甘　靖，魯瑞豐，屈　藝 綜述，母得志 審校

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

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自噬在癲癇發(fā)生中的作用及microRNA調(diào)控機(jī)制初探*

甘靖，魯瑞豐，屈藝 綜述，母得志 審校

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

[關(guān)鍵詞]自噬；癲癇；微小核糖核酸；發(fā)病機(jī)制

細(xì)胞自噬，又稱“自我消化”，是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)之外，胞質(zhì)內(nèi)清除長(zhǎng)壽蛋白和衰老或受損細(xì)胞器的主要代謝通路[1]。正常生理情況下，自噬介導(dǎo)清除異常折疊的泛素化的蛋白或細(xì)胞器,對(duì)于維持細(xì)胞維態(tài)、健康起著重要作用；但在病理情況下，異常的自噬則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞或組織的異常，甚至導(dǎo)致疾病的發(fā)生，如癌癥、心血管疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、癲癇等[2]。癲癇是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，具有較高的發(fā)病率和病死率，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，對(duì)癲癇發(fā)病過(guò)程、發(fā)病機(jī)制的研究及探討能更好地為臨床治療癲癇提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。近年國(guó)內(nèi)外的癲癇研究比較集中于新的生物標(biāo)志物的尋獲，如微小核糖核酸(microRNA，miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼核糖核酸(LncRNA)、蛋白芯片等，這對(duì)于癲癇的發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后有較好的提示作用。自噬作為一種新的細(xì)胞程序式死亡方式，在癲癇的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要作用也逐漸地被認(rèn)識(shí)到。

1自噬與癲癇的定義

1.1自噬根據(jù)包裹物和運(yùn)輸方式不同，細(xì)胞自噬被分為3種類型，即微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬和巨自噬。其中以巨自噬最為多見(jiàn)，后面統(tǒng)稱細(xì)胞自噬。細(xì)胞自噬對(duì)饑餓、炎癥、氧化等應(yīng)激信號(hào)敏感，對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境平衡是不可或缺的。自噬分為啟動(dòng)、成熟(與溶酶體融合)及自噬體降解等階段。(1)啟動(dòng)階段：在應(yīng)激狀態(tài)下，有雙層膜的杯狀分隔膜開(kāi)始在被降解物的周圍形成，該階段依賴Ⅲ型磷脂酰肌醇-3激酶和空泡蛋白的活性，其產(chǎn)物磷脂酰肌醇-3磷酸鹽在自噬的啟動(dòng)階段起著重要作用；(2)延伸階段：分隔膜逐漸延伸，將要被降解的胞質(zhì)成分完全包繞隔離形成自噬體，該階段依賴2個(gè)泛素樣反應(yīng)，二者分別形成Atg12-Atg5-Atg16L1復(fù)合物及微管相關(guān)蛋白1輕鏈3相關(guān)產(chǎn)物；(3)成熟階段：自噬體沿微管逐漸向富含溶酶體的核周區(qū)移動(dòng)，在多種蛋白作用下通過(guò)細(xì)胞骨架微管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)將其包裹的胞質(zhì)成分運(yùn)輸?shù)饺苊阁w與溶酶體融合形成自噬溶酶體；(4)降解階段：自噬體被溶酶體中的水解酶溶解，降解產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)再循環(huán)利用。自噬相關(guān)基因(ATGs)及其編碼的自噬相關(guān)蛋白(Atg1～Atg35)在自噬過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

1.2癲癇全球約有5 000萬(wàn)癲癇患者，我國(guó)約占1/5，且每年以40萬(wàn)例的速度增長(zhǎng)。癲癇是小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的一種疾病，其中約3/4的癲癇患者起病于兒童時(shí)期。長(zhǎng)期反復(fù)的癲癇發(fā)作可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損害、神經(jīng)精神異常、社會(huì)適應(yīng)能力降低等，嚴(yán)重影響患者的生活、工作和學(xué)習(xí)。若在兒童或青少年時(shí)期就開(kāi)始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，患者的智力及身體發(fā)育更容易受到影響，給患者造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)負(fù)擔(dān)?？拱d癇藥物仍是目前的一線治療，但并未針對(duì)潛在的病理生理學(xué)問(wèn)題進(jìn)行診治，絕大多數(shù)的癲癇發(fā)生機(jī)制并不清楚，目前的認(rèn)識(shí)程度還僅停留在行為學(xué)、細(xì)胞或分子水平。雖然癲癇的具體發(fā)生機(jī)制不甚明確，但涉及的分子機(jī)制包括基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后修飾等遺傳信息鏈中的多個(gè)環(huán)節(jié)，且與神經(jīng)元死亡、凋亡，海馬區(qū)神經(jīng)再生，海馬區(qū)新生顆粒細(xì)胞異位遷徙，新生顆粒細(xì)胞樹(shù)突形態(tài)發(fā)育異常，軸突損傷，突觸重塑，苔蘚纖維出芽，神經(jīng)遞質(zhì)及其受體功能障礙，離子通道基因改變，膠質(zhì)細(xì)胞增生，炎癥等有關(guān)[3]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于自噬在癲癇發(fā)生中的作用相關(guān)研究逐漸增多，但國(guó)內(nèi)還尚未見(jiàn)有相關(guān)綜述報(bào)道；同時(shí)，微小核糖核酸對(duì)自噬的調(diào)控及癲癇的發(fā)生也起到十分重要的作用。本文將重點(diǎn)介紹自噬在癲癇發(fā)生中的作用及探索microRNA對(duì)自噬的調(diào)控機(jī)制。

2自噬在癲癇發(fā)生中的作用

近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)自噬與癲癇的發(fā)生密不可分，即自噬可以導(dǎo)致癲癇的發(fā)生，如結(jié)節(jié)性硬化和拉福拉病(LD)，其具體的致病機(jī)制研究也逐漸被揭示，包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)通路、糖元異常聚積。最新的研究還發(fā)現(xiàn)Atg7的失活而使自噬缺陷足以造成癲癇的發(fā)生[4]，盡管Atg7對(duì)于軸突退行性變的作用存在爭(zhēng)議[5]，但至少表明自噬能夠調(diào)控軸突穩(wěn)態(tài)；自噬還與突觸的生長(zhǎng)及塑形有關(guān)，且自噬還可調(diào)控突觸前結(jié)構(gòu)與神經(jīng)傳導(dǎo)[6]。因此，失控的自噬能促進(jìn)異常軸突塑型、突觸重塑及癲癇網(wǎng)絡(luò)形成。

2.1mTOR通路mTOR是機(jī)體的一個(gè)關(guān)鍵蛋白激酶，它參與調(diào)節(jié)多種重要的細(xì)胞和生理功能，如細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、增殖及蛋白質(zhì)翻譯等。mTOR是由谷氨酸能神經(jīng)元傳遞的，并受細(xì)胞的活化狀態(tài)控制。mTOR又可以調(diào)節(jié)多種離子通道、神經(jīng)突觸塑型、神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)。病理情況下，mTOR通路的異常已被證實(shí)可以導(dǎo)致多種癲癇的發(fā)生，包括結(jié)節(jié)性硬化、癲癇持續(xù)狀態(tài)和癥狀性癲癇。在遺傳性癲癇和獲得性癲癇中，mTOR與自噬的關(guān)系得到了進(jìn)一步證實(shí)。mTOR可以負(fù)向調(diào)控自噬，并且通過(guò)mTOR抑制劑，即雷帕霉素可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，mTOR的下游調(diào)控機(jī)制已經(jīng)逐漸被揭示清楚。Mcmahon等[4]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中通過(guò)抑制上游的負(fù)向調(diào)控蛋白[磷酸酶張力蛋白和結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)蛋白]去除對(duì)mTOR通路的抑制可以導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。雖然其具體導(dǎo)致癲癇發(fā)生的機(jī)制仍不甚明了，但考慮可能與神經(jīng)元興奮性毒性及軸突穩(wěn)態(tài)改變有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)敲除神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中TSC1基因后，星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)了聚集現(xiàn)象和海馬中錐體細(xì)胞出現(xiàn)了散在分布現(xiàn)象；磷酸酶張力蛋白基因敲除小鼠的神經(jīng)脊密度出現(xiàn)了增加和顆粒細(xì)胞肥大，可能通過(guò)影響細(xì)胞的生長(zhǎng)來(lái)誘發(fā)癲癇。雷帕霉素可以通過(guò)誘導(dǎo)自噬發(fā)生來(lái)延遲或抑制癲癇的發(fā)展并降低自發(fā)性癲癇的發(fā)作頻率，具體機(jī)制可能與抑制苔蘚纖維的出芽和增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用、維持血腦屏障的完整性有關(guān)。除此之外，自噬同樣在調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)及線粒體自噬方面也起著重要作用[7]，這同樣也是癲癇發(fā)生的重要機(jī)制之一。Goto等[8]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制mTOR可以促進(jìn)線粒體自噬，進(jìn)而誘發(fā)癲癇的發(fā)生。這些文獻(xiàn)提示通過(guò)mTOR通路的調(diào)控可以引起自噬的異常進(jìn)而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。

2.2糖元異常聚積癲癇通常不會(huì)被定義為神經(jīng)變性疾病，但有一個(gè)例外：LD。這是一種較為罕見(jiàn)的、致死性的常染色體隱性遺傳的進(jìn)行性肌陣攣性癲癇。LD的病因是由于癇蛋白(laforin)或malin的基因突變?cè)斐纱竽X皮質(zhì)丘腦、黑質(zhì)、蒼白球及齒狀核等部位的神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)嗜堿性包涵體(Lafora小體)異常聚積而導(dǎo)致[9]。Laforin小體實(shí)際上是一種不可溶解的萄聚糖小體異常聚積所形成，受磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶通路調(diào)控，并且其廣泛地沉積于大腦組織中造成神經(jīng)元細(xì)胞凋亡及頻繁癲癇發(fā)生，在LD發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。Laforin蛋白是一種雙重特異性蛋白激酶，它通過(guò)TSC2抑制mTOR的表達(dá)從而促進(jìn)自噬的發(fā)生。Laforin蛋白的缺失會(huì)引起mTOR被異常激活、自噬被抑制，最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖元異常聚積以致癲癇發(fā)生。Singh等[10]還發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)抑制血清/糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶1來(lái)抑制mTOR活性，減少糖元異常聚積從而可能達(dá)到治療LD的目的。Malin蛋白是一種E3泛素連接酶，與Laforin蛋白一樣，對(duì)于自噬的調(diào)控起著重要作用。Malin蛋白缺陷小鼠不能合成自噬小體，故存在自噬缺陷，而且與LD患者有相同的臨床表型。Laforin與Malin基因突變均會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)糖元清除障礙，二者之間存在著微妙的關(guān)系。但與Laforin蛋白不同的是，Malin蛋白缺陷的致病機(jī)理不依賴于mTOR通路[11]。Lafora小體具體的致病機(jī)制尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)與樹(shù)突異常及Lafora小體周圍的膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)[12]。

2.3癲癇發(fā)生后對(duì)自噬的影響由上述的介紹不難看出自噬的缺陷足以引起癲癇的發(fā)生；另一方面，癲癇的發(fā)生也會(huì)引起自噬的異常表達(dá)。癲癇的發(fā)生隨之會(huì)引起氧化應(yīng)激、三磷腺苷耗竭、腫瘤壞死因子α(TNF-α)升高、離子通道異常，這些都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元自噬的發(fā)生。鑒于自噬與突觸傳導(dǎo)調(diào)控、突觸塑型、興奮性毒性、神經(jīng)元死亡、神經(jīng)退行性變、星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和軸突、突觸、線粒體功能有關(guān)，異常的自噬可促進(jìn)癲癇的發(fā)生，從而可能形成一種惡性循環(huán)，促進(jìn)癲癇網(wǎng)絡(luò)的形成；相反，適度的自噬則可以預(yù)防癲癇的發(fā)生。Benz等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在幼鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中，自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3),磷酸化雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素靶蛋白比值,重組人B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)永生基因3和熱休克蛋白70表達(dá)明顯升高。Ni等[14]發(fā)現(xiàn)新生鼠癲癇模型中自噬指標(biāo)LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值、Beclin-1及cathepsin-B表達(dá)升高，其中cathepsin-B與神經(jīng)興奮性毒性有關(guān)，利用cathepsin-B抑制劑可以通過(guò)抑制自噬通路起到減輕癲癇所致神經(jīng)行為缺陷的作用。另外，抗氧化劑如維生素E和維生素C能抑制氧自由基與自噬，起到神經(jīng)保護(hù)作用，為癲癇的治療提供了一種全新的方法[15]。TNF-α作為一種致癇因子可以激活星形細(xì)胞，但同時(shí)TNF-α在癲癇中可以通過(guò)介導(dǎo)p65/RelA-Ser529引起自噬性星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[16]。簡(jiǎn)言之，某種程度上，自噬就像是一把雙刃劍，可以促進(jìn)或抑制癲癇的發(fā)生。但自噬與癲癇的關(guān)系尚不十分清楚，自噬缺陷引起癲癇發(fā)生的機(jī)制也仍需進(jìn)一步的探討，這可為將來(lái)癲癇發(fā)生機(jī)制的研究指明新的方向。

3miRNA對(duì)自噬的調(diào)控機(jī)制

自噬的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，參與的信號(hào)通路眾多。miRNA是一種僅有約20～25個(gè)核苷酸的序列的內(nèi)源性非編碼蛋白R(shí)NA片段，通常在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。已有大量研究顯示miRNA在癲癇的發(fā)生中起著重要的作用[3]，而且近年來(lái)miRNA調(diào)控自噬表達(dá)的機(jī)制研究也逐漸豐富起來(lái)，并且出現(xiàn)一個(gè)新的名詞“autophagamiRNAs”。

研究發(fā)現(xiàn)，在自噬的各個(gè)階段均有相關(guān)的miRNA對(duì)其進(jìn)行調(diào)。例如，在啟動(dòng)階段，miRNA-885-3p、 miRNA-106a、miRNA-290-295、miRNA-20a、miRNA-106b、miRNA-30a、miRNA-519a、miRNA-376a、miRNA-376、bmiRNA-216b、miRNA-130a、miRNA-17-5p、miRNA-30b、miRNA-30d、miRNA-30d、miRNA-101、miRNA-155、miRNA-99a、miRNA-519、miRNA-18a、miRNA-630、miRNA-374a、miRNA-195、miRNA-34a等可以分別通過(guò)調(diào)控非等位51-like激酶2、非等位51-like激酶1、Beclin1基因、Rab5A基因、BCL2/腺病毒E1B蛋白相互作用蛋白3、雷帕霉素靶蛋白的復(fù)合體1、hVPS34、紫外輻射抗性相關(guān)基因、自噬相關(guān)基因(Atg)4、高遷移率族蛋白1來(lái)影響自噬的表達(dá)[17-19]。同樣的，在延長(zhǎng)和成熟階段miRNA-376a、miRNA-376b、miRNA-101[20-21]、miRNA-101、miRNA-199a-5p、miRNA-375、miRNA-155、miRNA-290-295、miRNA-17、miRNA-204、miRNA-183、miRNA-30a、miRNA-30d、miRNA-30b、miRNA-181a、miRNA-374a、miRNA-519a、miRNA-142-3p、miRNA-106b、miRNA-23b、miRNA-30c、miRNA-130a、miRNA-93、miRNA-224、miRNA-885-3p、miRNA-630、miRNA-130a、miRNA-34a、miRNA-130a、miRNA-502、miRNA-502等分別通過(guò)影響LC3、Atg4、Rab5A、Atg7、Atg12-Atg5-Atg16L1復(fù)合物、Atg2B、DICER1、Atg9A、Atg9-Atg2-Atg18復(fù)合物、Rab1B、p53來(lái)調(diào)控自噬表達(dá)。在降解階段的miRNA調(diào)控機(jī)制研究相對(duì)較少，miRNA-30d[22]和miR-17/20/93/106家族可以通過(guò)Atg2和SQSTM1來(lái)影響自噬溶酶體的降解與回收利用。另有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)在線軟件預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)miRNA-130、miRNA-98、miRNA-124、miRNA-204、miRNA-142可能參與自噬體降解階段的調(diào)控[23]。除此之外，還有很多miRNA通過(guò)影響免疫相關(guān)鳥苷三磷酸酶基因[24]、人微管去穩(wěn)蛋白,表皮生長(zhǎng)因子受體、p21、p53、RabB1、缺氧誘導(dǎo)因子-1α、p27kip1、Rheb、植物血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體、FoxO3轉(zhuǎn)錄因子、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、溶酶體相關(guān)膜蛋白3、Rab27A、HATs和組蛋白去乙酰化酶來(lái)調(diào)控自噬。另一方面，自噬可以選擇性地降解DICER1-EIF2C復(fù)合物來(lái)保持miRNA的穩(wěn)態(tài)[25]。

自噬性miRNA的研究多數(shù)集中于腫瘤學(xué)，但對(duì)于癲癇發(fā)生過(guò)程中調(diào)控自噬的miRNA研究尚屬空白。自噬與miRNA均與突觸重塑、神經(jīng)元塑形、增殖、凋亡、炎癥等有關(guān)[3]，且這些病理生理因素均可導(dǎo)致癲癇的發(fā)生，因此猜測(cè)在癲癇的發(fā)生中可能存在某種miRNA-自噬通路發(fā)揮著作用。如miRNA-155可以通過(guò)mTOR誘導(dǎo)自噬發(fā)生[26]，并且在幼鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中這種作用更為明顯，強(qiáng)烈提示在癲癇發(fā)生中的存在著這種假說(shuō)通路。然而，也有部分文獻(xiàn)研究的結(jié)果與這種假說(shuō)相悖，研究發(fā)現(xiàn)miRNA-34a負(fù)性地調(diào)控自噬表達(dá)，但miRNA-34a與自噬均為促進(jìn)癲癇的發(fā)生，在癲癇持續(xù)狀態(tài)模型或患者中的表達(dá)卻與自噬一樣是升高的[27]。但不論怎樣，這些結(jié)果至少證明在癲癇的發(fā)生中，miRNA與自噬之間存在著十分復(fù)雜的聯(lián)系。

4總結(jié)與展望

作為當(dāng)今科學(xué)界十大科技突破前兩名，自噬與miRNA在生命科學(xué)領(lǐng)域已得到了廣泛而深入的研究，特別是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，但在癲癇方面的研究才剛剛起步。通過(guò)本文可以了解到自噬、miRNA與癲癇的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，但具體的機(jī)制并不明確。雖然miRNA-自噬通路在其他領(lǐng)域的研究也逐漸成熟，但在癲癇領(lǐng)域尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道。因此，探索miRNA調(diào)控癲癇發(fā)生過(guò)程中自噬的作用及機(jī)制，是目前亟待解決的問(wèn)題，miRNA-自噬通路很有可能為癲癇的預(yù)防和治療打開(kāi)一扇全新的大門。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.15.035

*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81330016,81172174,81270724)；教育部科研基金資助項(xiàng)目(IRT0935)；國(guó)家臨床重點(diǎn)?？?兒科新生兒專業(yè))建議項(xiàng)目(1311200003303)。

作者簡(jiǎn)介：甘靖(1982-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。

[中圖分類號(hào)]R725

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)15-2134-03

(收稿日期：2015-11-19修回日期：2016-01-13)