呂菁菁 綜述，羅志彬 審校

(1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科　400010；2.重慶市人民醫(yī)院腫瘤科　400014)

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晚期原發(fā)性肝癌的姑息治療

呂菁菁1綜述，羅志彬2△審校

(1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科400010；2.重慶市人民醫(yī)院腫瘤科400014)

[關(guān)鍵詞]肝腫瘤；姑息療法；綜述

原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)簡(jiǎn)稱肝癌，是一種極為常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率有所增高，嚴(yán)重威脅人類的健康[1]。最新流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)肝癌發(fā)病率位居世界第1。肝癌具有臨床癥狀出現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移速度快等特點(diǎn)[2]，病死率于惡性腫瘤中排第2[3]。大部分肝癌患者就診時(shí)已出現(xiàn)全身多器官轉(zhuǎn)移、肝衰竭，以及合并嚴(yán)重并發(fā)癥，因而喪失進(jìn)行肝切除術(shù)手術(shù)機(jī)會(huì)。如何選擇合理治療方案日益成為晚期肝癌治療的焦點(diǎn)。隨著NCCN腫瘤姑息治療方案的推出，姑息治療逐漸成為腫瘤綜合治療中必不可少的部分。姑息治療是以晚期腫瘤患者為中心，針對(duì)疾病進(jìn)展的不同階段，進(jìn)行及時(shí)診斷及處理并發(fā)癥，準(zhǔn)確評(píng)估后采取患者能承受的治療方案，提供心理及營(yíng)養(yǎng)支持并緩解患者疼痛的綜合系統(tǒng)。針對(duì)無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)的晚期肝癌患者，姑息治療可分為適度治療、無(wú)痛治療、個(gè)體化治療等，而適度治療可根據(jù)對(duì)患者身體狀況及疾病進(jìn)展的評(píng)估，選擇姑息性放化療、姑息性手術(shù)及中西醫(yī)結(jié)合治療、營(yíng)養(yǎng)支持治療等不同方式。

1姑息性手術(shù)及介入治療

原發(fā)性肝癌患者中能接受根治性手術(shù)治療的僅占30%～40% ，大多數(shù)中晚期患者已無(wú)手術(shù)指征，其自然生存期僅3～6個(gè)月，因此越來(lái)越多的學(xué)者提出姑息性手術(shù)的重要性。Pesi等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)大型回顧性研究證實(shí)，進(jìn)行手術(shù)的晚期肝癌患者1、3、5年的生存率分別為53.3%、30.1%、20.0%,無(wú)病生存率分別為31.7%、20.8%、15.6%,可見(jiàn)姑息性手術(shù)并非晚期肝癌的絕對(duì)禁忌證。目前可選擇的手術(shù)方式有除根治術(shù)外的肝切除術(shù)、減瘤術(shù)、置泵化療術(shù)、無(wú)水乙醇注射術(shù)(PEI)、肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)等。

減瘤術(shù)適用于Ⅳa期肝癌(超過(guò)一個(gè)肝葉的多病灶或侵犯門(mén)靜脈/肝靜脈的主要分支,無(wú)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移)，手術(shù)中肝組織的切除范圍應(yīng)達(dá)到其邊緣1 cm以上，并廣泛清除周?chē)男l(wèi)星灶,盡量以切除腫瘤為原則，為進(jìn)一步放化療提供條件。但單純的手術(shù)效果不佳,常需合并多療法的綜合序貫聯(lián)合治療，聯(lián)合射頻消融術(shù)、術(shù)中瘤內(nèi)乙醇注射術(shù)、免疫治療等，故較少單獨(dú)使用。肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)可減少90%以上的腫瘤血供，致其選擇性壞死，主要適用于腫瘤位于肝門(mén)處，以及僅累及左右半肝，面積不超過(guò)占70%肝組織的肝癌患者，而晚期肝癌患者常伴有門(mén)靜脈栓塞或肝內(nèi)多處轉(zhuǎn)移，合并肝硬化，術(shù)后可能誘發(fā)肝衰竭，該術(shù)式較少使用。腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)比較，可在直視下進(jìn)行操作，對(duì)病情可進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，提高了術(shù)前診斷的準(zhǔn)確度，有效減少了局部創(chuàng)傷，最大程度保存殘留肝組織，具有并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)中出血少等特點(diǎn)[5]。而腹腔鏡技術(shù)的日益成熟，擴(kuò)大了手術(shù)適應(yīng)證，提高了手術(shù)切除率及術(shù)后存活率[6]，但對(duì)于深在、不可見(jiàn)部位病灶的切除，仍存在一定局限性。

經(jīng)皮導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(trancatheter arterial chemoembolization,TACE)可使化療藥物集中并隔離在腫瘤部位，從而阻斷腫瘤的供血，是中晚期肝癌治療的一線方案，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的特點(diǎn)，遠(yuǎn)期效果良好，可明顯提高患者生存率[7]。其不良反應(yīng)主要有惡心嘔吐、 發(fā)熱、 腹痛、 黃疸、 腹腔積液及肝功能損害等，更有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害，應(yīng)注意保肝、護(hù)肝[8]。近期研究表明，在肝癌手術(shù)后，于腫瘤供血的血管內(nèi)置入導(dǎo)管，將導(dǎo)管的泵植入皮下稱為DDS泵(drug delivery system)，可將化療藥物持續(xù)灌注至腫瘤組織，化療療效明顯優(yōu)于推注化療，其聯(lián)合TACE對(duì)預(yù)防腫瘤及癌栓再發(fā)并延長(zhǎng)患者生存期限的效果值得肯定[9]。PEI是一種傳統(tǒng)的化學(xué)消融方式，主要用于治療直徑小于3 cm的腫瘤,對(duì)于晚期肝癌治療效果不佳，需聯(lián)合肝動(dòng)脈插管化療栓塞方法(TACE)、氬氦刀冷凍等聯(lián)用,增強(qiáng)療效。

2姑息性放療及熱療

既往因晚期肝癌患者放療過(guò)程中易出現(xiàn)放療誘導(dǎo)肝臟疾病，損傷正常肝組織，甚至發(fā)生肝衰竭，故使用率低。隨著調(diào)強(qiáng)放療和三維適形技術(shù)的不斷提高，精確放療減少了對(duì)殘存肝組織的破壞,提高了腫瘤局控率和生存率,延長(zhǎng)了患者生存期[10]。黃丹丹等[11]研究表明，腫瘤直徑小于5 cm、放療分次劑量在4～6 GY，放療總劑量在 66～80 GY 時(shí),調(diào)強(qiáng)適形放療的近期療效會(huì)更好，針對(duì)體積較大的腫瘤(直徑大于10 cm)調(diào)強(qiáng)適形放療結(jié)合TACE將會(huì)獲得更好的療效。更多研究表明,TACE聯(lián)合三維適形放療(3D-CRT)放療近期療效明顯優(yōu)于單一TACE者,放化療同步應(yīng)用具有良好的協(xié)同作用，交替治療可減少腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的抗拒性，且不增加毒副反應(yīng)[12]。

伽馬刀是立體定位放療方式的一種，將伽瑪射線幾何聚焦，集中射于病灶，其治療照射范圍與正常組織界限非常精確，可降低放療并發(fā)。梅芬等[13]經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，行伽馬刀單次照射劑量400～600 cGY,10～12次，周邊劑量4 000～4 800 cGY，中心劑量8 000～12 000 cGY后，完全緩解、部分緩解比例增加，血清中重組血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)值隨一過(guò)性增高，1個(gè)月以后出現(xiàn)下降趨勢(shì)。一項(xiàng)428例晚期肝癌患者的回顧性調(diào)查顯示，伽馬刀治療組第1、2、3年的生存率分別為44.24%、22.55%、18.31%，治療總有效率及治療前后的肝功能指標(biāo)、患者的健康狀況評(píng)估均優(yōu)于對(duì)照組[14]。針對(duì)晚期原發(fā)性肝癌伴門(mén)脈下腔靜脈癌栓、巨大型肝癌、已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等無(wú)法選擇手術(shù)的患者，伽馬刀治療為可選治療之一，其相對(duì)安全，并發(fā)癥較輕，但伽馬刀屬于局部放療的一種，僅對(duì)于原發(fā)灶有效，對(duì)延緩遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的療效未得到肯定。

自上世紀(jì)80年代，高強(qiáng)度聚焦超聲又稱為HIFU刀開(kāi)始廣泛運(yùn)用于臨床，其利用高功率超聲波的可視性、組織穿透性和聚焦性等特征，急速提高腫瘤組織的局部熱度，從而破壞其深部組織。Ng等[15]研究表明，HIFU刀治療針對(duì)不可切除的晚期原發(fā)性肝癌治療效果明確，第1年及第3年總生存率分別為87.7%和62.4%,腫瘤大小(>3.0 cm)是影響完全消融率的重要因素。更多的研究顯示，高強(qiáng)度聚焦超聲還可聯(lián)合三維適性放療用于中晚期肝癌的姑息治療，總有效率72.34%，臨床收益率92.68%，中位生存期為14.6周。二者具有一定的協(xié)同作用，同時(shí)可提高定位的準(zhǔn)確性，減少放射性肝炎的發(fā)生率[16]。更有專家提出，由于肝臟血流豐富，代謝速度快，故在高強(qiáng)度聚焦超聲治療中，血流會(huì)帶走一部分熱度，影響治療效果，將其與TACE聯(lián)合使用，對(duì)病灶周?chē)茉斐勺钄?，可增?qiáng)熱療效果。一項(xiàng)138名晚期肝癌患者的臨床表明，聯(lián)合治療組的癥狀及體征得以改善，腫瘤體積縮小，3年生存率提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

3生物靶向治療

近年來(lái)，分子靶向治療已成為晚期肝癌姑息治療的熱點(diǎn)，也是今后抗癌治療的主要方向。在晚期肝癌的治療中，表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)受體抑制劑、抗腫瘤血管生成制劑、多激酶抑制劑等逐漸應(yīng)用于臨床，并初見(jiàn)成效。

實(shí)驗(yàn)證明，EGFR受體抑制劑吉非替尼可直接影響肝癌細(xì)胞株SMMC-7721的增殖和凋亡，為其抗癌治療提供了理論依據(jù)。魏超等[18]將吉非替尼與阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和紫杉醇等4種化療藥物聯(lián)合使用，研究對(duì)肝癌細(xì)胞Bel-7402增殖的影響，結(jié)果顯示吉非替尼對(duì)化療有協(xié)同效應(yīng)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c-Met)與細(xì)胞的生長(zhǎng)及血管生成相關(guān)，因其在肝癌的高表達(dá)而成為肝癌治療的有效靶點(diǎn)。Steinway等[19]提出，單一使用c-Met受體抑制劑效果不佳，但聯(lián)合EGFR受體抑制劑吉非替尼可更好地抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。一項(xiàng)西普妥單抗聯(lián)合卡培他濱、鉑類聯(lián)合治療肝癌的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)表明[20]，入組的29例患者，疾病控制率達(dá)83.0%，疾病進(jìn)展平均時(shí)間為4.5個(gè)月，總生存期為4.4個(gè)月，最常見(jiàn)的毒性包括腹瀉、疲勞等，其臨床有效期有待進(jìn)一步探討。沙利度胺作為血管抑制劑在肝癌治療中療效不確定，隨著腫瘤血管生成理論的提出及實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究多靶點(diǎn)藥物索拉菲尼對(duì)放療有協(xié)同作用，其主要原理為放療可激活Ras/Raf/MAPK信號(hào)通路和血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，索拉菲尼可通過(guò)抑制VEGF和血小板衍生因子(PDGF)而增加放療敏感性[21]。李巧巧等[22]研究表明，放療聯(lián)合索拉菲尼對(duì)肝癌細(xì)胞的作用具有明顯時(shí)效性，放療24 h后聯(lián)合索拉菲尼增加放療引起的細(xì)胞克隆性生長(zhǎng)抑制和增殖抑制，而放療前30 min 聯(lián)合索拉菲尼則作用相反。此外乙型肝炎抗病毒藥物、酪絲亮肽等也有望成為肝癌治療靶點(diǎn)，其療效及多藥聯(lián)合使用協(xié)同效果需得到進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)及臨床證實(shí)。

4中西醫(yī)結(jié)合治療

部分晚期肝癌患者已出現(xiàn)衰竭，難以耐受手術(shù)，中西醫(yī)結(jié)合治療在抗肝癌細(xì)胞侵襲、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡等方面效果顯著。艾迪注射液以斑蝥、人參、黃芪為主要材料原料，可增強(qiáng)患者免疫能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞再分化及凋亡，有效抑制甚至殺滅腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)針對(duì)1 598例原發(fā)性肝癌的Mate分析表明，聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞可提高治療有效率，其部分免疫細(xì)胞表達(dá)優(yōu)于單純TACE治療組[23]。殷飛等[24]對(duì)60例肝癌患者TACE治療前后細(xì)胞免疫功能進(jìn)行研究，治療前及治療后1周、1個(gè)月服用復(fù)方斑蝥膠囊(組方：斑蝥、三棱、莪術(shù)、半枝蓮等)的患者CD4+淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞顯著增高，CD8+淋巴細(xì)胞顯著降低，提示聯(lián)合使用可增加療效，起到抗腫瘤及免疫復(fù)活等作用。

5營(yíng)養(yǎng)支持治療

晚期肝癌患者代謝狀態(tài)異常，極易出現(xiàn)惡病質(zhì)，其占癌癥死因的5%～25%，因此改善患者營(yíng)養(yǎng)情況、積極給予營(yíng)養(yǎng)支持有著重大意義。馬穎杰等[25]研究發(fā)現(xiàn)積極腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療后血清CD4 /CD8 比值變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、體質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且可以提高機(jī)體免疫力，延長(zhǎng)生存期。更多研究表明，谷氨酰胺對(duì)腸道細(xì)胞有一定的屏障作用，可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的殺傷力，與抗腫瘤、抗感染相關(guān)，以谷氨酰胺強(qiáng)化，混合糖作為糖類的特殊配方，通過(guò)改善晚期癌癥患者代謝紊亂和營(yíng)養(yǎng)狀況可能有抑制腫瘤細(xì)胞的藥效；與精氨酸聯(lián)用時(shí)可通過(guò)二者的協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，增加抗腫瘤能力。

綜上所述，大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者預(yù)后不佳，可根據(jù)各類治療方法的優(yōu)勢(shì)和弊端，采用1種或聯(lián)用多種姑息治療。具體的治療方案應(yīng)依據(jù)腫瘤的類型位置、分期，患者的身體情況等進(jìn)行評(píng)估，將治療風(fēng)險(xiǎn)盡量降低，使患者最大程度獲益。

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作者簡(jiǎn)介：呂菁菁(1982-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤標(biāo)志物與惡性腫瘤相關(guān)性及臨床應(yīng)用研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:luozhibincq@126.com。

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.15.038

[中圖分類號(hào)]R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)15-2142-03

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-01-16)