劉俊彥 綜述，李玉英審校

(第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科研究所，重慶 400037)

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·綜述·

Clathrin在急性呼吸窘迫綜合征中的研究進展*

劉俊彥 綜述，李玉英△審校

(第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科研究所，重慶 400037)

呼吸窘迫綜合征，成人；危重病；Clathrin；中性粒細胞；巨噬細胞；肺水腫；急性呼吸窘迫綜合征；綜述

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導致的急性進行性呼吸衰竭。其致病因素眾多，發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡明。除致病因素對肺泡的直接損傷外，更重要的是多種炎癥細胞及其釋放的炎癥介質(zhì)和細胞因子對肺泡上皮和微血管的損傷。ARDS的主要病理生理特征為肺微血管通透性增加，肺泡內(nèi)富含蛋白質(zhì)的液體積聚，進而導致肺水腫和透明膜的形成，造成嚴重的通氣/血流比例失調(diào)。近年來ARDS的分子發(fā)病機制逐漸成為研究熱點，研究表明網(wǎng)格蛋白(Clathrin)在ARDS的發(fā)病及進展中扮演重要角色，現(xiàn)就其具體機制做一簡要綜述。

1　Clathrin的基本結(jié)構(gòu)、功能

Clathrin是1976年在動物細胞中首次被發(fā)現(xiàn)的一種細胞極性相關(guān)的蛋白質(zhì)，被稱為網(wǎng)格蛋白。它是由3條重鏈和3條輕鏈構(gòu)成的三腳架復合體，組成六邊形或五邊形的籠型結(jié)構(gòu)，重鏈是三腳架結(jié)構(gòu)的主要骨架，輕鏈用于調(diào)節(jié)Clathrin籠型結(jié)構(gòu)的組裝和拆卸。Clathrin是所有真核細胞蛋白質(zhì)和脂類從質(zhì)膜運載到胞內(nèi)的主要工具,也是蛋白質(zhì)和脂質(zhì)從反式高爾基體網(wǎng)絡(trans Golgi network,TGN)到核內(nèi)體的載體。植物細胞中的Clathrin至今未被正式鑒定，但在擬南芥基因組中發(fā)現(xiàn)了類似動物Clathrin的編碼基因[1]。Clathrin介導的內(nèi)吞(Clathrin-mediated endocytosis,CME)廣泛參與組織器官生長發(fā)育等生理、病理過程的信號轉(zhuǎn)導。植物Clathrin在生長素輸出載體活性亞基(PIN)蛋白介導的生長素的極性運輸過程中具有重要的調(diào)控作用[1]。

2　Clathrin介導的細胞內(nèi)吞作用

CME參與多種物質(zhì)的入胞及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程。Clathrin包被囊泡(Clathrin-coat vesicle，CCV)的形成主要經(jīng)過以下步驟：(1)Clathrin包被小窩的成核化(nucleation of Clathrin-coatde pits)；(2)貨物的捕獲；(3)細胞膜內(nèi)陷、凹窩縮溢；(4)囊泡剪切和去包被[2]。這一過程需要多種輔助蛋白的參與，如AP2、AP180、eps、endophilin、BAR、EFc/F-BAR蛋白家族成員、HSC70等。其中AP2(adapter protein)是一種重要的銜接蛋白，它能識別結(jié)合貨物并將其募集到Clathrin、介導膜結(jié)合與定位和其他輔助蛋白(dynamin、auxilin、Eps15)相互作用、維持包被小窩的發(fā)育。Clathrin在ARDS的多種致病因素和多個病理環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Clathrin不僅多方面參與介導白細胞和肺內(nèi)巨噬細胞的生物學功能，還在各種炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)和包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)在內(nèi)的多種細胞因子誘導的信號通路中起重要調(diào)控作用。此外，Clathrin內(nèi)吞調(diào)控Na,K-ATP酶、水通道蛋白，以及上皮細胞的黏附連接和緊密連接，在肺水腫液和蛋白的清除、肺水腫的恢復中也具有重要意義。闡明Clathrin在ARDS中的作用機制，將有助于進一步深化對ARDS的發(fā)病機制的理解，并對ARDS的臨床治療提供新的思路。

3　Clathrin與中性粒細胞激活

肺內(nèi)多形核細胞(PMN)的產(chǎn)生是ARDS過度炎性反應的元兇。中性粒細胞觸發(fā)呼吸爆發(fā)釋放活性氧、大量炎性介質(zhì)和細胞因子，導致肺泡上皮細胞和毛細血管內(nèi)皮的損傷，引發(fā)肺水腫和氣體交換障礙。(1)Clathrin參與E-選擇素(E-selection)介導的白細胞的黏附。E-選擇素是表達于活化血小板和血管內(nèi)皮細胞一種介導炎性反應的重要分子，與其配體結(jié)合后介導白細胞在活化血管內(nèi)皮上的滾動。白細胞結(jié)合E-選擇素后，經(jīng)Clathrin包被小窩迅速內(nèi)吞。高滲環(huán)境孵育中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)細胞或內(nèi)皮細胞能夠可逆的損傷Clathrin介導的E-選擇素的內(nèi)吞和支持白細胞滾動的能力。證明E-選擇素與Clathrin包被小窩相互作用加強了白細胞的黏附[3]。(2)Clathrin介導中性粒細胞趨化受體的內(nèi)吞。血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)是一種具有多功能生物活性的脂質(zhì)介質(zhì)，包括血小板的激活、白細胞活化、氣道收縮和血管通透性增高。PAF受體需要Clathrin介導的內(nèi)吞，募集β-arrestin-1和p38MAPK 信號小體實現(xiàn)其生物信號的轉(zhuǎn)導[4]。其他可以作為配體經(jīng)Clathrin介導內(nèi)吞相應的中性粒細胞趨化受體，實現(xiàn)信號傳導的方式的還有甲酰肽和白三烯B4。使用大量的CME藥理抑制劑抑制Clathrin介導的內(nèi)吞途徑可能減弱或抑制PMN介導的急性肺損傷[5]。(3)Clathrin調(diào)節(jié)中性粒細胞過氧化物酶的產(chǎn)生。已知Clathrin能夠介導G蛋白耦聯(lián)受體的內(nèi)吞[6]?；ㄉ南┧?leukotrienes B4，LTB4)是休克后腸系膜淋巴液中的一種炎性介質(zhì)，作為G蛋白耦聯(lián)受體的激動劑，促進中性粒細胞過氧化物的產(chǎn)生，與急性肺損傷的發(fā)展密切相關(guān)。高滲鹽水通過抑制Clathrin介導的活化的G蛋白耦聯(lián)受體內(nèi)吞，弱化中性粒細胞的激活效應，減少中性粒細胞過氧化物酶的產(chǎn)生，可能有助于減輕ARDS[7]。

4　Clathrin與肺內(nèi)巨噬細胞

肺內(nèi)巨噬細胞是ARDS的始動環(huán)節(jié)之一。(1)肺泡巨噬細胞的吞噬作用需要Clathrin包被小窩相關(guān)蛋白。用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染Clathrin抗體和AP2進入鼠肺泡巨噬細胞抑制了酵母聚糖外殼和致敏紅細胞的內(nèi)吞作用；金剛烷胺(Clathrin抑制劑)能夠抑制Clathrin包被囊泡的出芽，抑制上述物質(zhì)的內(nèi)吞，證明肺泡巨噬細胞的吞噬作用需要Clathrin介導的受體/膜成分的循環(huán)。在J774A.1巨噬細胞，可以通過松弛素D和MDC(Clathrin抑制劑)阻斷Clathrin介導的內(nèi)吞作用而抑制吞噬作用和大胞飲[8]。(2)Clathrin介導CD163-L1的內(nèi)化。CD163-L1屬于富含半胱氨酸蛋白家族的B組清道夫受體，當單核細胞被巨噬細胞集落刺激因子激活變成巨噬細胞時，CD163-L1的表達增加。CD163-L1的功能是作為一種或多種配體的清道夫受體，可能在促炎癥消退中發(fā)揮一定作用。促炎介質(zhì)IL-4、IL-13、TNF-α和脂多糖(LPS)/干擾素γ(IFN-γ)能抑制CD163-L1的表達，CD163-L1是一種內(nèi)吞受體，其表達的下降可能是由于Clathrin介導的內(nèi)吞[9]。(3)Clathrin/dynamin協(xié)助LPS介導的TRAM-TRIF信號通路。Toll樣受體(Toll like receptor,TLR)是廣泛分布在免疫細胞尤其是非特異免疫細胞及某些體細胞表面的一類模式識別受體。其中TLR4信號系統(tǒng)是清除細菌、預防致死性肺損傷和菌血癥的關(guān)鍵。TRL4識別LPS,激活TRAM-TRIF依賴的局部信號通路并啟動LPS的內(nèi)化。使用MDC、dynamin抑制劑(DS)、核內(nèi)體酸化成熟抑制劑(CQ)使巨噬細胞內(nèi)吞功能紊亂。結(jié)果顯示，MDC和DS不但影響LPS的內(nèi)化，還減少了細胞因子和趨化因子的釋放和TRAM-TRIF介導的信號分子的激活[10]。

5　Clathrin與肺水腫

5.1肺泡內(nèi)液體的轉(zhuǎn)運ARDS的特征是肺泡內(nèi)富含蛋白水腫液的積聚，因此肺泡內(nèi)液體和蛋白的清除成為肺水腫恢復的關(guān)鍵。(1)Clathrin介導Na,K-ATP酶的內(nèi)吞。肺泡上皮細胞頂端膜的Na+通道和基底膜外側(cè)膜的Na,K-ATP酶的活動在肺泡液體的清除中發(fā)揮重要作用。在肺損傷中所見的Na,K-ATP酶功能的降低是由于其從細胞質(zhì)膜進入細胞內(nèi)池被降解造成的。低氧和活性氧刺激，導致Na,K-ATP酶 α亞基磷酸化觸發(fā)內(nèi)吞是一種Clathrin-AP2依賴的過程[11]。(2)Clathrin是水通道蛋白的載體。水通道蛋白(AQPs)是位于細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白，目前人體的發(fā)現(xiàn)的AQPs有13種，其中AQP1、3、4、5表達于肺組織中。目前還未有關(guān)于Clathrin與AQP1、3、5關(guān)系的報道，但有研究發(fā)現(xiàn)在犬腎上皮細胞(MDCK細胞)內(nèi)以酪氨酸為基礎(chǔ)的基底外側(cè)膜的分選信號通過與AP2復合體的μ亞基直接作用，決定AQP4 Clathrin介導的內(nèi)吞[12]；Clathrin介導AQP2在主細胞基底膜的運輸[13]；腎集合管中的AQP2定位于Clathrin包被小窩，通過降低Clathrin介導內(nèi)吞的輔助蛋白(dynamin)的活性可以抑制AQP的內(nèi)吞[14-15]。根據(jù)以上報道推測肺內(nèi)AQPs的表達也與Clathrin有關(guān)，但仍欠缺有力的證據(jù)支持。(3)Clathrin調(diào)節(jié)上皮細胞的緊密連接和黏附連接。ARDS中上皮細胞及內(nèi)皮細胞屏障功能破壞，水、離子及各種分子的轉(zhuǎn)運失衡。黏附連接(AJs)和緊密連接(TJs)是調(diào)節(jié)上皮極性和屏障功能的關(guān)鍵。閉合蛋白(claudins)被認為是TJ結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵蛋白，其中claudin-1、claudin-5肽的衍生物，分別位于上皮細胞和內(nèi)皮細胞。claudin-1、claudin-5肽的攝取絕大多數(shù)是經(jīng)由Clathrin介導的[16]。Clathrin介導E-鈣黏蛋白的動態(tài)循環(huán)。E-鈣黏蛋白是上皮細胞黏附功能的中心組成成分，也在上皮的生長和極性的建立中發(fā)揮重要作用，當細胞外信號活動破壞黏附連接時，E-鈣黏蛋白通過Clathrin進入細胞。敲除Clathrin重鏈造成E-鈣黏蛋白極性的部分缺失。錨定蛋白(Ankyrin-G)和Clathrin協(xié)同控制E-鈣黏蛋白的內(nèi)化[17]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)T84細胞的其他AJs和 TJs蛋白(p120、β-catenins、occludin、JAM-1、claudins-1、claudins-4及ZO-1)的內(nèi)吞也經(jīng)Clathrin介導。

5.2肺泡水腫液蛋白的轉(zhuǎn)運ARDS肺泡水腫液中的蛋白大部分是來源于毛細血管滲漏的清蛋白。培養(yǎng)的Ⅱ型肺泡上皮細胞對清蛋白的攝取是通過Clathrin介導的內(nèi)吞實現(xiàn)的[18]。在A549細胞中，肺部給藥多聚-L-鳥氨酸(Poly-L-ornithine,PLO)后，PLO可以與FITC-清蛋白共同孵化，使清蛋白在細胞表面的結(jié)合和攝取明顯增強，促進肺水腫的恢復。該效應在存在Clathrin抑制劑時被明顯減弱[19]。已知Clathrin介導清蛋白的內(nèi)吞，PLO促進清蛋白的吸收機制未見相關(guān)研究報道，其是否與Clathrin內(nèi)吞的增強有關(guān)還有待進一步探索。

6　Clathrin與各細胞因子

ARDS的發(fā)生機制涉及各種炎癥細胞的激活、炎癥介質(zhì)的釋放、信號通路的啟動和細胞因子的產(chǎn)生，如活化的中性粒細胞釋放彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、TNF、IL等，肺內(nèi)巨噬細胞分泌TNF、IL、PAF等形成細胞因子網(wǎng)絡，通過多種信號途徑調(diào)節(jié)炎性反應的發(fā)生[20]，已證實其中某些物質(zhì)和信號通路與Clathrin密切相關(guān)。(1)TNF-α誘發(fā)的炎癥信號需要Clathrin重鏈。TNF-α是介導ARDS的主要細胞因子，它不僅能夠誘導血管內(nèi)皮的活化、白細胞遷移，還能與其他細胞因子如IL-1協(xié)同激活肺部炎性細胞的核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)，誘導炎癥的級聯(lián)反應，使細胞表面的黏附分子表達增加。TNF受體1(TNFR1)募集多種激酶，最終使IκBα磷酸化，磷酸化的IκBα降解釋放活性NF-κB,其中多種受體需要Clathrin介導的內(nèi)吞。敲除人類肺泡上皮細胞Clathrin重鏈，導致Iκα和P65磷酸化作用均顯著減弱，同時單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)的產(chǎn)生也降低。關(guān)于TNF受體2(TNFR2)的內(nèi)吞途徑尚未完全知曉，但在TNFR2的細胞膜內(nèi)結(jié)構(gòu)中鑒定出的二亮氨酸基團證明Clathrin介導TNFR2的內(nèi)吞[21]，表明Clathrin參與TNF-α誘導的炎癥信號通路。(2)IL-1β的內(nèi)化涉及Clathrin介導的內(nèi)吞。IL-1β為一種致炎細胞因子，激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號通路，誘導相關(guān)炎癥因子的表達，廣泛參與了人體組織破壞、水腫形成等多種病理損傷過程。IL-1與受體綁定結(jié)合組成IL-1RⅠ和配體蛋白IL-1RAc實現(xiàn)其細胞效應。此外IL-1與 IL-1RⅡ綁定結(jié)合使信號缺失的功能稱為誘餌效應。IL-1的內(nèi)化是由誘餌受體(IL-1RⅡ)特異介導的，內(nèi)化需要消耗ATP且涉及Clathrin的內(nèi)吞作用[22]。(3)Clathrin介導內(nèi)吞調(diào)節(jié)TGF-β信號通路，參與維持生長、發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)[23]。ARDS的終末階段是肺纖維化的發(fā)生。TGF-β1 是一個涉及多種器官的纖維化的關(guān)鍵細胞因子，通過與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體復合物結(jié)合誘導Smad2和Smad3磷酸化實現(xiàn)信號通路的轉(zhuǎn)導，Clathrin與TGF-β受體的內(nèi)吞和降解都密切相關(guān)，通過調(diào)節(jié)Clathrin的功能，能夠?qū)崿F(xiàn)對Smad信號通路及TGF-β生物學作用的調(diào)控。使用Clathrin依賴的內(nèi)吞受體(dynamin)抑制劑，可以抑制TGF-β受體內(nèi)化和Smad2/3的磷酸化[24]。抑制Clathrin介導的內(nèi)吞， TGF-βSmad信號通路被明顯抑制[25-26]。此外，Clathrin介導內(nèi)吞參與調(diào)控溶酶體途徑的TGF-β受體的降解[27]。Clathrin內(nèi)化TGF-β受體是否參與了ARDS終末期肺纖維化的發(fā)生還需要更多的依據(jù)。(4)除了上述介紹的LTB4外，PAF、內(nèi)毒素、IL-18也都是通過G蛋白耦聯(lián)受體介導信號傳導[5]，在炎癥過程中起著重要作用。

7　Clathrin參與肺泡膜磷脂代謝和自噬

肺表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白(surfactant-associated protein A,SP-A)是反映Ⅱ型肺泡上皮細胞功能的早期指標和預后標準，SP-A含量下降可作為ARDS高?；颊哳A警[28]。SP-A具有多種生物學功能，如參與肺泡表面活性物質(zhì)(PS)的形成及代謝；作為自身調(diào)節(jié)因子穩(wěn)定細胞內(nèi)外PS的水平；限制血漿蛋白滲漏入肺泡腔，參與局部防御；調(diào)節(jié)肺泡巨噬細胞的功能，促進其趨化活性和氧自由基的產(chǎn)生等。相對于補體和免疫球蛋白，SP-A在肺泡內(nèi)含量較多，對肺部炎癥的調(diào)節(jié)具有重要意義。肺泡腔內(nèi)SP-A清除的主要途徑是由Ⅱ型肺泡上皮細胞經(jīng)Clathrin介導的內(nèi)吞重攝取，攝取的SP-A部分進入板層小體，再與新合成的SP-A共同分泌進入肺泡腔[29]；還有部分與受體結(jié)合，經(jīng)Clathrin介導被巨噬細胞攝取降解[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，Clathrin與細胞自噬有關(guān)。禽流感病毒H5N1感染的患者通?；加袊乐氐姆窝?，病情迅速進展，最終發(fā)展成ARDS、呼吸衰竭。實驗證明，H5N1假性病毒顆粒的血凝素(HA)不僅誘導促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，也引發(fā)了A549細胞和小鼠肺組織細胞自噬。自噬介導的炎性反應涉及NF-κB和p38MAPK信號通路的激活，需要Clathrin的參與[31]。

8　總　　結(jié)

Clathrin不僅涉及ARDS病理過程的多個環(huán)節(jié)，更廣泛參與人體多種生理過程，尚未發(fā)現(xiàn)參與全身和(或)肺部炎性反應的Clathrin存在，因此靶向治療的可行性還有待鑒定。目前已發(fā)現(xiàn)多種Clathrin介導內(nèi)吞抑制劑，雖然部分體外細胞培養(yǎng)和動物實驗中發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)Clathrin的功能對于ARDS或炎性反應過程有一定的影響，但缺乏相關(guān)臨床實驗依據(jù)，故Clathrin抑制劑在ARDS的作用機制有待進一步深入研究。

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國家自然科學基金資助項目(81070052)。作者簡介：劉俊彥(1990-)，在讀碩士，主要從事急性呼吸窘迫綜合征研究?！?/p>

，E-mail:lzhlyyhy@163.com。

R563.8

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1671-8348(2016)14-1981-04

2015-11-15

2016-02-29)