謝磊，馬曄，馬樹華*，徐克，胡治國

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靜息態(tài)腦功能MRI在藥物成癮中的研究進展

謝磊1, 2，馬曄3，馬樹華1, 2*，徐克4，胡治國5

[摘要]藥物成癮是一種慢性、復(fù)發(fā)性的腦部疾病，是危害人類身心健康的重大社會問題，其相關(guān)腦神經(jīng)機制目前尚未完全闡明。靜息態(tài)功能MRI作為一種嶄新的神經(jīng)影像技術(shù)出現(xiàn)并得到迅速發(fā)展，其突出特點是分析方法多樣，且在探討大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能整合方面具有獨特的優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用于藥物成癮的研究中。該文就靜息腦態(tài)功能磁共振特別是其不同的分析方法在藥物成癮神經(jīng)機制研究中的應(yīng)用進行綜述。

[關(guān)鍵詞]腦；磁共振成像；藥物成癮；神經(jīng)機制；默認網(wǎng)絡(luò)

謝磊, 馬曄, 馬樹華, 等. 靜息態(tài)腦功能MRI在藥物成癮中的研究進展. 磁共振成像, 2016, 7(3): 230-234.

國家自然科學(xué)基金面上項目(編號：81072905)；國家自然科學(xué)基金面上項目(編號：81373745)；廣東省自然科學(xué)基金(編號：06301077)；廣東省科技計劃項目(編號：2009B030801323)；廣東省科技計劃項目(編號：2010B031600023)

作者單位：

1. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科，汕頭 515041

2. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院廣東省醫(yī)學(xué)分子影像重點實驗室，汕頭 515041

3. 北京師范大學(xué)研究生院珠海分院，珠海 519087

4. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，沈陽 110001

5. 杭州師范大學(xué)認知與腦疾病研究中心，杭州 311121

馬樹華，E-mail: shuhua6633@163.com

接受日期：2016-01-10

藥物成癮，又稱藥物依賴，是一種反復(fù)發(fā)作的慢性疾病，持續(xù)用藥引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性改變，刺激從腹側(cè)背蓋區(qū)VTA向伏隔核投射神經(jīng)元的多巴胺釋放，從而導(dǎo)致耐受、軀體依賴、敏感化、渴求和復(fù)吸，嚴重威脅人類的身心健康，其典型特征表現(xiàn)為強迫性尋藥和難以控制的沖動行為[1-3]。成癮性藥物主要包括阿片、海洛因、大麻、酒精、可卡因、苯丙胺、安非他命、尼古丁等。通過對藥物成癮神經(jīng)生物學(xué)機制的研究，目前已經(jīng)基本明確與藥物成癮相關(guān)的多種中樞神經(jīng)通路：包括獎賞、動機、記憶和控制環(huán)路。越來越多的證據(jù)表明，長期接觸和濫用藥物可以對認知環(huán)路和藥物獎賞環(huán)路產(chǎn)生長期效應(yīng)。但已有的大量研究尚不能完全闡明藥物成癮的腦神經(jīng)機制，目前這一機制仍有待進一步定論。因此，如果能明確藥物成癮的具體腦神經(jīng)機制，就能開發(fā)科學(xué)的臨床治療及戒斷方法，減少家庭及社會負擔(dān)。

基于血氧水平依賴(BOLD)功能MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)因其具有其無損性、高敏感性和易于操作性，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物依成癮的研究[4-6]。以往有關(guān)藥物成癮的研究，大多關(guān)注腦結(jié)構(gòu)損傷和具體任務(wù)下的腦功能異常。任務(wù)態(tài)腦fMRI是通過讓被檢查者執(zhí)行某些任務(wù)，進而激活與之相關(guān)的某些腦區(qū)功能，只是針對各個相對獨立的腦區(qū)，而不能將大腦作為各功能區(qū)域緊密聯(lián)系整體來進行研究，這與一些研究結(jié)果不符。相關(guān)研究表明即使大腦在沒有進行任何任務(wù)時即精細狀態(tài)下，即靜息態(tài)f MRI (resting-state fMRI，rs-fMRI)，仍然可以觀察到大腦各區(qū)域的神經(jīng)功能活動[7]。rs-fMRI擁有多種數(shù)據(jù)分析方法，能夠更為全面的分析大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能網(wǎng)絡(luò)的整合水平，以及腦區(qū)之間相互關(guān)聯(lián)的自發(fā)活動[8]，目前已廣泛應(yīng)用于正常人及各種神經(jīng)、精神疾病，如抑郁癥和阿爾茨海默病相關(guān)的腦功能障礙的研究同時也是研究藥物成癮極具潛力的新型成像手段[9-10]。筆者就rs-fMRI在藥物成癮研究中的應(yīng)用進行綜述，目的是通過不同的rsfMRI分析方法探索藥物成癮病理基礎(chǔ)與行為表現(xiàn)相關(guān)的腦區(qū)的連接或網(wǎng)絡(luò)變化，為今后的研究提供方向。

1 靜息態(tài)fMRI技術(shù)的原理及常用的分析方法

靜息是相對于任務(wù)來說的，是指受試者安靜地躺在掃描儀中，不給受試者任何特別的任務(wù)，受試者也不用做任何反應(yīng)，此時受試者的大腦活動處于自發(fā)的狀態(tài)[11]。而已往的大多數(shù)腦功能磁共振研究都是在任務(wù)狀態(tài)下進行的，靜息狀態(tài)只是作為一種簡單的對比基線狀態(tài)，很少關(guān)注靜息態(tài)相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)活動。相關(guān)研究結(jié)果表明靜息狀態(tài)下大腦活動較為活躍，其腦耗能卻達到甚至超過了人腦總能量的95%，相比而言，任務(wù)狀態(tài)下所能量消耗則微乎其微[12]，這些能量主要用于大腦神經(jīng)元或神經(jīng)突觸之間的信息傳遞。

靜息態(tài)的腦fMRI的研究的提出最早是在1995年，Biswal等[13]研究發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下雙側(cè)運動皮層具有功能連接，主要表現(xiàn)在自發(fā)BOLD信號波動具有相關(guān)性，即靜息態(tài)腦功能連接活動是存在而且相對有序的。而Raichle等[14]通過與靜息狀態(tài)相比較發(fā)現(xiàn)，任務(wù)相關(guān)腦區(qū)的BOLD信號會出現(xiàn)減弱，并把這些腦區(qū)構(gòu)成的這個網(wǎng)絡(luò)命名為“默認網(wǎng)絡(luò)”(default mode network，DMN)[15]。上述研究為靜息態(tài)fMRI研究提供了理論和實踐基礎(chǔ)。

目前靜息態(tài)fMRI分數(shù)據(jù)析方法主要有：獨立成分分析、功能連接、局域一致性、低頻振幅、譜分析方法、COSLOF指數(shù)方法等，其中前四種最為常用：(1)獨立成分析(independent component analysis，ICA)：由Mckeown等[16]在1998年首次用于fMRI圖像數(shù)據(jù)處理中，是主要是在混合信號中利用數(shù)據(jù)內(nèi)在結(jié)構(gòu)來提取不同的腦功能區(qū)信息，能更好的挖掘信息。目前該方法已被廣泛的應(yīng)用于fMRI數(shù)據(jù)處理和分析中[16-18]；(2)功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)：是一種通過選擇感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)從而有效的研究多個腦區(qū)之間協(xié)同工作的分析方法。其中互相關(guān)分析是應(yīng)用最多的一種；( 3 )局域一致性(regionalhomogeneity，ReHo)：2004年由Zang等[19]首先提出，該方法突破了基于線性時不變的理論假設(shè)，是腦fMRI數(shù)據(jù)分析的新假說，即局部鄰域腦功能信息和時間序列的信息變化之間具有一定的相似性；(4)低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)：由Zang等[20]開創(chuàng)的新方法，在0.01～0.08 Hz作為低頻功率譜，推算出每個體素在此功率譜范圍內(nèi)相對應(yīng)的低頻振蕩幅度，以此來衡量其在靜息狀態(tài)下自發(fā)BOLD活動水平的高低。

2 rs-fMRI不同分析方法在藥物成癮研究中的應(yīng)用研究

以上列出了幾種常見的rs-fMRI數(shù)據(jù)分析方法，由于分析方法不同，以及導(dǎo)致成癮的藥物種類各異，因此筆者根據(jù)不同分析方法在常見藥物成癮中的研究進行綜述。

2.1 FC在藥物成癮中的應(yīng)用

復(fù)雜的大腦被認為是一個有效而精確的網(wǎng)絡(luò)，其中有大量的不同腦區(qū)執(zhí)行和行使不同的任務(wù)和功能，但他們之間并不是各自獨立和封閉的，而是不斷的在交流和分享神經(jīng)信息[21]。靜息態(tài)腦fMRI研究不同于任務(wù)的fMRI研究主要側(cè)重研究不同腦區(qū)間的功能連接。所謂“功能連接”(functional connectivity，F(xiàn)C)，在神經(jīng)科學(xué)上是指空間上遠離的神經(jīng)生理事件在時間上有依存關(guān)系，具體到腦功能成像就是指解剖上分離的腦區(qū)之間發(fā)生神經(jīng)活動時具有同步性[22]。這種“功能連接”反映了不同腦區(qū)之間功能上的交通和信息上的交流，體現(xiàn)了整體腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接[23]。

目前，許多研究傾向于從整體角度出發(fā)，探討藥物成癮的腦機制變化，靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的評估已被用于海洛因成癮的研究[24-27]。在靜息態(tài)的研究方面，Ma等[24]比較了靜息態(tài)下海洛因成癮者與正常人之間大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的差異。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海洛因成癮者部分腦功能連接比正常人增強；而另外一些腦區(qū)之間的功能連接比正常人減弱。Liu等[25]采用了“等級聚類”方法，分析了靜息狀態(tài)下海洛因成癮者的腦fMRI數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與正常研究對象相比較，海洛因成癮者存在異常的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接，如前額葉、扣帶回、杏仁核、海馬等腦區(qū)，這些腦區(qū)提示應(yīng)激調(diào)節(jié)、自我控制、抑制等功能異常。Yuan等[26-27]對海洛因成癮者的rs-fMRI數(shù)據(jù)進行回歸分析，結(jié)果顯示與正常對照比較，海洛因成癮者的默認網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)發(fā)生了改變：其默認網(wǎng)絡(luò)中楔前葉和右小腦之間的功能連接減弱，由此說明小腦有可能作用于海洛因成癮；同時還發(fā)現(xiàn)其他扣帶回與一些腦區(qū)之間的功能連接減弱。因此認為這些網(wǎng)絡(luò)的改變減弱了海洛因依賴者的決策能力。

近年藥物成癮相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在靜息態(tài)下腦功能連接出現(xiàn)了一些顯著改變[24, 26, 28-30]，由此表明rs-fMRI技術(shù)在藥物成癮中的研究是可行的，具有廣泛適用性。Ma等[24]選取與成癮相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中的腦區(qū)作為感興趣區(qū)的分析方法，發(fā)現(xiàn)藥物維持治療慢性海洛因成癮后，患者與依賴相關(guān)功能仍然異常，而藥物有關(guān)的獎賞得到強化而與認知控制有關(guān)的功能下降。另外有關(guān)研究表明，戒斷后的海洛因成癮戒斷后靜息態(tài)下腦功能網(wǎng)絡(luò)連接出現(xiàn)異常[26]。通過在靜息態(tài)下研究可卡因成癮發(fā)現(xiàn)，學(xué)習(xí)、獎賞及情感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路出現(xiàn)異常，相關(guān)腦區(qū)之間的功能強度下降[29]。Kelly等[29]發(fā)現(xiàn)在靜息態(tài)下左旋DA能夠影響可卡因成癮者紋狀體區(qū)與皮層之間的功能連接，這說明DA能顯著的改變大腦自發(fā)腦功能活動。梅維等[30]從中腦邊緣系統(tǒng)和基底節(jié)—紋狀體系統(tǒng)兩個方面分別入手，探查了靜息態(tài)下海洛因成癮者腦功能連接的異常。其中將紋狀體子區(qū)分割用于研究藥物成癮的腦功能連接，在國內(nèi)外尚屬首次。

以上研究證明，藥物成癮患者在靜息狀態(tài)下，大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接會出現(xiàn)異常改變，且同時伴隨著患者藥物成癮患者相應(yīng)行為學(xué)異常，因此通過采集藥物成癮患者大腦靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)可以來研究這兩者之間內(nèi)在聯(lián)系，進一步深入探討藥物成癮的腦神經(jīng)機制。

2.2 ICA在藥物成癮中的應(yīng)用

與基于種子的相關(guān)分析不同，獨立成分分析的優(yōu)點是可同時產(chǎn)生多個靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)而無需確定種子感興趣區(qū)的前提假設(shè)。另外，通過獨立成分分析確認的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)可能受心臟和呼吸運動所致偽影的影響較小，因為這種生理噪聲的影響可通過另外的獨立成分解決和消除。Ma等[31]研究同時采用ICA分析方法處理數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與正常人的默認網(wǎng)絡(luò)相對比，藥物維持治療后與藥物相關(guān)的記憶功能以及與控制方面的認知能力的異常。鄭夏林等[32]研究應(yīng)用fMRI技術(shù)中的獨立成分分析法探討背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)在海洛因成癮者注意功能紊亂機制中的作用。被試者利用ICA方法分析并提取的背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)均由雙側(cè)頂內(nèi)溝、額眼區(qū)、額中回、顳中回和顳下回小部分區(qū)域組成：與健康對照組相比，海洛因成癮組患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的大部分區(qū)域激活減弱，以右側(cè)頂內(nèi)溝、額中回顯著，這種激活減弱的原因可能是：成癮者長期使用海洛因可能導(dǎo)致背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的損害，而注意力的缺失、對周圍事物的淡漠是海洛因成癮者常伴隨的外部癥狀。背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的受損．這可能是一種空間注意能力下降的病理基礎(chǔ)。由此表明海洛因成癮者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接存在異常，可能導(dǎo)致了其注意功能的損害。

2.3 ReHo在藥物成癮中的應(yīng)用

ReHo方法至開發(fā)以來已經(jīng)成功地用于分析孤獨癥、注意缺陷與多動障礙、抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茨海默病等疾病患者靜息狀態(tài)下腦功能活動改變，但用于藥物成癮研究較為罕見。據(jù)我們查閱的相關(guān)文獻來看廖艷輝等[33]首次將ReHo方法運用于成癮(氯胺酮成癮)的研究。該研究利用ReHo方法處理氯胺酮依賴者和正常對照者靜息狀態(tài)下的BOLD圖像，以了解氯胺酮依賴者靜息狀態(tài)下腦功能活動的異常，并分析氯胺酮依賴者ReHo值異常腦區(qū)與使用氯胺酮相關(guān)因素的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮依賴者在靜息狀態(tài)下左側(cè)額葉中央前回ReHo增強，而右側(cè)前扣帶回ReHo降低。說明慢性氯胺酮使用導(dǎo)致左側(cè)額葉中央前回腦區(qū)神經(jīng)元活動的時間一致性增強而右側(cè)前扣帶回腦區(qū)中神經(jīng)元活動的時間一致性降低。此外，對ReHo改變的腦區(qū)與使用氯胺酮相關(guān)的因素分析發(fā)現(xiàn)，額葉中央前回的ReHo增加與氯胺酮使用總量和對氯胺酮的渴求程度呈負相關(guān)。其中氯胺酮依賴者在靜息狀態(tài)下右側(cè)前扣帶回ReHo降低，這種改變與海洛因和尼古丁依賴者靜息狀態(tài)下fMRI研究結(jié)果相似[26, 34]。因此，推測扣帶回ReHo降低可能是氯胺酮依賴者認知和情感異常的一個神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)。另外氯胺酮依賴者在靜息狀態(tài)下左側(cè)額葉中央前回ReHo增強，而且這種改變主要與累積使用氯胺酮的量有關(guān)，所有這些研究結(jié)果都一致支持氯胺酮成癮導(dǎo)致額葉受損。這種ReHo增強表示此區(qū)神經(jīng)元活動的時間一致性增強，可能是一種代償機制，額葉是認知和情感活動的主要腦區(qū)，可能與氯胺酮依賴者認知功能和情感異常后的代償作用有關(guān)。

2.4 ALFF在藥物成癮中的應(yīng)用

ALFF分析方法在靜息態(tài)藥物成癮研究中的應(yīng)用并不多見，梅維等[30]關(guān)于海洛因成癮靜息態(tài)下ALFF低頻振幅異常腦區(qū)的研究，采用靜息態(tài)腦功能活動的低頻振幅ALFF和fALFF作為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)與藥物成癮關(guān)系密切的尾狀核、前扣帶回、海馬、丘腦、島葉等腦區(qū)都可以通過ALFF和fALFF顯現(xiàn)出來，證明了該方法在異常腦區(qū)功能定位及ROI查找上的應(yīng)用價值。該研究海發(fā)現(xiàn)洛因成癮者的ALFF在右側(cè)前扣帶回、額上回、顳下回較正常對照增高，海洛因成癮者的ALFF和fALFF在左側(cè)丘腦、額上回都較正常人減低，海洛因成癮者在雙側(cè)尾狀核、右側(cè)丘腦的fALFF較正常對照減低，海洛因成癮者在左側(cè)海馬、丘腦、島葉、后扣帶回，雙側(cè)輔助運動區(qū)的ALFF較正常對照減低。這些腦區(qū)中，紋狀體的尾狀核、前扣帶回、海馬、丘腦、島葉與藥物成癮關(guān)系密切，也與其功能連接中選取ROI分析結(jié)果涉及的腦區(qū)一致。由此說明，低頻振幅作為一個靜息態(tài)下腦功能活動的觀察指標(biāo)，具有積極的臨床意義。

3 小結(jié)與展望

藥物成癮作為一種重大的社會問題已引起全世界的關(guān)注，其干預(yù)治療及戒斷具有非常重要的意義。從本文的分析中可以發(fā)現(xiàn)rs-fMRI擁有多種不同分析方法，可以從不同角度對藥物成癮進行研究分析，從而更為全面科學(xué)的闡釋大腦活動的神經(jīng)機制，尤其是相關(guān)靜息態(tài)功能連接的研究在藥物成癮腦神經(jīng)機制及治療效果評估的研究中起著至關(guān)重要的作用，具有廣闊應(yīng)用前景。但是，目前藥物成癮的腦神經(jīng)機制尚未統(tǒng)一定論，很多研究尚處于探索積累階段。rs-fMRI在臨床治療藥物成癮起效及與其他生物學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用提高藥物成癮腦神經(jīng)機制監(jiān)測的敏感性及特異性方面仍缺乏大樣本縱向研究，有待將來進一步補充完善。

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Research progress of resting-state fMRI on drug addition

XIE Lei1, 2, MA Ye3, MA Shu-hua1, 2*, XU Ke4, HU Zhi-guo51Department of Radiology，the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical School, Shantou 515041, China
2Guangdong Key Laboratory of Medical Molecular Imaging, Shantou 515041, China
3Graduate School of Beijing Normal University, Zhuhai 519087, China
4Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China
5Cognitive and Brain Disease Research Center of Hangzhou Normal University, Hangzhou 311121, China.

*Correspondence to: Ma SH, E-mail: shuhua6633@163.com

Received 12 Dec 2015, Accepted 10 Jan 2016

ACKNOWLEDGMENTS The National Natural Science Fund (No. 81072905). The National Natural Science Fund(No. 81373745). Natural Science Foundation of Guangdong Province (No. 06301077). Science and technology project of Guangdong Province (No. 2009B030801323). Science and technology project of Guangdong Province (No. 2010B031600023).

AbstractDrug addiction is a chronic and recurrent brain disease, which has become a serious threat to the health of people's physical and mental health.Its related brain mechanism has not been fully elucidated. Resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) is a kind of new neuroimaging technologies and developing rapidly, it has diversity analysis methods, and also has an unique advantage in the study of brain function integration of neural network, it has been wildly used to study the neural mechanism of drug addiction. This article aims to make an overview of the research and application of rs-fMRI and its diversity analysis methods in drug addiction.

Key wordsBrain; Magnetic resonance imaging; Drug addition; Neuromechanism; Default network

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.03.013

文獻標(biāo)識碼：A

中圖分類號：R445.2

收稿日期：2015-12-12

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