崔英子,謝雁鳴,楊海淼,楊　薇

(1．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院臨床基礎(chǔ)研究所博士后流動(dòng)站，北京 100700；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021)

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·GCP平臺(tái)·

中藥注射劑開展0期臨床試驗(yàn)思路與方法學(xué)探討

崔英子1，2,謝雁鳴2,楊海淼2,楊薇2

(1．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院臨床基礎(chǔ)研究所博士后流動(dòng)站，北京 100700；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021)

中藥注射劑臨床應(yīng)用廣泛，療效確切，在我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目前從“仿制藥”向“創(chuàng)新藥”轉(zhuǎn)變的重要時(shí)期，中藥注射劑的研發(fā)具有特殊的意義，同時(shí)中藥注射劑的臨床安全性問題也亟待解決。0期臨床試驗(yàn)，也稱為探索性臨床試驗(yàn)對(duì)于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，尤其是先導(dǎo)化合物的篩選，具有重要意義。從藥物研發(fā)/二次開發(fā)和上市后再評(píng)價(jià)兩個(gè)方面進(jìn)一步梳理中藥注射劑開展0期臨床試驗(yàn)的思路和方法，以探討其應(yīng)用于中藥注射劑研發(fā)和評(píng)價(jià)的可行性。

中藥注射劑；0期臨床試驗(yàn)；思路與方法

0期臨床試驗(yàn)，也稱為探索性臨床試驗(yàn)。是歐美國(guó)家進(jìn)行創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中提出的介于臨床前與臨床試驗(yàn)之間的一種新的臨床試驗(yàn)類型。對(duì)于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，尤其是先導(dǎo)化合物的篩選，具有縮短時(shí)間，減少成本等重要意義。這一概念引入國(guó)內(nèi)后，以中藥上市后再評(píng)價(jià)為主要研究方向之一的謝雁鳴教授將這一理念引入了中藥注射劑的上市后再評(píng)價(jià)研究中,進(jìn)一步探討了0期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于中藥上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)的可行性。本文擬從藥物研發(fā)/二次開發(fā)和上市后再評(píng)價(jià)兩個(gè)方面進(jìn)一步梳理中藥注射劑開展0期臨床試驗(yàn)的思路和方法，以期探討其應(yīng)用于中藥注射劑研發(fā)和評(píng)價(jià)的可行性。

1　0期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法

食品和藥物管理局(簡(jiǎn)稱FDA)在《探索性臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》明確提出了探索性臨床試驗(yàn)(exploratory investigational new drug，eIND)的概念，即eIND研究是早于I期臨床試驗(yàn)、非常有限的人體藥物暴露，且無治療和診斷意圖的研究，也稱為“篩選研究”或“微劑量研究”，也被稱為“0期臨床試驗(yàn)”。其特點(diǎn)在于“3 個(gè)有限”，即有限的受試人數(shù)、有限的劑量范圍、有限的研究周期[1]。eIND研究最初僅有1種方案設(shè)計(jì),即EMA最初提出的微劑量試驗(yàn)，經(jīng)過不斷的探索和實(shí)踐ICH公布了5種eIND臨床研究設(shè)計(jì)方案。第一種方案是應(yīng)用不產(chǎn)生藥理作用的極低劑量的候選化合物，評(píng)估其在受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)或藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynam-PD)參數(shù)。FDA指南定義的微劑量是指低于根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得的候選藥物產(chǎn)生藥理學(xué)作用劑量的1/100的劑量，最大劑量≤100 μg。并規(guī)定蛋白制品的最大劑量≤30 nmol。ICH進(jìn)一步明確微劑量的定義是單次給藥劑量，或是多次給藥劑量的總和。無論是起始劑量還是最大劑量，總劑量不能超過100 μg。第二種設(shè)計(jì)方案則是指給予受試者5種以內(nèi)的候選化合物，每種藥物最大劑量≤100 μg，每種藥物劑量小于理想藥理劑量的1/100，且5種藥物的總量≤500 μg(每種藥物之間要有超過實(shí)際或預(yù)期的半衰期的洗脫期)。第三種方案為亞治療劑量或是達(dá)到預(yù)期治療劑量的單劑量研究。起始劑量需要建立臨床前試驗(yàn)中在對(duì)高敏感物種的毒性測(cè)試以及藥理學(xué)有效劑量的預(yù)期之上。并且需要考慮地域問題和人體初始劑量的情況。最大劑量不能超過安全性暴露劑量的1/2。并且必須考慮臨床試驗(yàn)前的毒性研究結(jié)果。第四種方案則是應(yīng)用接近治療范圍的給藥劑量給藥14 d以內(nèi)，探索人體的PK及PK參數(shù)。此外還給出了起始劑量和最大劑量的設(shè)計(jì)思路，最大給藥劑量不超過無可見有害作用水平的1/50，或達(dá)到1/2藥時(shí)曲線下面積/血藥濃度。并要求在臨床前試驗(yàn)中選擇嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行連續(xù)14 d的毒性研究。第五種方案也是應(yīng)用接近治療范圍的給藥劑量給藥1 d以內(nèi)且不超過非嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的給藥時(shí)間，探索人體的PK及PK參數(shù)。對(duì)于臨床前實(shí)驗(yàn)的要求劑量遞增試驗(yàn)，并且檢測(cè)體重、生化學(xué)、血液學(xué)和組織病理學(xué)指標(biāo)。eIND研究的研究對(duì)象依據(jù)目的不同可選擇健康人群或者目標(biāo)疾病患者皆可，樣本量尚無明確的規(guī)定,一般在30人以下，以10～15人為宜，給藥時(shí)間14 d以內(nèi)，給藥劑量依照不同的方案設(shè)計(jì)選用不同的靶劑量。

2　中藥注射劑開展0期臨床試驗(yàn)的思路

目前臨床使用的中藥注射劑除了個(gè)別品種是2000年之后批準(zhǔn)的，多數(shù)是地標(biāo)升國(guó)標(biāo)時(shí)期的老藥。除臨床使用不當(dāng)之外，仍存在劑型工藝、生產(chǎn)環(huán)節(jié)等安全性問題的缺陷，因此提升產(chǎn)品質(zhì)量后的再評(píng)價(jià)至關(guān)重要。而再評(píng)價(jià)中除了目前深入開展的安全性再評(píng)價(jià)以外，有效性的再評(píng)價(jià)也至關(guān)重要。由于各種歷史原因，中藥注射劑幾乎很少提供關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)據(jù)，中藥注射劑說明書一般也比較簡(jiǎn)略，用藥劑量，給藥頻次較多的依賴醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)。因此醫(yī)生在臨床進(jìn)行應(yīng)用時(shí)也無從借鑒和參考。雖然近年來一些中藥注射劑在上市前后進(jìn)行了一些藥代動(dòng)力學(xué)方面的探索，但大多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)于給藥方式、給藥劑量、給藥間隔時(shí)間能夠提供的數(shù)據(jù)極少，因此無法為臨床優(yōu)化給藥方案提供基礎(chǔ)和依據(jù)。而在缺少前期基礎(chǔ)研究的情況下盲目開展藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，對(duì)于中藥注射劑的再評(píng)價(jià)而言仍是一件費(fèi)時(shí)費(fèi)力的事情。而借鑒0期臨床試驗(yàn)應(yīng)用接近治療范圍的給藥劑量，按照給藥時(shí)間，探索人體PK及PK參數(shù)?？梢栽诒M可能的成本控制條件下獲得藥代學(xué)的相關(guān)參數(shù)，從而為開展針對(duì)具體問題的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)提供了充分的研究依據(jù)。

對(duì)于中藥注射劑創(chuàng)新藥物研發(fā)而言，嚴(yán)峻的研發(fā)形式帶來了挑戰(zhàn)的同時(shí)，也帶來了大量的機(jī)遇。在化學(xué)合成式藥物研發(fā)模式日趨放緩的形勢(shì)下，國(guó)外研發(fā)機(jī)構(gòu)已開始將目光對(duì)準(zhǔn)植物藥的有效成分研究，而中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用已經(jīng)為中藥注射劑的研發(fā)提供了肥沃的土壤?？梢韵胍娫谫|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,中藥注射劑創(chuàng)新藥物研發(fā)必將上升到一個(gè)新的高度[1]。作為一種創(chuàng)新的藥物研發(fā)形式,0期臨床試驗(yàn)前僅需要有限的毒理研究，極低的給藥劑量，有限的受試者和有限的研究周期，以及較小的潛在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)使得新藥早期研發(fā)和篩選的成本能夠得到控制。由于其可以較早的獲得候選化合物對(duì)靶點(diǎn)的活性和毒性、人體 PK參數(shù),因此有利于更早地進(jìn)行研發(fā)決策，以及預(yù)測(cè)后續(xù)臨床試驗(yàn)的劑量等，從而對(duì)中藥注射劑的研發(fā)具有重要意義。

3　關(guān)于中藥注射劑開展0期臨床試驗(yàn)的方法學(xué)考慮

3．1研究目的的確定[2]1)對(duì)于有效成分明確的中藥注射液，可以采用0期臨床試驗(yàn)在研發(fā)早期進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的探索,為后續(xù)試驗(yàn)提供給藥劑量、給藥頻次、給藥間隔時(shí)間作參考。2)對(duì)于有效成分不明確的中藥注射劑，而在臨床前試驗(yàn)中有明確的靶標(biāo)生物標(biāo)記物，則可以通過0期臨床試驗(yàn)的亞臨床劑量進(jìn)行藥效學(xué)的確認(rèn)，更加有針對(duì)性的明確臨床定位。3)對(duì)于上市后中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià),可以采用微劑量來摸索中藥注射劑的致敏情況，從而獲得反映安全性的數(shù)據(jù)。

3．2受試者的選擇1)對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)探索的中藥注射劑0期臨床試驗(yàn)可以選擇健康受試者和目標(biāo)疾病的人群。2)對(duì)于進(jìn)行靶標(biāo)生物標(biāo)記物探索的中藥注射劑0期臨床試驗(yàn)可以選擇目標(biāo)疾病的人群。

3．3給藥劑量/次數(shù)及樣本量的確定。1)劑量的確定與研究目的相關(guān)，可以是1/100或<100 μg的臨床藥理學(xué)劑量，也可是亞臨床劑量，且需要結(jié)合臨床前試驗(yàn)來確定。有學(xué)者提示可以選用1/100、1/50、1/25、1/12．5、1/6．25等參考劑量[2]。單劑量或是多劑量給藥同樣與研究目的相關(guān)，參考FDA的指導(dǎo)原則進(jìn)行多劑量給藥時(shí)，一般不以耐受性探索為目的，采用的劑量多為亞臨床劑量，且給藥時(shí)間不超過7 d。2)樣本量的確定目前尚無明確的定論[3]，F(xiàn)DA指導(dǎo)原則對(duì)于腫瘤0期臨床試驗(yàn)的受試者考慮在10～15人，也有研究認(rèn)為應(yīng)在30人以下[4]。國(guó)內(nèi)已經(jīng)開展的0期臨床試驗(yàn)納入20名受試者，但是由于樣本量較小，個(gè)體差異較大，結(jié)論中存在個(gè)別受試者與其他受試者數(shù)據(jù)差異顯著的問題。但是已有文獻(xiàn)提出該藥物在人體內(nèi)的代謝酶存在不同人體的差異，因此可以考慮在進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)探索的初期，選擇小樣本10人以內(nèi)進(jìn)行探索，并對(duì)其代謝酶的差異加以考量，從而為后續(xù)試驗(yàn)提供參考。

3．4評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)計(jì)既包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)、心電圖、免疫功能等安全性指標(biāo)。還可以包括針對(duì)藥物代謝酶或是生物標(biāo)記物等有針對(duì)性的檢測(cè)指標(biāo)。

3．5操作過程及不良事件的預(yù)案靜脈給藥建議采用微量泵給藥方式結(jié)合給藥結(jié)束后的沖管，保證能夠在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)給予確定的試驗(yàn)用藥。為防止過敏性休克等不良事件的發(fā)生，建議進(jìn)行0期臨床試驗(yàn)時(shí)在配備搶救設(shè)備和急救人員的監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行，保證受試者的安全。

3．6倫理學(xué)問題雖然是微劑量給藥，但是倫理學(xué)仍是0期臨床試驗(yàn)難以廣泛開展的最根本原因，今后創(chuàng)新藥物的中藥注射劑能否開展該項(xiàng)試驗(yàn)仍無法逾越倫理學(xué)的屏障。由于其試驗(yàn)不是以治療和安全性探索為目的，因而從倫理學(xué)的角度考量似乎對(duì)于受試者的獲益極少。但是從藥物創(chuàng)新的長(zhǎng)遠(yuǎn)角度出發(fā)，青蒿素的例子不會(huì)是孤立，國(guó)內(nèi)豐富的中藥資源，長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的保障，對(duì)于中藥或是中藥注射劑的創(chuàng)新藥物研發(fā)，0期臨床試驗(yàn)方法是一個(gè)很好的研究手段，而其研制成功后對(duì)于患者的獲益將是巨大的。因此從這一點(diǎn)考慮對(duì)于中藥或中藥注射劑開展0期臨床試驗(yàn)，倫理學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。

3．7相關(guān)政策和法規(guī)的配套2004年，微劑量概念誕生，2006年FDA即出臺(tái)了相關(guān)的指導(dǎo)原則，并明確的規(guī)定了各類0期臨床試驗(yàn)所需要的臨床前數(shù)據(jù)，為開展各種0期臨床試驗(yàn)探索提供了參考依據(jù)和保證。而我國(guó)自2006年起引進(jìn)這個(gè)概念后，對(duì)其仍處于一個(gè)爭(zhēng)議的觀望態(tài)度，沒有相關(guān)的指導(dǎo)原則和法規(guī)政策，也導(dǎo)致了其方法學(xué)的相對(duì)滯后。因此需要從國(guó)家層面出臺(tái)相關(guān)法規(guī)政策，促進(jìn)藥物研發(fā)手段的創(chuàng)新[5]。此外0期臨床試驗(yàn)對(duì)于研究方案的設(shè)計(jì)、實(shí)施、測(cè)試儀器的靈敏度和精確性以及對(duì)結(jié)果確認(rèn)的可靠方法學(xué)驗(yàn)證均有較高的要求，這也是國(guó)內(nèi)開展0期臨床試驗(yàn)的一個(gè)制約瓶頸。但任何新生事物都需要在實(shí)踐中進(jìn)行檢驗(yàn)，相信隨著對(duì)創(chuàng)新藥物需求的不斷提升，藥物研發(fā)相關(guān)法律政策的出臺(tái)，以及研究人員對(duì)于0期臨床試驗(yàn)方法學(xué)的不斷探索，0期臨床試驗(yàn)定能在創(chuàng)新藥物的研發(fā)中發(fā)揮其重要的作用。

[1]趙燁,邵蓉.探索性臨床試驗(yàn)相關(guān)概念及法規(guī)介紹[J].上海醫(yī)藥,2014,35(17):75-77,87.

[2]謝雁鳴,魏戌,張占軍,等.0期臨床試驗(yàn)與中藥注射劑上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中藥雜志,2011,36(20)：2874-2876.

[3]閻博華,丁紅,豐芬.0 期臨床試驗(yàn)思考[J].中藥藥理與臨床,2008,24( 2):102.

[4]Kummar S,Kinders R,Gutierrez M E,et al.Phase 0 clinical trialof the poly ( ADP-ribose ) polymerase inhibitor ABT-888 in pa-tients with advanced malignancies[J].J Clin Oncol,2009,27(16):2705.

[5]李見明.我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀及風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)體系研究 [D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué),2014.

Thinking and methodology of 0 phase clinical trial with Chinese medicine injections

CUI Yingzi1,2,XIE Yanming2,YANG Haimiao2,YANG Wei2

(1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100070,China;2.The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130021,China)

TCM injections widely used in clinical curative effect,an important period in China's pharmaceutical industry is from the “generic” to “innovative drugs” into the research and development of traditional Chinese medicine injection has a special significance.While clinical safety of TCM injections have to be solved.The 0 clinical trials,also called clinical trials to explore innovative drug research and development,especially in screening lead compounds is of great significance.From drug discovery / development and secondary listed reevaluation two further sort of TCM injections carried out 0 ideas and methods of clinical trials,in order to explore the feasibility of applied research and development of traditional Chinese medicine injections and evaluation.

TCM injections;0 phase clinical trials;ideas and methods

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.066

國(guó)家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)建設(shè)(2012JX09303017-002);吉林省中醫(yī)藥重點(diǎn)研究室“中醫(yī)藥臨床評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室”項(xiàng)目。

崔英子(1981-)，女，博士,主治醫(yī)師,中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院博士后流動(dòng)站，主要從事藥物臨床試驗(yàn)及臨床科研相關(guān)研究。

R286

A

2095-6258(2016)04-0839-03

2016-02-25)