邢　垚，李超英

(長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117)

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眼用新型遞藥系統(tǒng)釋藥規(guī)律的研究

邢垚，李超英*

(長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117)

眼用新型遞藥系統(tǒng)釋藥規(guī)律主要是研究眼用制劑在體外的釋放規(guī)律和體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排出，保證制劑的質(zhì)量可控，同時為臨床合理用藥提供依據(jù)，減少不良反應(yīng)和毒副作用的發(fā)生。

眼用；新型遞藥系統(tǒng)；體外釋藥；體內(nèi)釋藥

眼用新型遞藥系統(tǒng)包括眼用凝膠劑、脂質(zhì)體和緩控釋膜劑等，用于預(yù)防和治療眼部疾病。眼用制劑的體外釋放研究是模擬體內(nèi)環(huán)境，研究藥物的釋放、滲透組織的規(guī)律等，考察制劑處方和工藝的合理性，為后期的體內(nèi)研究制定更加合理的給藥方案。體內(nèi)釋放研究是通過動物實驗來證實藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排出的規(guī)律，研究藥物的吸收程度和速度等，為臨床合理使用藥物提供重要依據(jù)。

1　體外釋放研究

目前，眼用新型遞藥系統(tǒng)有很多種，可以通過不同的新技術(shù)與新劑型制備出適合患者需求的劑型和遞藥系統(tǒng)。為了能夠保證眼用新藥物的質(zhì)量標準，便于后期給藥方案的制定，需對各制劑進行體外釋藥規(guī)律的研究。

1．1無膜溶出法張冕等[1]采用無膜溶出法模型，減少有膜模型對高分子聚合物釋放的阻礙作用，在34．5 ℃的模擬淚液振蕩下，研究鹽酸川芎嗪眼用原位溫敏凝膠的體外釋藥特性，證明該制劑的體外釋放行為遵循零級動力學(xué)方程，是由藥物擴散和凝膠溶蝕雙重機制控制。張春盛等[2]采用無膜溶出法進行凝膠溶蝕試驗，考察藥物釋放特性。結(jié)果證明，新魚腥草素鈉溫敏原位凝膠的釋藥機制為藥物擴散與凝膠溶蝕的雙重機制。王軍等[3]采用無膜溶出模型對BHL的體外釋放行為進行考察，結(jié)果表明，BHL-ISG體外藥物釋放和凝膠溶蝕均呈現(xiàn)零級釋放特征，兩者相關(guān)性良好，BHL-ISG結(jié)合脂質(zhì)體和原位凝膠的特點，延緩藥物釋放,為其角膜滯留性研究奠定了基礎(chǔ)。

1．2透析袋法ELSHAIMAA G等[4]采用透析膜的方法，將透析膜懸浮在一個小圓柱形玻璃管中，其中含有100 mL的新鮮模擬淚液擴散介質(zhì)(37 ℃)，40 rpm條件下，保持在磁力攪拌器上，適宜時間間隔下，取出釋放液，補足擴散介質(zhì)，在通過UV測定釋放液藥物含量。通過結(jié)果可以看出，OFX微球原位凝膠制劑與OFX微球相比，延長了角膜滯留時間，制劑穩(wěn)定，可以持續(xù)釋放藥物超過12 h，減少給藥的頻率，從而提高患者的依從性。李實等[5]采用透析袋法，以30 mL人工淚液作為溶出介質(zhì)，加入0．1%SDS以滿足漏槽條件，裝入錐形瓶中，置于恒溫水浴振蕩器，溫度為(35±0．1)℃,轉(zhuǎn)速為100 r/min，定時取液2 mL，補充人工淚液2 mL，過膜，結(jié)果證明該乳劑凝膠在48 h內(nèi)可以穩(wěn)定釋放，其釋放機制為藥物擴散和凝膠溶蝕共同作用的結(jié)果,環(huán)孢素A眼用pH敏感型乳劑凝膠可顯著延遲藥物釋放。佟玲等[6]以生理鹽水為溶出介質(zhì)，采用透析法考察固體脂質(zhì)納米粒中麥角甾苷的體外釋放行為。精密吸取1．5 mL麥角甾苷-SLN溶液，置于透析袋中，取釋放介質(zhì)200 mL加熱至37 ℃，定時吸取1 mL釋放介質(zhì)，采用HPLC計算其藥物累積釋放度，并同時補充1 mL同溫度的介質(zhì)。結(jié)果表明其理化性質(zhì)穩(wěn)定可靠，有良好的緩釋作用。

1．3Franz擴散池(雙室法)YU Shihui[7]等采用Franz擴散池法,將3種不同凝膠放置在提取的細胞中，在(34±0．5)℃下600 mL GBR溶液中以75 rpm展開試驗，在適宜間隔時間抽取釋放液，進行含量測定，再補足新鮮釋放液。通過釋放曲線可以優(yōu)選出最佳制劑處方。DEWAN M[8]采用弗蘭茲擴散池進行體外釋藥研究，溶出介質(zhì)是人工淚液。通過藥物釋放時間和藥物累積釋放百分比，可以看出甲基纖維素對泊洛沙姆眼用制劑的釋藥影響。THAKUR R[9]采用雙室模型法，以半滲透膜和再生纖維素(透析膜)為中間膜，用磁力攪拌器以20 rpm連續(xù)攪拌模擬眨眼動作，pH值為7．4的磷酸鹽緩沖液作為釋放介質(zhì)，用來進行體外藥物釋放的研究，優(yōu)化出最佳控釋膜輔料。寧金堂等[10]將單層透析袋固定在擴散池上、下室間作為擴散屏障，上室加入阿奇霉素不同制劑0．5 mL，下室加入pH7．4 PBS，轉(zhuǎn)速300 r/min，置于(37±0．5)℃恒溫水浴中，定時取樣，同時補加等體積37 ℃ pH7．4 PBS。所取樣品采用HPLC測定含量。劉樹揚等[11]采用改良的Franz擴散池法，使用半透膜為釋放膜，將預(yù)處理的半透膜固定在擴散池底部，精密稱取復(fù)方雙秦眼用凝膠0．45 g，置于釋放池內(nèi)，以300 r/min的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動，排除氣泡，水浴恒溫3 ℃，在相應(yīng)時間點將釋放液全部取出，并迅速補加等量預(yù)熱的釋放液。結(jié)果證明雙秦眼用凝膠釋放為非Fick擴散。

1．4離體角膜試驗法武昊昀[12]李佳瑋[13]等應(yīng)用離體角膜進行體外滲透試驗，將新鮮離體角膜小心固定在Franz擴散池的供給池和接受池之間，使上皮層面向供給池，在接受池中加入pH6．8磷酸鹽緩沖液4．5 mL，分別在供給池中加入空白溶液或原位凝膠0．5 mL。將裝置置于透皮擴散試驗儀中，攪拌約6 mm，轉(zhuǎn)速(200±25)r/min，溫度控制在(35±1)℃。實驗開始后，分別在適宜時間間隔時，從接受池中取樣4．5 mL，同時補充等體積同溫的pH 6．8磷酸鹽緩沖液，樣品經(jīng)HPLC法測定。結(jié)果證明離體角膜滲透行為符合零級釋放規(guī)律，達到了緩慢釋放的目的。

1．5槳法肖海英等[14]采用槳法2(2010年版《中國藥典》方法)，將新目安眼用凝膠劑，置于塞璐芬半透膜中，除氣泡，密封，固定在槳桿上，以人工淚液為溶出介質(zhì)，溫度為(37±0．5)℃，轉(zhuǎn)速為75 r/min，進行體外釋藥試驗，證明該制劑凝膠基質(zhì)對藥物釋放無影響，該基質(zhì)能快速將藥物釋放出來，溶解于淚液中，發(fā)揮治療作用。

2　體內(nèi)釋放研究

眼用制劑的體內(nèi)釋放研究，一般是通過家兔作為研究對象，將藥物應(yīng)用于家兔眼部，通過測量淚液、房水、結(jié)膜和角膜等組織的有效成分含量，來分析藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排出過程，還可以進一步得出吸收的程度和速率等，為制劑的質(zhì)量研究和臨床合理應(yīng)用提供重要依據(jù)。

DEWAN M等[8]選擇新西蘭白兔(2．25±0．25)kg為體內(nèi)研究對象。2組分別含有10只健康家兔，用于研究處方H8和H9在體內(nèi)的藥物釋放，每只兔的左眼進行預(yù)消毒，另一只眼作為對照眼。在定期的時間間隔，將控釋膜劑小心地從每只兔的左眼拿出，然后用分光光度法分析剩余的藥物含量。在藥代動力學(xué)研究中,通過曲線下面積(AUC),優(yōu)選出最佳處方。孫小成[15]使用新西蘭家兔，分為單次給藥組和多次給藥組，每組又分為空白組和給藥組，定時定量給藥后，采集淚液、房水、角膜和結(jié)膜進行處理，通過各組織的平均含藥量和時間的曲線，以及相應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)，可以看出單次和多次給藥的藥物變化趨勢，從而為其制劑的進一步開發(fā)研制和臨床合理用藥提供重要依據(jù)。趙雪梅等[16]以家兔為研究對象，采用高效液相色譜法測定給藥后不同時間兔眼房水中的鹽酸小檗堿濃度，繪制藥-時曲線，計算相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示鹽酸小檗堿眼用溫敏原位凝膠在兔眼內(nèi)的吸收和消除過程呈線性二室模型動力學(xué)特征，且方法科學(xué)合理。陳艷等[17]以新西蘭家兔為動物模型，分別在家兔左右眼給干粉和滴眼液，并在適宜時間點取角膜和房水，運用高效液相色譜法測定含量，比較不同劑型在兔角膜和房水的分布，結(jié)果表明那他霉素粉末在兔眼角膜的穿透性高于那他霉素滴眼液。

3　結(jié)語

隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，眼用新型遞藥系統(tǒng)也越來越多，研究其體內(nèi)外釋藥規(guī)律能夠更好地掌握各遞藥系統(tǒng)的劑型特點，有助于未來劑型的選擇和各制劑的合理設(shè)計，能夠為臨床選擇給藥劑量和給藥次數(shù)提供依據(jù)，同時也能夠為臨床用藥安全性和合理性奠定基礎(chǔ)。

眼用新型遞藥系統(tǒng)體外釋藥研究,一般采用無膜溶出法、透析袋法和Franz擴散池法等，通過振蕩和控溫模擬眼部環(huán)境，定時定量吸取釋放液，測定分析藥物含量與時間的關(guān)系，從而優(yōu)化眼用制劑的質(zhì)量和分析后期給藥的規(guī)律及使用方法。而體內(nèi)釋藥研究，一般采用家兔作為研究對象，用藥后，常選擇體液，如淚液和組織，如房水、角膜和結(jié)膜進行采集，通過精密的方法處理各組織后，采用精密儀器測定藥物含量，以便能更加正確的體現(xiàn)出藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排出規(guī)律。但是由于眼部組織處理方法復(fù)雜，難操作，易存在一定的誤差。因此，眼用新型遞藥系統(tǒng)的體內(nèi)釋藥研究還需改進，仍是目前眼用制劑需要攻克的難關(guān)。

[1]張冕,萬芳.鹽酸川芎嗪眼用原位溫敏凝膠的制備及體外釋藥特性研究[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(7):1237-1240.

[2]張春盛,丘振文.新魚腥草素鈉眼用溫敏原位凝膠的制備及其體外釋藥[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014,34(3):241-244.

[3]王軍,談弋,何文.眼用鹽酸倍他洛爾脂質(zhì)體-原位凝膠的研制及體外釋藥的研究[J].安徽醫(yī)藥,2013,17(6):921-923.

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[5]李實,伊春芳,王志昆,等.環(huán)孢素A眼用乳劑原位凝膠的制備及體外釋放機制考察[J].中國新藥雜志,2013,22(18):2195-2200.

[6]佟玲,李志寶,陳靜,等.麥角甾苷眼用固體脂質(zhì)納米粒制備及其體外釋藥的研究[J].天津中醫(yī)藥,2015,32(6):368-371.

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[16]趙雪梅,李炳龍,郭豐廣,等.鹽酸小檗堿眼用溫敏原位凝膠制備及兔眼房水內(nèi)藥動學(xué)特征[J].藥物分析雜志,2011,31(4):633-636.

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Drug release rule of new ophthalmic drug delivery system

XING Yao,LI Chaoying*

(Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)

The drug release rule of the new ophthalmic drug delivery system is mainly to study the release law and the absorption,distribution,metabolism and elimination of drugs in the eye.To ensure the quality of the preparation,and provide the basis for clinical rational use of drugs,reduce the occurrence of adverse reactions and toxic side effects.

eye;new drug delivery system;in vitro drug release;in vivo drug release

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.063

吉林省科學(xué)技術(shù)廳科技支撐計劃項目(20080920)。

邢垚(1990-)，女，碩士研究生，主要從事藥物新劑型與新型給藥系統(tǒng)的研究。

李超英，女，博士，教授，電子信箱-chaoying_li@126.com

R276.7

A

2095-6258(2016)04-0831-03

2015-11-30)