征的重要的病因。高脂飲食對腸道菌群的破壞可以促進肥胖的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)C57BL/6J小鼠在攝入高脂飲食12周之后，出現(xiàn)明顯肥胖和胰島素抵抗，轉(zhuǎn)變?yōu)檎ｏ嬍?0周后這些代謝異常明顯減輕。利用環(huán)境微生物基因組技術(shù)分析數(shù)據(jù)顯示，小鼠在高脂飲食后腸道菌群出現(xiàn)明顯改變，恢復正常飲食4周后，腸道菌群也漸漸恢復到對照組的水平并在10周后與對照組完全一致。進一步動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)腸道柔膜細菌在高脂飲食之后8周內(nèi)保持低豐度，12周后當動物開始出現(xiàn)肥胖和胰島素抵抗時，柔膜細菌明顯增加。對人類腸道相關(guān)的柔膜細菌進行基因組測序和代謝重構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其具有使糖類代謝為易被宿主吸收的短鏈脂肪酸的功能［8］。短鏈脂肪酸主要包括乙酸、丙酸和丁酸，不僅可以降低結(jié)腸內(nèi)環(huán)境pH值，防止腸道功能紊亂，還能夠抑制結(jié)腸炎癥反應和抑制腫瘤細胞的增殖，控制原癌基因的表達，起到抗腫瘤的作用。在生理狀態(tài)下，腸道菌群與人體是互利共生的關(guān)系且保持著動態(tài)平衡。人和小鼠的腸道菌群中擬桿菌門和厚壁菌門是最主要的兩大門類，其次是變形菌門和放線菌門，而飼喂高脂飲食小鼠的腸道菌群以柔膜菌門為主。這些結(jié)果表明高脂飲食能夠通過可逆地增加或減少特定的微生物而改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)。

有研究表明給予高脂飲食的嚙齒類動物一種或者多種混合的益生菌株，這些動物先前的肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性等高脂特征均有所減輕，使用的菌株包括雙歧桿菌、乳酸菌、嗜熱鏈球菌、戊糖片球菌、單形擬桿菌和Akkermansia spp.等［9-14］，且不同的益生菌株調(diào)節(jié)代謝表型的能力有很大差異。迄今為止，腸道微生物組成的差異究竟對機體有何影響以及它們改善宿主代謝和健康的機制尚不清楚。但靶向腸道菌群的益生菌干預策略無疑是用于臨床治療的一個重大方向，成為一種在飲食及生活方式上阻止或減輕肥胖和相關(guān)代謝功能紊亂的重要途徑。

1.2腸道菌群與IBD IBD患者腸道菌群的多樣性也發(fā)生了改變。IBD是一種慢性易復發(fā)的腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease， CD）。雖然IBD確切病因尚不清楚，但目前最能被接受的IBD發(fā)病機制是易感宿主中環(huán)境因子觸發(fā)了對腸道菌群產(chǎn)生的異常免疫應答。IBD研究的樣品類型、研究方法、人群類型和藥物的多樣性會導致研究結(jié)果不同，然而隨著新一代測序技術(shù)的發(fā)展，研究者已能明確IBD患者腸道菌群的多樣性明顯減少［15-16］，其中包括厚壁菌門的減少和變形菌門的增加［17］。有大量研究報道，在厚壁菌門中，梭菌屬尤其是柔嫩梭菌明顯減少［18］，而關(guān)于擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌和大腸桿菌的研究結(jié)果卻不一致［19］。目前這種失調(diào)如何導致腸道炎癥尚不清楚，只能從時間縱向上來觀察IBD患者腸道菌群的不穩(wěn)定性。研究觀察到在UC復發(fā)之前，正常厭氧菌例如擬桿菌、埃希菌屬、乳酸菌和瘤胃球菌數(shù)量下降，同時腸道微生物的多樣性也減少。當然，藥物治療也會影響腸道菌群的組成，抗生素會加劇CD患者的菌群失調(diào)，使用美沙拉嗪會減少細菌總量的一半［20］。

1.3腸道菌群與結(jié)直腸癌 一直以來就存在腸道菌群與人類結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的觀點。雖然遺傳與某些形式的CRC相關(guān)，但是很多研究發(fā)現(xiàn)飲食是CRC最顯著的風險因素。經(jīng)常攝入動物脂肪、紅肉和加工肉類以及較少攝入非精制谷物、膳食纖維和蔬菜都會引起CRC較高的發(fā)病率［21］。這是因為纖維素、果膠、半纖維素、木質(zhì)素等食物纖維能夠縮短糞便通過大腸的時間，從而縮短致癌物質(zhì)與腸粘膜的接觸時間；而膳食纖維攝入不足，致癌物質(zhì)與腸粘膜接觸的時間延長可能是結(jié)腸癌發(fā)生的因素之一。最近研究發(fā)現(xiàn)飲食也是改變腸道微生物結(jié)構(gòu)的重要原因。腸道微生物厭氧發(fā)酵未被完全消化的食物組分，使其被消化道吸收。腸道菌群通過與宿主新陳代謝、免疫相互作用產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物和抗原會顯著影響CRC的發(fā)?。?2］。例如乙醛產(chǎn)生菌、硫酸產(chǎn)生菌和7α-脫羥基菌可能與CRC的發(fā)病相關(guān)，它們的代謝產(chǎn)物包括乙醛、硫化氫和次級膽汁酸等會引起結(jié)腸炎和腫瘤。次級膽汁酸是一種致癌物質(zhì)，與結(jié)腸癌的發(fā)生相關(guān)［23］。

除了飲食外，CRC相關(guān)的炎癥與細菌感染也有關(guān)系。Martin等［24］發(fā)現(xiàn)相對于正常的人群，CD和結(jié)腸癌患者埃希氏桿菌表達的血凝素比例增加，會引起機體免疫應答。同時Maddocks等［25］發(fā)現(xiàn)致病性大腸桿菌具有下調(diào)DNA錯配修復蛋白的作用，從而促進了結(jié)腸腫瘤發(fā)生。Abdulamir 等［26］在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，牛鏈球菌能通過增加細胞增殖和IL-8的產(chǎn)生而促進癌前病變的發(fā)展，同時牛鏈球菌壁提取的抗原能通過過表達環(huán)加氧酶-2來促進人腺上皮細胞癌變。Huycke等［27］發(fā)現(xiàn)糞腸球菌在體內(nèi)和體外實驗中均能產(chǎn)生細胞外的超氧化物從而損傷結(jié)腸上皮細胞的DNA，采用定量PCR發(fā)現(xiàn)該細菌數(shù)量在CRC患者中顯著高于正常人。但另一方面，細菌的代謝產(chǎn)物也能降低CRC的風險，包括丁酸鹽和其他短鏈脂肪酸等。在體內(nèi)丁酸鹽主要靠丁酸鹽產(chǎn)生菌提供，包括柔嫩梭菌和擬球梭菌兩種。大量充足的丁酸鹽能夠減少DNA氧化性損傷，誘導DNA損傷細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞生長和降低致癌酶的活性，從而抵抗結(jié)腸炎和CRC。

2 腸道菌群的靶向治療策略

已有證據(jù)表明，高脂高熱量飲食導致的腸道菌群失衡是肥胖、胰島素抵抗和其他代謝綜合征發(fā)展的重要因素。體內(nèi)有益細菌（例如雙歧桿菌）的減少和促炎性致病菌（例如脫硫弧菌）的增加與人類及嚙齒動物的肥胖、系統(tǒng)性炎癥及代謝綜合征的發(fā)展相關(guān)［28］。例如，從人類腸道中分離出的陰溝腸桿菌B29能夠產(chǎn)生內(nèi)毒素并且引起小鼠初期肥胖；同時，另外一種消化道細菌Akkermansia muciniphila能夠降低高脂飲食誘導的肥胖及其并發(fā)癥［29］。Everard等［30］發(fā)現(xiàn)在肥胖和2型糖尿病小鼠中Akkermansia spp.的數(shù)量非常少，而豐富的Akkermansia spp.能改善高脂飲食誘導的代謝失調(diào)，包括增加腸道內(nèi)源性大麻素的水平、控制炎癥和胰島素抵抗。上述表明，干預高脂飲食誘導的腸道菌群改變是治療肥胖和代謝綜合征的有效方法。

2.1益生菌和益生元 目前，作為腸道菌群靶向治療策略，口服益生菌已被用來治療代謝綜合征，這類活性微生物通過飲食調(diào)節(jié)從而影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)并作用于宿主。許多益生菌的作用包括抗感染、抗炎癥及提高對疾病的敏感性等，能成功地改變宿主的免疫應答。例如增強外周血白細胞和NK細胞的吞噬活性，刺激非特異免疫球蛋白IgA產(chǎn)生和特異抗體的應答。研究表明，乳酸菌和雙歧桿菌能影響代謝綜合征相關(guān)的腸道菌群，從而不同程度地抑制小鼠肥胖及其并發(fā)癥，但并不是所有受益生菌影響的腸道微生物都能改善代謝綜合征。只有那些具有特定功能的微生物才能與此相關(guān)，例如抑制疾病表型的微生物，或促進疾病表型的微生物［28］。糖尿病鼠口服干酪乳桿菌后血糖水平明顯降低并抑制CD4+T細胞（輔助性T細胞）和細胞因子的產(chǎn)生，這些細胞因子包括IFN-γ和IL-2，都會誘導成人隱匿性自身免疫性糖尿病。另外，乳桿菌能抑制四氧嘧啶對小鼠胰島β細胞的破壞，同時也能抑制自身免疫對非肥胖糖尿病小鼠胰島β細胞的破壞。Carvalho等［31］人采用3種益生菌：副干酪乳酸桿菌Lactobacillus paracasei CNCM I-4270、鼠李糖乳桿菌Lactobacillus rhamnosus I-3690和雙歧桿菌Bifidobacteriumanimalis subsp lactis I-2494，使其單獨作用于高脂飲食小鼠12周，發(fā)現(xiàn)均能夠抑制小鼠體質(zhì)量的增加，并且能顯著改善體內(nèi)糖-胰島素平衡和肝脂肪變性［32］。

在過去的十年里，高通量測序技術(shù)快速發(fā)展。采用454焦磷酸測序技術(shù)分析排泄物中細菌16S rRNA基因發(fā)現(xiàn)，益生菌菌株改變了被高脂飲食干擾后的腸道菌群的總體結(jié)構(gòu)，使高脂飲食的肥胖老鼠體質(zhì)量向正常轉(zhuǎn)變。研究發(fā)現(xiàn)醋酸鹽能通過復雜機制抑制體質(zhì)量增加和糖尿病中的炎癥。副干酪乳酸桿菌和鼠李糖乳桿菌能夠增加體內(nèi)醋酸鹽但不影響脂多糖結(jié)合蛋白的循環(huán)，與此相反，雙歧桿菌不增加醋酸鹽卻能夠顯著減少動物脂肪和TNF-α基因的表達且能降低內(nèi)毒素循環(huán)負擔，由此可以看出腸道菌群的改變會引起系統(tǒng)內(nèi)腸道內(nèi)毒素的減少和醋酸鹽的增加［33］。巨噬細胞浸潤是引起慢性脂肪炎癥、胰島素抵抗和肥胖并發(fā)癥的根本原因，在脂肪組織中，炎性因子由浸潤的巨噬細胞分泌，巨噬細胞通過增加炎性因子的表達和抑制脂肪細胞的分化導致胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展。在脂肪細胞中，巨噬細胞浸潤程度的減少與相關(guān)益生菌的減少有關(guān)，減少巨噬細胞浸潤可能是益生菌保護高脂飲食小鼠的一種潛在機制。

目前已知益生元能夠靶向作用于雙歧桿菌和乳酸菌，通過選擇性刺激內(nèi)生有益菌株而產(chǎn)生抗菌作用或者與病原菌競爭受體來調(diào)節(jié)宿主的免疫應答。益生元是一組人體不易消化的由結(jié)腸共生微生物發(fā)酵的物質(zhì)，如菊粉、低聚糖、乳果糖和抗性淀粉，通過選擇性刺激特定腸道細菌的生長來改善宿主的健康狀況。益生菌和益生元均能減少早期嬰兒腹瀉的發(fā)生，減輕腹瀉嚴重程度，并能阻止抗生素誘導的腹瀉和食物過敏［34］。另外，合生元是一種聯(lián)合益生菌和益生元的飲食干預，被證明在UC患者中是可行的治療策略。

2.2糞菌移植 近幾年，糞菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）已成為治療難辨梭狀芽胞桿菌（Clostridium difficile， CDI）感染的有效選擇，同時也作為一種恢復腸道生理平衡，治療胃腸功能性疾病的探索手段。目前抗生素治療CDI效果有限，治療手段主要還是依靠外科手術(shù)，然而外科手術(shù)仍然有50％的病死率。1958年，Eiseman等［35］首次使用糞便灌腸劑治療結(jié)腸炎，4例嚴重的偽膜性腸炎患者均痊愈。這種治療是將供體的腸道微生物移植到受體腸道中，從而使受體腸道微生物群落結(jié)構(gòu)恢復正常。世界上最早用此方法治療人類疾病的是中國東晉時期（公元300～400年）的葛洪，其所著的《肘后方》記載用人糞清治療食物中毒、腹瀉和發(fā)熱患者。南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院張發(fā)明成功將FMT標準化，并在美國臨床試驗網(wǎng)站上注冊了3項臨床試驗［36］。該治療的常規(guī)是將30 g供體新鮮糞便用150 ml 0.9％氯化鈉懸浮并且過濾去渣，然后通過鼻胃管、結(jié)腸鏡或保留灌腸等途徑輸入腸內(nèi)。利用FMT還可以治療其他腸道疾病，如FMT治療55例腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）和IBD患者，其中有20例治愈，9例癥狀減輕，還有26例無應答；另外45例慢性便秘的患者通過結(jié)腸鏡用FMT治療之后，其中40例便秘、脹氣和腹痛的癥狀有所減輕，有18例在糞菌移植9～19個月后恢復正常排便；用FMT治療IBS患者平均11月后，有70％的患者癥狀緩解，尤其是腹痛、脹氣、消化不良等癥狀都有所改善［37-38］。

盡管初步研究已取得較好成果，然而我們對人類微生態(tài)、微生物與宿主之間的相互作用并沒有完全了解，這種FMT治療方法還存在很多挑戰(zhàn)。不少人認為這種治療方案缺乏大規(guī)模臨床試驗和長期隨訪結(jié)果，再加上大多數(shù)受體是存在腸道系統(tǒng)問題的老年患者，尤其是存在IBD伴隨腸道粘膜屏障破壞和自身粘膜免疫缺陷的情況，發(fā)生傳染性疾病的風險會增加。此外，在大規(guī)模制造糞菌階段，存在病原體污染的可能，會感染更多患者。因此須要建立一種安全機制，即針對一個受試者，只允許一個捐贈者提供一定劑量的移植糞菌，確保個體捐贈所帶來的風險是有限的，將感染微生物群、傳染疾病的概率降到最低［39］。

2.3生物活性藥物 基于腸道菌群組合多樣性的研究，從醫(yī)學研究角度來看是一個很有意義的挑戰(zhàn)。事實上，動物和中藥材中的共生微生物能合成具有生物活性的代謝產(chǎn)物表明，腸道菌群可能是未來開發(fā)新藥的來源［40］。一些海綿中的抗癌代謝物，如園皮海綿內(nèi)酯、軟海綿素B和苔蘚蟲素1被認為是來源于它們的微生物體并被應用于臨床試驗階段［41］。因此，采用新的克隆技術(shù)和生物合成表達技術(shù)使共生微生物成為潛在的生物反應器，控制生物活性分子的生成。目前元基因組學的應用整合了高通量DNA測序和生物信息學工具，能鑒定出共生微生物基因編碼的生物活性化合物，對有興趣的基因可利用基因組序列標簽直接從共生細菌中分離或者從克隆文庫中篩選出來并連接到最佳載體上，將載體轉(zhuǎn)化到指定的宿主中編碼出新的生物合成治療產(chǎn)物［1］，從中發(fā)掘并研制有效的藥物。

3 總結(jié)與展望

腸道菌群的基因組并不像人類的基因組那么完整，共生腸道菌群的結(jié)構(gòu)很容易被外界環(huán)境因子改變。比如用抗生素治療幽門螺桿菌誘導的慢性消化性潰瘍，由于廣譜抗生素缺乏特異性和對免疫系統(tǒng)的有效性，導致微生物群落的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腸道微生態(tài)被破壞。另外，腸道菌群頻繁暴露于抗生素和疫苗會導致腸道菌群基因的快速轉(zhuǎn)變，從而加速對治療手段的耐受。因此，腸道菌群的探索不只限于諸多疾病的革命性治療方案，還應探索在新的靶點和候選藥物方面如何有效提高臨床治療效果和藥物行業(yè)的創(chuàng)新生產(chǎn)力。

腸道微生物的靶向治療須要戰(zhàn)略性思考腸道菌群和人類的關(guān)系，也須要進行全球性的臨床試驗。我們應該系統(tǒng)地探索人類復雜疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群多樣性之間的本質(zhì)聯(lián)系，注重腸道菌群在病理學和藥理學上的變化，進一步全面描述疾病的多層面和系統(tǒng)藥物的關(guān)鍵應答，從而更全面地了解疾病或者藥物應答的生理生化變化。未來的15～20年，該領(lǐng)域?qū)⑷诤细鱾€交叉學科的研究而飛速發(fā)展，人類腸道菌群的結(jié)構(gòu)及其特定的生物功能將被揭開神秘的面紗，多種共生微生物通過與抗生素、益生菌和益生元的結(jié)合，可能成為一種新的治療方法。

［1］ Jia W， Li H， Zhao L， et al. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting［J］. Nat Rev Drug Discov， 2008， 7（2）:123-129.

［2］ Holmes E， Loo RL， Stamler J， et al. Human metabolic phenotype diversity and its association with diet and blood pressure［J］. Nature， 2008， 453（7193）:396-400.

［3］ Aron-Wisnewsky J， Gaborit B， Dutour A， et al. Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease: new insights［J］. Clin Microbiol Infect， 2013， 19（4）:338-348.

［4］ Gomes AC， Bueno AA， de Souza RG， et al. Gut microbiota，probiotics and diabetes［J］. Nutr J， 2014， 13:60.

［5］ Dupaul-Chicoine J， Dagenais M， Saleh M. Crosstalk between the intestinal microbiota and the innate immune system in intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease［J］. Inflamm Bowel Dis， 2013， 19（10）:2227-2237.

［6］ Arthur JC， Gharaibeh RZ， Muhlbauer M， et al. Microbial genomic analysis reveals the essential role of inflammation in bacteriainduced colorectal cancer［J］. Nat Commun， 2014， 5:4724.

［7］ Keegan KP， Glass EM， Meyer F. MG-RAST， a metagenomics service for analysis of microbial community structure and function［J］. Methods Mol Biol， 2016， 1399:207-233.

［8］ Zhang C， Zhang M， Pang X， et al. Structural resilience of the gut microbiota in adult mice under high-fat dietary perturbations［J］. ISME J， 2012， 6（10）:1848-1857.

［9］ Chen J， Wang R， Li XF， et al. Bifidobacterium adolescentis supplementation ameliorates visceral fat accumulation and insulin sensitivity in an experimental model of the metabolic syndrome［J］. Br J Nutr， 2012， 107（10）:1429-1434.

［10］ Kim SW， Park KY， Kim B， et al. Lactobacillus rhamnosus GG improves insulin sensitivity and reduces adiposity in high-fat diet-fed mice through enhancement of adiponectin production［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2013， 431（2）:258-263.

［11］ Ma X， Hua J， Li Z. Probiotics improve high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance by increasing hepatic NKT cells［J］. J Hepatol， 2008， 49（5）:821-830.

［12］ Zhao X， Higashikawa F， Noda M， et al. The obesity and fatty liver are reduced by plant-derived pediococcus pentosaceus LP28 in high fat diet-induced obese mice［J］. PLoS One， 2012， 7（2）:e30696.

［13］ Gauffin CP， Santacruz A， Moya A， et al. Bacteroides uniformis CECT 7771 ameliorates metabolic and immunological dysfunction in mice with high-fat-diet induced obesity［J］. PLoS One， 2012，7（7）:e41079.

［14］ Shin NR， Lee J C， Lee HY， et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice［J］. Gut， 2014，63（5）:727-735.

［15］ Manichanh C， Rigottier-Gois L， Bonnaud E， et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach［J］. Gut， 2006， 55（2）:205-211.

［16］ Tong M， Li X， Wegener P L， et al. A modular organization of the human intestinal mucosal microbiota and its association with inflammatory bowel disease［J］. PLoS One， 2013， 8（11）:e80702.

［17］ Wright EK， Kamm MA， Teo SM， et al. Recent advances in characterizing the gastrointestinal microbiome in Crohn’s disease: a systematic review［J］. Inflamm Bowel Dis， 2015， 21（6）:1219-1228.

［18］ Cao Y， Shen J， Ran ZH. Association between fecalibacterium prausnitzii reduction and inflammatory bowel disease: a metaanalysis and systematic review of the literature［EB/OL］. ［2016-10-25］.https://www.hindawi.com/journals/grp/2014/872725/.

［19］ Andoh A， Imaeda H， Aomatsu T， et al. Comparison of the fecal microbiota profiles between ulcerative colitis and Crohn’s disease using terminal restriction fragment length polymorphism analysis［J］. J Gastroenterol， 2011， 46（4）:479-486.

［20］ Andrews CN， Griffiths TA， Kaufman J， et al. Mesalazine（5-aminosalicylic acid） alters faecal bacterial profiles， but not mucosal proteolytic activity in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome［J］. Aliment Pharmacol Ther， 2011， 34（3）:374-383.

［21］ Crosara TM， Braghiroli MI， Sabbaga J， et al. Primary prevention of colorectal cancer: myth or reality［J］. World J Gastroenterol，2014， 20（41）:15060-15069.

［22］ Saleh M， Trinchieri G. Innate immune mechanisms of colitis and colitis-associated colorectal cancer［J］. Nat Rev Immunol， 2011，11（1）:9-20.

［23］ Ajouz H， Mukherji D， Shamseddine A. Secondary bile acids: an underrecognized cause of colon cancer［J］. World J Surg Oncol，2014， 12:164.

［24］ Martin HM， Campbell BJ， Hart CA， et al. Enhanced Escherichia coli adherence and invasion in Crohn’s disease and colon cancer［J］. Gastroenterology， 2004， 127（1）:80-93.

［25］ Maddocks OD， Short AJ， Donnenberg MS， et al. Attaching and effacing Escherichia coli downregulate DNA mismatch repair protein in vitro and are associated with colorectal adenocarcinomas in humans［J］. PLoS One， 2009， 4（5）:e5517.

［26］ Abdulamir AS， Hafidh RR， Abu BF. The association of Streptococcus bovis/gallolyticus with colorectal tumors: the nature and the underlying mechanisms of its etiological role［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2011， 30:11.

［27］ Huycke MM， Abrams V， Moore DR. Enterococcus faecalis produces extracellular superoxide and hydrogen peroxide that damages colonic epithelial cell DNA［J］. Carcinogenesis， 2002，23（3）:529-536.

［28］ Wang J， Tang H， Zhang C， et al. Modulation of gut microbiota during probiotic-mediated attenuation of metabolic syndrome in high fat diet-fed mice［J］. ISME J， 2015， 9（1）:1-15.

［29］ Fei N， Zhao L. An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice［J］. ISME J，2013， 7（4）:880-884.

［30］ Everard A， Belzer C， Geurts L， et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2013，110（22）:9066-9071.

［31］ Carvalho BM， Guadagnini D， Tsukumo DM， et al. Modulation of gut microbiota by antibiotics improves insulin signalling in high-fat fed mice［J］. Diabetologia， 2012， 55（10）:2823-2834.

［32］ Ukibe K， Miyoshi M， Kadooka Y. Administration of Lactobacillus gasseri SBT2055 suppresses macrophage infiltration into adipose tissue in diet-induced obese mice［J］. Br J Nutr， 2015，114（8）:1180-1187.

［33］ Caesar R， Reigstad CS， Backhed HK， et al. Gut-derived lipopolysaccharide augments adipose macrophage accumulation but is not essential for impaired glucose or insulin tolerance in mice［J］. Gut， 2012， 61（12）:1701-1707.

［34］ Vitetta L， Briskey D， Alford H， et al. Probiotics， prebiotics and the gastrointestinal tract in health and disease［J］. Inflammopharmacology， 2014， 22（3）:135-154.

［35］ Eiseman B， Silen W， Bascom GS， et al. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis［J］. Surgery，1958， 44（5）:854-859.

［36］ Zhang F， Luo W， Shi Y， et al. Should we standardize the 1，700-year-old fecal microbiota transplantation？［J］. Am J Gastroenterol， 2012， 107（11）:1755-1756.

［37］ Kennedy RJ， Kirk SJ， Gardiner KR. Promotion of a favorable gut flora in inflammatory bowel disease［J］. JPEN J Parenter Enteral Nutr， 2000， 24（3）:189-195.

［38］ Keshtgar AS， Ward HC， Sanei A， et al. Botulinum toxin， a new treatment modality for chronic idiopathic constipation in children: long-term follow-up of a double-blind randomized trial［J］. J Pediatr Surg， 2007， 42（4）:672-680.

［39］ Khoruts A， Weingarden AR. Emergence of fecal microbiota transplantation as an approach to repair disrupted microbial gut ecology［J］. Immunol Lett， 2014， 162（2 Pt A）:77-81.

［40］ Amedei A， D’Elios MM. New therapeutic approaches by using microorganism-derived compounds［J］. Curr Med Chem， 2012，19（22）:3822-3840.

［41］ Dunlap WC， Battershill CN， Liptrot CH， et al. Biomedicinals from the phytosymbionts of marine invertebrates: a molecular approach［J］. Methods， 2007， 42（4）:358-376.

（2016-07-18收稿 2016-09-26 修回）

（責任編委 曲 芬 本文編輯 閆晶晶）

Research progress of the relationship between intestinal flora and diseases

QIAN Mei-rui， WU Kai-chun*
State Key Laboratory of Cancer Biology， Xijing Hospital of Digestive Diseases， The Fourth Military Medical University， Xi’an， Shanxi 710043， China

， E-mail: kaicwu@fmmu.edu.cn

Many diseases are associated with intestinal flora imbalance. A number of gut microbes involving in the regulation of metabolism and the immune system of the host determines the body state of health and disease by interacting with environmental factors. This review focuses on the research progress of the relationship between intestinal flora and diseases such as the metabolic syndrome，inflammatory bowel disease and colorectal cancer to further identify its role in human health， and explores the treatment of these diseases through probiotics and fecal microbiota transplantation.

intestinal flora； metabolic syndrome； inflammatory bowel disease； colorectal cancer； fecal microbiota transplantation

R37

A

1007-8134（2016）05-0298-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.05.011

國家自然科學基金創(chuàng)新研究群體（81421003）

710043 西安，第四軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院腫瘤生物學國家重點實驗室（錢美睿），消化內(nèi)科（吳開春）

吳開春，E-mail: kaicwu@fmmu.edu.cn