肖　瀟 綜述，陳東風 審校

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042)

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·綜述·

FOLFOX4方案治療肝癌的進展

肖瀟 綜述，陳東風△審校

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042)

[關鍵詞]肝腫瘤；藥物療法；FOLFOX4；綜述

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)和繼發(fā)性肝癌(secondary liver cancer，SLC)兩種。我國是全球肝癌發(fā)病率和病死率最高的國家，發(fā)病人數(shù)占全球50%以上，肝癌相關死亡率占45%，居全球第一[1]。針對PLC，手術是首選的治療方式，但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時，已失去手術時機[2]。而對于PLC患者，一旦發(fā)生肝轉移已屬晚期，手術切除難以實施，對于PLC患者經(jīng)皮肝動脈化學治療栓塞(TACE)、射頻消融(RFA)及中醫(yī)藥治療等手段的應用可提高患者的生存率，改善生活質量有一定幫助，但是遠期療效依然得不到肯定[3]。近年來，多個中心的多項研究結果表明，手術前的新輔助化學治療和術后的系統(tǒng)化學治療可以較大地提高根治性切除率，減少復發(fā)和轉移，延長患者生存期，目前已廣泛應用于臨床。然而全球范圍內(nèi)目前都沒有公認的標準化學治療藥物和方案。近年來，以奧沙利鉑(OXA)為主的聯(lián)合化學治療方法在臨床上越來越受到關注，2010年美國臨床腫瘤學(ASCO)會議上公布的多柔比星系統(tǒng)化學治療(EACH)Ⅲ期研究結果首次證明，F(xiàn)OLFOX4化學治療方案可以為晚期肝癌患者帶來病情局部控制和生存獲益。FOLFOX4方案有望在未來的肝癌治療中，成為主流的一線化學治療方案。為了進一步全面把握FOLFOX4在肝癌治療中的作用效果，現(xiàn)將近年來FOLFOX4化學治療方案應用于肝癌治療的相關研究作一綜述。

1FOLFOX4方案簡介

早在20世紀50年代，系統(tǒng)化學治療就開始用于多種腫瘤的治療，并逐漸成為臨床常用的姑息治療手段，在肝癌中的治療效果也逐漸得到認可。既往的系統(tǒng)化學治療中，鉑類、氟尿嘧啶類和蒽環(huán)類藥物最為重要，其中順鉑(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-FU)和阿霉素(DOX)是最為常用的3種藥物，可以單獨應用，也常相互組合或與其他藥物組成不同方案聯(lián)合使用。但對于晚期肝癌尤其是合并活動性肝炎或肝硬化的患者,三者均有明顯毒性,嚴重影響了臨床應用和治療獲益；特別是對于心、肝、腎功能不全的患者,其應用更是受到明顯限制[4]。OXA的問世和廣泛應用使得消化道腫瘤的化學治療發(fā)展有了長足的進步，目前已經(jīng)成為胃腸癌治療的重要藥物，因此，也啟發(fā)和推動了OXA用于肝癌化學治療的研究。

近年來多項實驗研究均表明，OXA對肝癌細胞系的增殖有著明顯的抑制作用，其機制可能是通過誘導凋亡相關基因表達發(fā)揮作用。OXA還可以與復方苦參注射液、通關藤注射液等多種重要制劑聯(lián)用來提高自身的抗腫瘤作用[5-8]。因此選擇含OXA方案治療晚期肝癌可能是一個不錯的選擇。在此基礎上，OXA聯(lián)合5-FU和亞葉酸鈣(LV)組成FOLFOX4方案是近年開始應用于臨床的系統(tǒng)化學治療方案，因三者之間具有協(xié)同增效的作用，治療大腸癌時就取得了令人鼓舞的療效，后來發(fā)現(xiàn)這一方案在治療肝癌方面療效也較為顯著。FOLFOX4方案具體方法：OXA 85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；LV 200 mg/m2靜脈滴注；5-FU 400 mg/m2靜脈滴注22 h，第1、2天；5-FU 600 mg/m2注脈泵注，第1、2天，每2周重復1次。該方案結合了5-FU先靜脈推注后持續(xù)輸注能夠維持較高血藥濃度的優(yōu)點和與OXA聯(lián)用協(xié)同增效的優(yōu)點，并且雙周療法提高了劑量強度，可抑制對化學治療耐藥的腫瘤細胞的繁殖，提高了有效率和生存時間[9]。

2治療晚期PLC

2005年，秦叔逵等[10]首次在國內(nèi)報道FOLFOX4方案治療中晚期肝癌療效較好，安全性較高，毒副反應相對較輕，患者易于耐受。在此基礎上，該研究小組繼續(xù)組織開展了一項FOLFOX4方案治療晚期肝癌的開放、單臂、國內(nèi)多中心的Ⅱ期臨床研究[11]，療效評價顯示疾病控制率(DCR)高達57.7%。之后，該研究小組又牽頭開展了一項隨機對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究[12]，對比FOLFOX4與單藥DOX用于不適于手術或局部治療的晚期肝細胞癌(HCC)患者姑息性化學治療的療效，兩者相比較，F(xiàn)OLFOX4方案的中位生存時間(mOS)、中位無進展生存期(mPFS)、總有效率(RR)、疾病控制率(DCR)等評價指標均顯示出FOLFOX4方案具有明顯的優(yōu)勢。之后，多個研究小組針對FOLFOX4治療PLC進行了跟進研究。2011年龔新雷等[13]開展了前瞻性、單臂、開放性、多中心的Ⅱ期臨床研究，應用FOLFOX4方案對22例發(fā)生遠處轉移不可切除的PLC患者進行化學治療，結果依然顯示該方案具有較好的客觀療效和一定的生存獲益。2013年Qin等[14]的一項臨床Ⅲ研究表明，F(xiàn)OLFOX4方案或可為亞洲肝癌患者帶來臨床獲益。2013年楊柳青等[15]報道了歷時8年77例中晚期PLC患者接受FOLFOX4方案的系統(tǒng)化學治療，觀察疾病進展時間(TTP)和總生存時間(OS)，結果顯示FOLFOX4對中晚期PLC患者具有良好的病情控制和生存獲益，且不良反應較輕。2014年王峰等[16]的一項回顧性分析表明，對于索拉非尼耐藥的晚期PLC患者，F(xiàn)OLFOX4或XELOX方案具有一定療效，毒副反應可以耐受，值得進一步研究。也有研究證實，F(xiàn)OLFOX4與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，可以進一步提高FOLFOX4方案的療效。2012年程宏文等[17]采用艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4全身化學治療，結果顯示與單純FOLFOX4方案的對照組相比，聯(lián)合治療組的療效較好，且可減輕不良反應，提高機體的免疫功能，改善患者生存質量。FOLFOX4方案用于PLC術后輔助化學治療，效果也較為滿意。2011年陳捷等[18]回顧分析了115例PLC患者，采用根治性切除術聯(lián)合FOLFOX4化學治療的27例，與單純行根治性切除的88例患者相比，前者聯(lián)合治療的腫瘤復發(fā)時間中位數(shù)(TTR)明顯降低，1、2、3、5年總體生存率明顯改善。2012年李科等[19]開展的術后聯(lián)合FOLFOX4輔助化學治療的前瞻性隨機對照研究顯示PLC根治術后行FOLFOX4方案輔助化學治療能降低復發(fā)率，延長生存時間。不僅如此，F(xiàn)OLFOX4在聯(lián)合介入治療PLC時，也體現(xiàn)出了較好的療效。2013年丁德權等[20]比較了FOLFOX4方案聯(lián)合TACE治療與FOLFOX4單獨靜脈化學治療的療效，結果顯示聯(lián)合方案在1年生存率、TTP方面改善更為明顯，而兩者的毒副反應均較輕且可以治療和改善。2014年李東升等[21]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤直徑為3～5 cm的多個病灶結節(jié)合并門脈癌栓的PLC患者,FOLFOX4 方案化學治療聯(lián)合RFA治療的療效優(yōu)于單純RFA。2012年李斯銳等[22]的一項回顧性分析表明，內(nèi)支架植入聯(lián)合FOLFOX4方案治療肝癌并下腔靜脈及右心房癌栓，有效且安全。

據(jù)此，F(xiàn)OLFOX4方案為主的系統(tǒng)化學治療已被中華醫(yī)學會，中國抗癌學會肝癌專業(yè)委員會和中國臨床腫瘤學會(CSCO)共同制訂的《中國原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療專家共識》和國家衛(wèi)生部頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》所認可并收錄，推薦用于治療國人晚期PLC。

3治療結直腸癌肝轉移

有研究顯示，結直腸癌肝轉移患者經(jīng)手術治療后5年生存率可達25%～40%，未經(jīng)手術治療者僅為0～5%[23]。然而，僅有10%～20%的結直腸癌肝轉移患者適合進行根治性手術切除，大多數(shù)患者由于多方面原因，難以行手術切除。但輔助化學治療可降低復發(fā)率，提高手術有效率。通過輔助化學治療縮小轉移病灶后，可提高腫瘤手術完全切除率，延長患者生存期。FOLFOX4在提高腫瘤切除率，提高患者生存期上也具有一定的優(yōu)勢。2011年白東曉等[24]對116例結直腸癌肝轉移患者新輔助化學治療的臨床資料進行回顧性總結分析，客觀有效率(ORR)達到45.7%， OS達29.2個月。2012年孫晴等[25]通過比較FOLFOX4方案和FOLFIRI方案，發(fā)現(xiàn)兩者在用于不可切除結直腸癌肝轉移患者時，均可一定程度提高患者PFS、OS和手術根治性切除率(RO)，而前者效果優(yōu)于后者。更多的研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用分子靶向治療，可進一步提高FOLFOX4的化學治療效果。2008年Fisher等[26]報道45例未經(jīng)化學治療的結腸癌肝轉移患者行吉非替尼聯(lián)合FOLFOX4方案治療，有效率達72%，中位總生存期20.5個月，中位無進展生存期9.3個月,同時其毒副反應也明顯降低。2010年張益軍等[27]將同樣具有抗癌作用的亞砷酸與FOLFOX4聯(lián)用進行常規(guī)化學治療，發(fā)現(xiàn)可以取得較好的療效,亞砷酸不會增加常規(guī)化學治療的毒副反應。2013年張斌等[28]通過采用FOLFOX4方案聯(lián)合利妥昔單抗輔助治療結腸癌肝轉移的18例患者，發(fā)現(xiàn)該方案安全有效，能夠提高手術切除率，延長生存期，其中OS為30.4個月，PFS為21.2個月。

不僅如此，F(xiàn)OLFOX4在介入治療結直腸癌肝轉移中也顯示出了較好的療效。2007年馬建倉等[10]經(jīng)肝動脈灌注并同時全身應用FOLFOX4藥物治療20例結直腸癌肝轉移患者，結果表明聯(lián)合灌注與單純使用FOLFOX4相比，可以顯著提高患者的近期療效。同樣，Ohnishi等[29]聯(lián)合應用肝動脈灌注及FOLFOX4對根治性切除術后的結直腸癌肝轉移患者進行化學治療，通過6～8個周期的療程，可為患者提供較好的生存獲益。2012年Guan等[30]的研究也證實，肝動脈灌注聯(lián)合FOLFOX4化學治療對于結直腸癌肝轉移的治療是有效而安全的。

4展望

綜上所述，以OXA為主的FOLFOX4方案，結合了3種常用抗癌藥物的優(yōu)點，具有協(xié)同增效的作用，不僅是腸道腫瘤的一線化學治療方案，其在肝癌中的應用療效也逐漸得到大家的肯定。晚期肝癌患者，其手術切除難度非常大，遠期療效不理想，F(xiàn)OLFOX4方案的出現(xiàn)，讓制訂標準化的肝癌化學治療方案成為可能。該方案不僅可以應用于肝癌的單純系統(tǒng)化學治療，也能用于術前、術后輔助化學治療，還能聯(lián)合TACE、分子靶向治療等其他治療方法一起使用，增強治療的綜合效果。作者認為，隨著肝癌的診斷水平不斷提高和對FOLFOX4方案的進一步優(yōu)化改進，其在治療肝癌中的應用會越來越廣，療效也將更加顯著。

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作者簡介：肖瀟(1980-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事危重癥及介入治療研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:Chendf1981@126.com。

doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.043

[中圖分類號]R735

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)01-0120-03

(收稿日期：2015-09-05修回日期：2015-09-29)