汪洋，伍建林

2型糖尿病患者腦默認網絡損傷的多模態(tài)功能磁共振研究進展

汪洋1，2，伍建林2*

2型糖尿病(T2DM)是以胰島素抵抗為主要病因以高血糖為主要特征的全身代謝性疾病。默認網絡(DMN)相關腦區(qū)是T2DM在中樞神經系統(tǒng)中最易受累的部位之一。多模態(tài)功能磁共振(fMRI)對T2DM腦DMN損傷的早期發(fā)現及預后評估是近年來研究的熱點。作者對T2DM腦損傷的機制及病理學改變、運用多模態(tài)fMRI對T2DM腦DMN損傷的研究現狀進行綜述。

糖尿病，2型；默認網絡；磁共振成像

ACKNOWLEDGMENTS This paper is funded by the National Natural Science Foundation of China (No. 81371526).

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由于組織細胞葡萄糖代謝障礙而導致的以高血糖為主要特征的全身代謝性疾病。據流行病學調查顯示[1]，我國成人DM患病率高達11.6%，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占90.0%以上。而T2DM引起中樞神經系統(tǒng)損傷的疾病極為隱匿，當患者出現認知功能障礙等臨床癥狀時往往病情嚴重而明顯影響患者生活質量[2]。

2001年Raichle等[3]提出大腦在不進行任務加工時腦內活動處于一種基線狀態(tài)，并將處在基線狀態(tài)下活躍的腦區(qū)如內側前額葉皮質、后扣帶回及楔前葉正式稱為默認網絡(default mode network，DMN)。隨后更多的研究發(fā)現DMN還包括前扣帶回、雙側頂下小葉、雙側海馬等腦區(qū)[4]。目前認為DMN活動與人腦認知、記憶、情感、冥想、內省等眾多功能密切相關，許多神經、精神類疾病的患者均可發(fā)現DMN活動的異常[5]。

DMN相關腦區(qū)是T2DM損傷的重要靶點，多模態(tài)功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)新技術可以早期檢出該類患者DMN功能異常，并對其病情的評估及判斷預后提供重要的生物學信息與有價值的線索。

1　T2DM腦損傷的機制及病理學改變

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是T2DM的主要病因。既往有多項研究證實，嗅球、下丘腦、大腦皮層、小腦以及海馬等眾多腦區(qū)神經元表面分布有胰島素受體[6-8]。有學者發(fā)現自發(fā)性高血壓伴認知障礙大鼠血糖雖較正常大鼠無明顯變化，但血中胰島素水平卻顯著上升，海馬及紋狀體的胰島素受體數量也較正常組減少，因此推斷自發(fā)性高血壓大鼠認知功能障礙的原因在于神經元表面的胰島素受體數量及功能下降[9]。

汪洋, 伍建林. 2型糖尿病患者腦默認網絡損傷的多模態(tài)功能磁共振研究進展. 磁共振成像, 2016, 7(9): 707-710.

慢性高血糖會引起體內晚期糖基化終末產物(advanced glycation end product，AGE)的堆積[10]。AGE可與血管內皮細胞作用使其通透性增加，易引發(fā)內皮下脂類物質的沉積；AGE還可作用于血小板使其表達CD62分子，促使血小板粘附于內皮細胞造成血栓及動脈粥樣硬化的形成，腦內微血管管腔狹窄。供血區(qū)域神經元處于缺氧狀態(tài)，無氧酵解增多，局部乳酸濃度升高，進而引起細胞毒性水腫甚至死亡。因此，慢性高血糖引起AGE的堆積是T2DM患者認知障礙的重要原因。

T2DM不僅可通過改變神經元周圍內環(huán)境造成神經元的損傷，神經元自身結構及功能亦出現異常變化。周艷平等[11]研究T2DM腦損傷神經元的微觀病理變化顯示，T2DM動物模型在海馬、感覺皮層、內嗅皮層、胼胝體等區(qū)域神經元存在廣泛的軸突和樹突病變，表現為增粗、紊亂、扭曲的軸突和腫脹的膨體，樹突腫脹呈串珠狀，樹突棘消失。作者認為因胰島素及C肽的缺乏使軸突及樹突表面Na+-K+-ATP酶功能障礙，且其內微管、微絲相關蛋白功能異常使其轉運功能受損二者共同導致了軸突與樹突腫脹的改變。T2DM對神經元及神經纖維的損傷是DMN局部神經元活動及神經網絡連接的重要病理學基礎。

2　T2DM腦DMN損傷多模態(tài)fMRI研究

2.1血氧水平依賴成像（BOLD-fMRI）

BOLD效應反映了神經元活動過程鄰近去氧血紅蛋白與含氧血紅蛋白比例的變化，是神經元電活動的一種間接表現。BOLD-fMRI既可以通過任務刺激來檢測任務相對應的腦區(qū)活動情況，也可以檢測基線狀態(tài)下的全腦活動，即靜息態(tài)(restingstate)。因此靜息態(tài)功能磁共振(rs-fMRI)是檢測DMN活動的強有力工具。

反映局部腦區(qū)自發(fā)神經元活動的重要指標有局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅（amplitude of low-frequency fuctuation，ALFF)。一些研究顯示T2DM患者早期即可出現神經元活動異常的改變。Cui等[12]發(fā)現T2DM患者腦內灰質、白質體積雖無明顯下降，但中央后回、距狀回、舌回、丘腦、尾狀核、顳中回等多處腦區(qū)的ReHo和ALFF值均顯著減低，且楔葉及舌回的活動減低與認知評分具有顯著相關性，認為自發(fā)神經元活動的異常早于腦萎縮，是T2DM腦損傷重要的早期生物學變化。劉代洪等[13]研究顯示T2DM伴MCI患者額葉內側ReHo值顯著減低，而糖化血紅蛋白與前扣帶回的fALFF值具有顯著相關性，說明T2DM是患者高級認知功能受損的重要原因。

反映腦神經網絡連接情況的指標有功能連接(functional connectivity，FC)。T2DM患者DMN腦區(qū)間FC亦存在異常改變。Musen等[14]研究發(fā)現T2DM患者PCC與雙側顳中回、右側額下回、左側額中回及左側丘腦FC顯著減低，同時PCC與右側額下回、右側楔前葉與胰島素抵抗指數呈顯著負相關，提示患者出現臨床癥狀前DMN已有顯著損傷改變。Chen等[15]發(fā)現T2DM患者PCC與右側顳中回、舌回、左側枕中回、左側中央前回FC顯著減低，而左側小腦半球、右側額上回及額中回與PCC的FC顯著增強，FC減低與胰島素抵抗及認知評分下降有顯著相關性，其原因是血糖控制不佳及胰島素抵抗共同作用所致，由此可見rs-fMRI可在T2DM患者早期無明顯認知功能受損時即可檢出神經網絡的異常。Xia等[16]研究顯示T2DM患者雙側大腦半球DMN腦區(qū)間FC顯著減低，而雙側顳中回及雙側額上回FC減低與連線測試評分具有顯著相關性，雙側顳中回FC減低與胰島素抵抗指數具有相關性，并認為雙側大腦半球間神經纖維連接受損可能是T2DM患者認知障礙的重要原因。以上研究表明T2DM患者存在異常默認網絡活動，對揭示T2DM損傷神經網絡的機制具有重要作用。

近年來，獨立成分分析的方法也廣泛運用于rs-fMRI神經網絡的分析，Cui等[17]發(fā)現T2DM患者DMN前部FC顯著增強，以雙側額上回為著，DMN后部FC顯著減低(PCC及楔前葉為著)，且與認知功能下降及胰島素抵抗指數具有顯著相關性，并認為胰島素抵抗相比高血糖是導致DMN損傷及認知功能障礙更直接的原因。Chen等[18]還發(fā)現T2DM患者DMN中右側顳中回FC顯著增強并與血糖升高具有顯著相關性，認為是神經網絡損傷的一種代償表現。由上可見，獨立成分分析的方法為精細分析T2DM患者DMN的異常改變及其可能機制提供了新的視野與思路。

rs-fMRI還可用于評價T2DM經藥物或胰島素治療后功能改善情況。Zhang等[19]研究顯示經鼻吸入胰島素后，T2DM患者海馬與額中回、前扣帶回、后扣帶回等眾多默認網絡腦區(qū)的功能連接顯著增強，并與認知測試評分的改善具有相關性，故認為鼻吸入胰島素使腦脊液內胰島素濃度快速上升并與胰島素受體結合迅速產生了治療效應。但該研究只驗證了胰島素的短期作用，長期使用胰島素能否延緩或阻止認知能力的下降有待學者進一步研究。

2.2彌散張量成像（DTI）

一些研究顯示[20-21]，DMN相關腦區(qū)在一些功能活動中具有一致性因其間存在神經纖維連接。連接DMN腦區(qū)間的神經纖維主要分為連合纖維和聯絡纖維，前者包括胼胝體、前聯合、穹窿聯合；后者包括上縱束、下縱束、鉤束、扣帶束。DTI技術可定量分析神經纖維的完整性，包括各向異性分數(fractional anisotropy，FA)和平均擴散率(mean diffusivity，MD)等。利用DTI技術可檢測連接DMN相關腦區(qū)間神經纖維的異常。Reijmer等[22-23]發(fā)現T2DM患者雙側大腦半球的上縱束、鉤束、下縱束、胼胝體壓部MD值顯著升高，而右側鉤束的FA值顯著減低，與腦白質的異常與信息處理整合速度及記憶力的下降具有顯著相關性；小世界神經網絡分析顯示，T2DM患者神經網絡全局效率較正常顯著減低，網絡連接點間傳導最短路徑顯著升高，作者認為認知功能受損是T2DM及腦內微血管病變共同作用導致腦白質纖維束病變的結果。Yau等[24]發(fā)現T2DM合并高血壓患者較單純高血壓患者相比，腦白質病變評分雖沒有差異，但DTI發(fā)現雙側弓形束、左側胼胝體等多處白質區(qū)域FA值減低，說明在高血壓基礎上合并T2DM加重了腦白質的損傷。Zhang等[25]發(fā)現T2DM患者通過胼胝體、基底節(jié)區(qū)、丘腦、扣帶回、海馬等多處纖維束的FA值減低，并與執(zhí)行功能下降具有相關性，認為是T2DM引起樹突及軸突結構受損所致。Zhang等[26]研究顯示T2DM患者胼胝體、扣帶束、下縱束等多處白質區(qū)FA值顯著減低，白質FA值及認知評分的下降與血漿中AGE的濃度顯著負相關，推斷AGE的堆積是白質微結構受損進而導致T2DM患者認知障礙的重要原因。以上研究表明DTI檢測連接DMN相關腦區(qū)間神經纖維異常對揭示神經網絡受損的結構基礎具有重要意義。

2.3磁共振波譜（MRS）

MRS是目前惟一活體無創(chuàng)的檢測體內代謝物水平的技術手段。通過對諸如N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿(choline，Cho)、肌醇(myo-inositol，mI)、肌酸(creatine，Cr)、磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)、谷氨酸(glutamate，Glu)、谷氨酰胺(glutamine，Gln)、γ-氨基丁酸(gamma amino butyric acid，GABA)等關鍵代謝物含量的檢測可反映DMN相關局部腦區(qū)神經元及神經纖維的功能變化。

額葉是大腦進化最高級的部分，與人的思維、個體需求、情感等高級功能密切相關。Hajek等[27]發(fā)現 T2DM并發(fā)雙相情感障礙者前額葉NAA及總Cr含量有明顯降低，與胰島素抵抗引起該腦區(qū)能量代謝減低所致[28]，并推斷T2DM同樣是雙相情感障礙發(fā)病的重要危險因素。Sinha等[29]發(fā)現T2DM患者右側額葉白質區(qū)NAA下降而谷氨酸復合物Glx(Glu+Gln)顯著升高，認為是慢性高血糖引起局部內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞造成軸突的損傷所致。

海馬是記憶環(huán)路的重要組成部分，其受損主要表現為短時記憶及非文字記憶障礙。Ge等[30]研究顯示血清C反應蛋白與T2DM患者MMSE及MoCA評分呈顯著負相關，而與海馬區(qū)mI含量正相關；并認為是C反應蛋白激活補體系統(tǒng)造成免疫級聯反應最終導致對海馬神經元的損傷。Emmanuel等[31]采用特殊的31P-MRS檢測胰島素抵抗模型中海馬的能量代謝情況，與正常對照相比，海馬PCr/ATP有明顯減低，證明胰島素信號通路是神經元維持正常利用葡萄糖功能的關鍵，胰島素抵抗造成神經元代謝活動下降是患者認知功能受損的重要病理基礎。因此，MRS技術從分子水平對揭示T2DM對DMN局部腦區(qū)損傷的深在機制具有重要意義，尚可進一步拓展研究。

3　問題與展望

如今，利用多模態(tài)fMRI研究T2DM腦DMN損傷已取得眾多成果，但從中也可看出T2DM腦DMN損傷研究仍存在諸多未知有待學者進一步深入研究。多模態(tài)fMRI技術可在早期甚至認知障礙亞臨床階段即可發(fā)現腦內結構及功能異常，但相關影像學指標定量分析T2DM腦DMN損傷進展程度尚有缺陷，尚未有研究提出哪些影像學指標符合T2DM腦DMN損傷的病情變化規(guī)律且對病情診斷有較好的敏感度及特異度，從而給予臨床決策更多的影像學證據支撐是亟待解決的問題。T2DM腦損傷病情進展過程漫長，目前多數研究處于利用fMRI新技術揭示腦內影像學指標異常的層面，縱向跟蹤T2DM患者認知功能及腦內影像學指標的動態(tài)變化相關研究報道較少，該方向將在判斷患者預后方面具有重要作用。

綜上所述，T2DM對中樞神經系統(tǒng)的損傷對患者生活質量造成嚴重的影響。如今多模態(tài)fMRI新技術已能早期發(fā)現DMN相關腦區(qū)及整個神經網絡活動的異常，使早期干預以延緩病情的進展成為可能。但該研究領域尚存諸多問題需國內外研究者們進一步深入和系統(tǒng)性研究和探索。

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Progresses of multimodal functional magnetic resonance imaging in assessment of brain default mode network damage in type 2 diabetes

WANG yang1,2, WU Jian-lin2*

1Dalian Medical University, Dalian 116001, China

2Department of Radiology， Affliated Zhongshan Hospital of Dalian University， Dalian 116001, China

*Correspondence to: Wu JL, E-mail: cjr.wujianlin@vip.163.com

Type 2 diabetes mellitus caused by insulin resistance is a metabolic disease characterized by high blood glucose. It affects central nervous system especially brain regions of default mode network. Recently, early detection and prognosis of default mode network damage by multimodal functional magnetic resonance imaging has become a research hotspot. This review focused on the mechanism and pathologic changes of type 2 diabetes brain damage and research progresses by multimodal functional magnetic resonance imaging.

Diabetes mellitus, Type 2; Default mode network; Magnetic resonance imaging

5 Apr 2016, Accepted 2 May 2016

國家自然科學基金(編號：81371526)

1. 大連醫(yī)科大學，大連 116001

2. 大連大學附屬中山醫(yī)院放射科，大連 116001

伍建林，E-mail：cjr.wujianlin@ vip.163.com

2016-04-05

接受日期：2016-05-02

R445.2；R587.1

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.09.015